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{"created":"2022-01-31T13:39:17.859879+00:00","id":"lit17070","links":{},"metadata":{"alternative":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie","contributors":[{"name":"Kr\u00fcger, M.","role":"author"},{"name":"G. Salomon","role":"author"}],"detailsRefDisplay":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie 21: 169-185","fulltext":[{"file":"p0169.txt","language":"de","ocr_de":"Die Constitution des Heteroxanthins und seine physiologischen\nWirkungen.\nVon\nM* Kr\u00fcger und 6. Salomon.\n(An. den chemischen Lsborstorien des physJologtachen und des pathologischen Institut.\nza Berlin.)\n(Der Redaction \u00ab\u00abgegangen am 9. Joli 1895.)\nDas Material zu der vorliegenden Untersuchung stammt aus der Verarbeitung von 10,0001 menschlichem Ham, die\n,m So,nmer 1892 auf Wunsch des Herrn Professor Mendel ausgefuhrt wurde, um gr\u00f6ssere Mengen von Paraxanthin f\u00fcr khmsche Zwecke zu gewinnen. Den Direct\u00f6ren der Chemischen Fabnk auf Achen (vorm. E. Schering), Herren Dr. Holtz und Finzel ber g, sind wir f\u00fcr die g\u00fctige Erlaubniss zur Benutzung der Fabrikr\u00e4ume, dem Chemiker Herrn Dr Walz-herg f\u00fcr die \u00fcberaus sorgf\u00e4ltige Leitung der langwierigen Darstellung zu aufrichtigem Dank verpflichtet.\n, ,D'f Sammlung des Urins geschah zu gleicher Zeit in\nn drei grossen st\u00e4dtischen Krankenh\u00e4usern am Friedrichs-\nPavillon 0?n \u201c\"I am \u00fcrban' In allen dazu bestimmten Pavillons und Baracken waren Ballons von 601 Gehalt zusammen 30 an der Zahl, aufgestellt, die zuvor mit'/, I st\u00e4rker mmomakflussigkeit beschickt waren. T\u00e4glich wurden die Ballons nach der Fabrik spedirt und gleichzeitig durch neue ersetzt; weitere 30 Ballons lagerten stets auf dem Speditionsin n ,, Gesammtausbeute, t\u00e4glich etwa 600 1, wurde in \u00bbh all\u00b0ns zusammengegossen, von den Phosphatniederschl\u00e4gen \u00bb**\u2022 m gru\u00b0SSen Th\u00b0ncylindern mit Silber gelallt; der K a ig gewaschene Silberschlamm durch ein unten befind-\nI","page":169},{"file":"p0170.txt","language":"de","ocr_de":"170\nHohes Ausflussrohr abgelassen und weiter nach bekannter Methode behandelt1). Zur Entfernung der grossen Harns\u00e4uremassen aus dem entsilberten Rohproduct war eine Extraction mit dreiprocentiger Schwefels\u00e4ure n\u00f6thig. \u2014 Auf diese Weise gelang es, in etwas \u00fcber drei Wochen die Arbeit bis zur Trennung der Xanthin- und Hypoxanthinfraction zu f\u00f6rdern. Nur die erstere ist bisher genauer untersucht worden. Sie enthielt: Xanthin 13,0 gr., Paraxanthin 12,5 gr., Heteroxanthin leider nur 7,5 gr. Bei der Beurtheilung dieser Zahlen kommen nat\u00fcrlich Verluste verschiedener Art, unter Anderem auch durch die L\u00f6slichkeit der Silberniederschl\u00e4ge in Ammoniak, mit in Betracht.\nDie ansehnlichen Kosten unseres allerdings sehr expediten Verfahrens w\u00fcrden sich verringern lassen, wenn es m\u00f6glich w\u00e4re, die Urinsammlung in den Fabriken selbst vorzunehmen. Dem w\u00fcrden aber stets gerechtfertigte hygienische Bedenken der Directionen im Wege stehen. Ueberhaupt bedarf man zur Aufsammlung gr\u00f6sserer Harnmengen eines an \u00e4hnliche Hantirungen gew\u00f6hnten Personals, wie man es eben nur in Krankenh\u00e4usern findet. Eine erhebliche Ersparnis wird sich dagegen k\u00fcnftig durch die F\u00e4llung des Harns und der rohen Xanthinbasen mit Kupfersulfat-Natriumbisulfit, eine Vereinfachung des Verfahrens durch die Zerlegung der Silberniederschl\u00e4ge mit Salzs\u00e4ure (anstatt mit Schwefelwasserstoff) erzielen lassen. .\nI. Die Constitution des Heteroxanthins.\nDas Heteroxanthin, welches seiner empirischen Formel nach ein Methylxanthin sein kann, wird wohl allgemein f\u00fcr ein Monomethylderivat des Xanthins gehalten, obwohl bisher diese Vermuthung durch experimentelle Beweise nicht gest\u00fctzt\nworden ist.\nWenn trotz der geringen, uns zur Verf\u00fcgung stehenden Materialmenge, von der ausserdem nur ein Theil f\u00fcr chemische\ni) Vgl. Zeitschr. f. klin. Med., Bd. VII, Supplementheft, S. 63-80 (Georg Salomon: Ueber das Paraxanthin etc.).","page":170},{"file":"p0171.txt","language":"de","ocr_de":"171\nZwecke geopfert werden sollte, der Versuch, die Constitution des Heteroxanthins zu eruiren, unternommen wurde, so g\u00e8schah es aus dem Grunde, weil wir glaubten, in heisser, conc. Salzs\u00e4ure ein Reagens zur Verf\u00fcgung zu haben, welches auch bei kleiner Substanzmenge sichere Aufschl\u00fcsse \u00fcber die Beschaffenheit des Heteroxanthin-Molek\u00fcls geben m\u00fcsste. \u25a0\nUnter dem Einfl\u00fcsse heisser, conc. Salzs\u00e4ure von 180\u00b0 bis 200\u00ae zerfallt Xanthin glatt in Kohlens\u00e4ure, Kohlenoxyd, Ammoniak und Glycocoll. Die Spaltung verl\u00e4uft nach folgender Gleichung:\nCAN A + 5 H,0 = 2 CO, + CO + 3 NH, + NH,.CHs.C\u00d6OH.\nUm die Abstammung der einzelnen Spaltungsproducte vpn Atomgruppen des Xanthinmolek\u00fcles deutlicher zu machen, diene folgendes Schema :\nNH, CO\nNH\\ +5H,0=C0,\tCH,-NH,\n/ GO\tI\tco\nN\tNH, COOH NH,'*\nAlloxankern. Harnstoffkern.\nUnter der Einwirkung der conc. Salzs\u00e4ure werden also 3 von den 4 im Xanthinmolek\u00fcl befindlichen N-Atomen als Ammoniak abgespalten, und zwar beide N-Atome des Alloxan-kerns und das eine im Harnstoffkern befindliche N-Atom -Alloxan- und Harnstoffkern sind in der obigen Xanthinformel durch einen senkrechten Strich getrennt \u2014, w\u00e4hrend das 2. N-Atom des letzteren in Verbindung mit 2 C-Atomen als Glycocoll unter den Spaltungsproducten wiedergefunden wird\nIst nun das Heteroxanthin ein Methylderivat des Xanthins, d. h. durch Substitution eines Wasserstoffatomes durch die Methylgruppe aus dem Xanthin entstanden zu denken, so kann entweder die Methenyl-(CH)-Gruppe des Xanthins oder eine der 3 Imid-(NH)-Gruppen desselben in der genannten eise ver\u00e4ndert sein. Nehmen wir zun\u00e4chst letzteres als das Wahrscheinlichere an, so werden aus dem Xanthin verschiedene Methylxanthine sich ableiten lassen, je nachdem die ^ ethylgruppe in eine der beiden Imidgruppen des Alloxan-kerns oder in die des Harnstoffkerns eingef\u00fcgt ist..","page":171},{"file":"p0172.txt","language":"de","ocr_de":"172\nDie Entscheidung dar\u00fcber, ob die Methylgruppe sich im Alloxan- oder Harnstoffkern befindet, kann nun in einfacher Weise durch die Spaltung des Methylxanthins mit conc. Salzs\u00e4ure herbeigef\u00fchrt werden. Es muss vorbemerkt werden, dass eine am Stickstoff haftende Methylgruppe auch nach der Behandlung mit conc. Salzs\u00e4ure mit dem Stickstoff verbunden bleibt. Ist demnach die Methylgruppe in den Alloxankern eingetreten, so wird nach der Spaltung durch Salzs\u00e4ure da, wo beim Xanthin ein Ammoniak-Molek\u00fcl sich fand, jetzt ein Methylamin auftreten ; befindet sich hingegen die Methylgruppe in der Imidgruppe des Harnstoffkerns, so wird an Stelle des Glycocolls Methylglycocoll oder Sarkosin entstehen m\u00fcssen.\nEin im Alloxankern methylirtes Xanthin wird also nach der folgenden 1. Gleichung, ein im Harnstoff kern methylirtes nach der 2. Gleichung zersetzt werden:\n1.\tC,H,N,0, + 5 H,0 = 2 CO, + CO + 2 NH, + NH, CH,\n+ NH,.CH,.COOH.\n2.\tC,HeN40, + 5 H,0 = 2 CO, -f CO + 3 NH,\n+ CH,fNH.CH,.COOH.\nIm 1. Falle muss demnach unter den Spaltungsproducten Methylamin nachweisbar sein; im 2. Falle darf es nicht vorhanden sein, aber an Stelle von Glycocoll muss sich Sarkosin finden, w\u00e4hrend im Uebrigen die Spaltungsproducte dieselben wie beim Xanthin sind.\nA. Spaltung des Heteroxanthins durch conc, Salzs\u00e4ure.\nDas f\u00fcr die Versuche angewandte Heteroxanthin war in Form einer Natrium-Verbindung aus dem Harne dargestellt worden ; letztere stellte ein gleichf\u00f6rmiges Pr\u00e4parat, aus wohl-ausgebildeten makroskopischen Krystallen von gelblicher Farbe bestehend, dar. Zur Gewinnung des freien Heteroxanthins wurde die Natrium-Verbindung in heissem Wasser gel\u00f6st und die w\u00e4sserige L\u00f6sung mit verd. Salzs\u00e4ure bis zur sauren Reaction versetzt; nach 24st\u00fcndigem Stehen wurde abfiltrirt und der Niederschlag zun\u00e4chst mit kaltem Wasser bis zum Verschwinden der Chlorreaction, dann mit Alkohol und Aether gewaschen.","page":172},{"file":"p0173.txt","language":"de","ocr_de":"173\n. \u00ee\"Jel?. 1,61 100<l gelrockneten Pr\u00e4parate wurde eine Stickstoffbestimmung nach Kjeldahl ausgef\u00fchrt;\n0.1330 gr. verbrauchten 32.0 cbcm. N.-Oxak\u00e4ure zur Neutralisation des uberdestilhrten Ammoniaks.\t\u00bbuon\nH6 N4 Oa verlangt: 33,73 % N.\nGefunden 33,68 \u00b0/0 N.\nDie Spaltung des Heteroxanthins durch conc. Salzs\u00e4ure gcse a in derselben Weise, wie es schon vor einigen Jahren von dem Emen von uns beim Adenin1) angegeben war, d. h es wurden bei einem Versuche 0,2090 gr. Heteroxanthin, beim\n\u2019 ,o \u00ab ' '? geschIossenen Rohr mit 10 cbcm. conc. Salzsaure 12 Stunden lang auf 200\u2018 C. erw\u00e4rmt.\nUm eine glatte Spaltung der Alloxurk\u00f6rper durch conc Salzsaure oder durch die gleichartig wirkende Schwefels\u00e4ure (- olumma - 1 Vol. conc. Schwefels\u00e4ure) (s. unten) zu erzielen, empfiehlt es sich, die Temperatur 200\u00b0 nicht zu \u00fcber-St1hre'le\"\u2019, befer sogar noch bis auf 180\u00b0 herabzugehen, da\nre-T \\nh l \" e'ne\"lerkliche AbsPallunf? von Ammoniak resp. Methylamin aus dem Glycocoll und Sarkosin beginnt.\nDie beim Oeffnen der R\u00f6hren entweichenden Gase wurden ober Quecksilber aufgefangen und zur Absorption der Kohlens\u00e4ure und des Kohlenoxydes mit Aetzkali, dann mit einer salzsauren Losung von Kupferchlor\u00fcr behandelt. Das Volumen-\niT j \"u Cr ^ob*\u00aens\u00e4ure zum Kohlenoxyd war 12,9:7 4. .in 7 Heleroxanthin ein Xanthinderivat und kommt ihm m der angenommenen Formeln zu, so m\u00fcssten in jedem\n\u00cet M ,7?\u201c d6S K\u00d6rperS 2 Molek\u00f6,e Kohlens\u00e4ure vel\u00e4 tn^ h i K\u00b0rhlen0Xyd \u201c\u00bb\u00bbgespalten werden, das Volum-llialtmss beider Gase m\u00fcsste also sein, wie 14,8:7,4 Wenn\nie thatsachlich gefundene Menge der Kohlens\u00e4ure hinter d\u00e9r erlangten zur\u00fccksteht, so erkl\u00e4rt sich dies aus dem f\u00fcr Kohlen-Mu e bedeutend gr\u00f6sseren Absorptionsverm\u00f6gen der Salzs\u00e4ure, ge dessen das \u00fcber der salzsauren L\u00f6sung befindliche\nS. \u00ab3- 472 (MllKrflIlhySi0l7(:h?ie ' W> \u00bb \u00bbCO-172 und Bd. 18, kennlniss des Adenins und Hypoxanlhins) ^\nZeitschrift f\u00fcr physiologische Chemie. XXI.\nIo","page":173},{"file":"p0174.txt","language":"de","ocr_de":"174\nGasgemisch ein Minus an Kohlens\u00e4ure zeigen muss. Jedenfalls beweist der Versuch, dass auf em Molek\u00fcl Kohlenoxyd mehr wie ein Molek\u00fcl Kohlens\u00e4ure abgespalten wird. Nimmt man den durch die folgenden Versuche erh\u00e4rteten Befund hinzu, nach welchem gerade 3 C-Atome des Heteroxanthin-molek\u00fcls in dem Abdampfungsr\u00fcckstand der salzsauren Losung in Form aus saurer L\u00f6sung nicht fl\u00fcchtiger Verbindungen Zur\u00fcckbleiben, so mussten die \u00fcbrigen C-Atome als Gase abgespalten werden. Bei der glatten Spaltung durch Salzs\u00e4ure welche ohne Oxydationserscheinungen verlauft, ist em Uebergang von Kohlenoxyd in Kohlens\u00e4ure ausgeschlossen, also muss das Verh\u00e4ltnis vom Kohlens\u00e4ure- zum Kohlenoxydvolumen ein gerades sein ; d. h. es werden aus einem Molek\u00fcl Heteroxanthin in der Thal zwei Molek\u00fcle Kohlens\u00e4ure und ein Molek\u00fcl Kohlenoxyd abgespalten.\nUntersuchung der salzsauren L\u00f6sung.\nDie weitere Untersuchung erstreckte sich auf die in der salzsauren L\u00f6sung enthaltenen basischen und nicht fluchtigen Spaitungsproducte des Heteroxanthins.\nDie von beiden Versuchen herr\u00fchrenden L\u00f6sungen wurden auf je lOOcbcm. aufgef\u00fcllt.\nUm zun\u00e4chst festzustellen, wieviel von den 4 N-Atomen des Hetcroxanthins in Form fl\u00fcchtiger Basen abgespalten werden, ob eine gerade Anzahl derselben abgespalten wird, d. h. ob die Spaltung eine glatte ist, wurden je 50 ebem. der beiden L\u00f6sungen nach Zusatz von Natronlauge destilhrt, und die \u00fcbergehenden Basen in\tN.-Oxals\u00e4ure aufgefangen.\n\"\tEs wurden verbraucht zur Neutralisation der \u00fcber-\ndestiUirten Basen bei 50 ebem.:\nder L\u00f6sung I entsprechend 0,1045 gr. Heteroxanthin 18,90 ebem. V\nN.-Oxals\u00e4ure = 25,32 \u00b0|0\tu i\nder L\u00f6sung II entsprechend 0,10555 gr. Heteroxanlhin 19,10 ebem.\nN.-Oxals\u00e4ure \u201d= 25,33 \u00b0lo N.\nDa Heteroxanthin 33,73\u00ab/. N enth\u00e4lt, so m\u00fcssten bei Abspaltung von 3 Atomen N in Form fl\u00fcchtiger Basen 2o,30 /, \u00bb","page":174},{"file":"p0175.txt","language":"de","ocr_de":"175\nim Destillate gefunden werden; thats\u00e4chlich sind 25,32\u00b0/# und 25,33 \u00b0/0 N gefunden.\nHieraus ergibt sich, dass in der That 3 von den 4 N-Atomen als Aminbasen abgespalten werden, genau wie beim Xanthin, und dass ausserdem die Zerlegung des Heteroxanthins glatt verl\u00e4uft.\nDiese Thatsachen, verbunden mit dem Nachweis von Kohlens\u00e4ure und Kohlenoxyd, stimmen mit beiden der oben f\u00fcr Heteroxanthin angenommenen Formeln \u00fcberein ; sie zeigen mit grosser Wahrscheinlichkeit, dass Heteroxanthin ein Xanthinderivat ist, lassen aber noch nicht eine Entscheidung dar\u00fcber zu, ob es ein im \u2019Alloxan- oder Harnstoffkern methylirtes Xanthin ist.\nW\u00e4re ersteres der Fall, so m\u00fcsste unter den erw\u00e4hnten\nfl\u00fcchtigen Basen Methylamin sich finden; im letzteren Falle dagegen nicht.\nEs wurden daher, wie bei den fr\u00fcheren Versuchen, 50 cbcm. der L\u00f6sung 11 mit Natronlauge d\u00eastillirt ; nur wurde das alkalische Destillat diesmal in verd. Salzs\u00e4ure\u2019 aufgefangen. Nach dem v\u00f6lligen Abdestilliren der Basen wurde das Destillat bis fast zur Trockne verdampft, darauf mit wenig Wasser verd\u00fcnnt und in die heisse L\u00f6sung Platinchlorid im Ueber-schuss hinzugegeben. Beim Erkalten schieden sich nur die octa\u00ebdrischen Krystalle des Platinsalmiaks ab; von den f\u00fcr das Platindoppelsalz des Methylamin-Chlorhydrates charakteristischen G seitigen Bl\u00e4ttchen war selbst nach dem Eindampfen der Mutterlauge vom ersten Niederschlage nichts zu sehen.\nHiernach sind die aus Heteroxanthin abgespaitenen fl\u00fcchtigen Basen nur Ammoniak. Es fallt mithin die Formel 1 als Constitutionsformel f\u00fcr Heteroxanthin {nicht mehr in Befracht, und um die Richtigkeit der Formel 2 zu beweisen, bleibt nur der Nachweis des Sarkosins \u00fcbrig.\nDieser Nachweis wurde zun\u00e4chst indirect in der Weise gef\u00fchrt, dass 45 cbcm. der L\u00f6sung I zur Trockne verdunstet, der R\u00fcckstand bis zum constanten Gewicht bei ptwa 80\u00ae ge^ trocknet - eine Temperatur von 100\u2019 ist zu vermeiden, da selbst hier schon minimale Mengen von Salmiak verfl\u00fcchtigt","page":175},{"file":"p0176.txt","language":"de","ocr_de":"176\nwerden \u2014 und gewogen wurde; schliesslich w\u00fcrde der R\u00fcckstand schwach gegl\u00fcht und die geringe Menge Asche, von den Einschlussr\u00f6hren herstammend, vom urspr\u00fcnglichen Gewichte abgezogen. Es wurden auf diese Weise aus 45 cbcm. der L\u00f6sung, entsprechend 0,09405 gr. Heteroxanthin, 0,1610 gr. R\u00fcckstand erhalten oder aus 1 Molek\u00fcl Heteroxanthin = 166 284,2 Th. R\u00fcckstand. Zieht man von dieser Zahl 284,2 das Gewicht der im R\u00fcckstand befindlichen Molek\u00fcle Salmiak = 160,5 ab, so bleibt 123,7 \u00fcbrig; eine Zahl, die fast mit dem Molekulargewicht des Sarkosin-Chlorhydrates 125,5 \u00fcbereinstimmt ,\nNachweis des Sarkosins.\nF\u00fcr diesen Zweck wurde eine gr\u00f6ssere Menge des Heteroxanthins, und zwar 1,65 gr., in mehreren R\u00f6hren mit verd. Schwefels\u00e4ure (1 Vol. conc. Schwefels\u00e4ure: 2 Vol. Wasser), welche, wie oben erw\u00e4hnt, die Alloxurbasen in gleicher Weise spaltet wie conc. Salzs\u00e4ure, 12 Stunden lang bei 180\u2014200\u00b0 behandelt. Alsdann wurde die schwefelsaure L\u00f6sung stark verd\u00fcnnt, und aus ihr bei einer Temperatur von etwa 80\u00b0 G. die Schwefels\u00e4ure durch Digestion mit Baryumcarbonat, das vorher mit heissem Wasser vollst\u00e4ndig ausgekocht war,^ aus-gef\u00e4llt. Das Filtrat wurde dann auf etwa 100 cbcm. eingedampft und l\u00e4ngere Zeit in der W\u00e4rme mit frisch gef\u00e4lltem Kupferhydroxyd behandelt.\nDas nunmehr erhaltene Filtrat war tief lasurblau gef\u00e4rbt; es schied, selbst nachdem es bis auf wenige Cubikcentimeter eingedampft war, in der K\u00e4lte keine Krystalle aus; ein Beweis, dass hier nicht die Kupferverbindung des Glycocolls vol liegen konnte, die aus w\u00e4sserigen L\u00f6sungen sehr leicht in langen, bl\u00e4ulich gef\u00e4rbten Prismen krystallisirt.\nDie vorliegende Fl\u00fcssigkeit hinterliess, nachdem sie durch Filtration von geringen Mengen ausgeschiedenen Kupferoxyduls befreit war und \u00fcber Nacht im Vacuum \u00fcber Schwefels\u00e4ure gestanden hatte, die charakteristischen tiefblauen, rhombischen Krystalle des Sarkosin-Kupfers. Absoluter Alkohol ver\u00e4nderte die Krystalle nicht, schied aber einen gr\u00fcnlich-blauen klebrigen K\u00f6rper aus, der zun\u00e4chst durch Trocknen der Krystalle zwi-","page":176},{"file":"p0177.txt","language":"de","ocr_de":"177\nsehen Fliesspapier zum Theil beseitigt wurde. Zur weiteren Reinigung der aneinanderhaflenden Krystalle wurden sie in einer Porzellanschale mit wenig Wasser kurze Zeit in Ber\u00fchrung gelassen und diese Operation noch einmal wiederholt. Nach darauffolgender Behandlung mit Alkohol und Aether wurde ein lockeres Krystallpulver erhalten, welches unter dem Mikroskope nur die dicken, rhombischen Tafeln des Sarkosin-Kupfers zeigte.\nDie Analyse des lufttrockenen Pr\u00e4parates ergab :\n0,2461 gr. Substanz, nach Kjeldahl behandelt, ergab 10,34\u00b0|# N, Verlangt ist f\u00f6r (GH,. NH. CH,. COO), Cu + 2 aq 10,18 \u00b0/0 N. \u2019\n\u00bb\t\u00bb * Glycocoll-Kupfer . . . . .\t12,23 \u00bb \u00bb\nDas Ergebniss der bisherigen Versuche ist also: Heteroxanthin wird durch conc. Salzs\u00e4ure oder durch verd. Schwefels\u00e4ure der angegebenen Concentration genau in derselben Weise gespalten, wie es f\u00f6r ein im Harnstoff kern methylirtes Xanthin verlangt ist. Es zerfallt n\u00e4mlich 1 Molek\u00fcl Heteroxanthin in 2 Molek\u00fcle Kohlens\u00e4ure, 1 Molek\u00fcl Kohlenoxyd, 3 Molek\u00fcle Ammoniak und 1 Molek\u00fcl Sarkosin nach der Gleichung:\nC\u00ab H, N4 0,+5 Ht 0 = 2 COt+ CO+3 NHg+CH,. NH. CHt. COOH\nB. Ueberf\u00fchrung des Heteroxanthins in Cafftin.\nEin anderer Weg, um Aufschluss \u00fcber die Constitution des Heteroxanthins zu erhalten, ist der folgende: Wenn Heteroxanthin thats\u00e4chlich ein Methylxanthin ist, musste es gelingen, durch Einf\u00fchrung weiterer Methylgruppen bekannte Dimethyl-und Trimethylderivate zu erhalten. Von den 3 m\u00f6glichen Dimethylxanthinen sind bisher 2 bekannt: das Theobromin und das Theophyllin. Da letzteres beide Methylgruppen im Alloxankern enth\u00e4lt, kann es nach dem Ergebniss der angef\u00fchrten Versuche nicht durch Methylirung aus dem Heteroxanthin erhalten werden. Von Trimethylxanthinen existirt nur eines: das Caffein.\n\u2022 t . \u25a0 *\nDie bisher zur Methylirung von Alloxurbasen ange-^endeten Methoden sind die 3 folgenden:\n1. Einwirkung von Methyljodid auf die Bleiverbindungen der Basen im geschlossenen Rohr.","page":177},{"file":"p0178.txt","language":"de","ocr_de":"178\n2.\tEinwirkung vom Methyljodid auf die Silberverbindungen der Basen im geschlossenen Rohr.\n3.\tEinwirkung von Methyljodid auf die L\u00f6sung der Base in alkoholischer Kalilauge am R\u00fcckflussk\u00fchler,\nVon den genannten Methoden wurde zur Methylirung des Heteroxanthins die letzte angewendet.\n0,0 gr. Heteroxanthin wurden mit 12 cbcm. einer 5,4proc. alkoholischen Kalil\u00f6sung behandelt, darauf mit so viel Wasser in der Warme versetzt, bis das Heteroxanthin vollkommen in L\u00f6sung gegangen war. Die auf Zusatz des gleichen V olumens Alkohol entstandene Tr\u00fcbung wurde durch wenig Wasser wieder zum Verschwinden gebracht. Die so erhaltene L\u00f6sung wurde mit 1,6 gr. Methyljodid 3 Stunden am R\u00fcckflussk\u00fchler im Sieden erhalten.\nNach vollendeter Digestion wurde in das Reaclionsproduct Kohlens\u00e4ure eingeleitet, und die Fl\u00fcssigkeit auf dem Wasscr-badc verdampft. Der R\u00fcckstand wurde nach Durchfeuchten mit abs. Alkohol mit heissem Chloroform mehrmals cxtrahirt. Der R\u00fcckstand der chloroformischen L\u00f6sung wurde noch einmal mit kaltem Chloroform aufgenommen. Nach nochmaliger Filtration und nach dem Einengen des Chlorotorms schieden sich lange Nadeln aus, welche zur weiteren Reinigung aus Wasser umkrystallisirt wurden. Beim Erkalten der w\u00e4sserigen L\u00f6sung erstarrte dieselbe zu einem Krysta\u00fcbrei, aus langen, scidegl\u00e4nzcnden und b\u00fcschelf\u00f6rmig zusammenliegenden Nadeln bestehend. Die L\u00f6slichkeitsverh\u00e4ltnisse waren die des Caffe'ins: die Substanz war in heissem Wasser und Alkohol leicht, sehr leicht schon in kaltem Chloroform l\u00f6slich. Die Reaction mit Chlorwasser trat sehr scharf ein ; der Schmelzpunkt lag bei 230. Die Analyse der bei 100\u00b0 getrockneten Substanz ergab: 0,103tgr. Substanz, nach Kjeldaht behandelt, ergab :29,0t |\u201e N* Verlangt ist f\u00fcr C,H10N4O, . . . \u2022 \u2022 \u2022 \u2022 \u2022 \u2022 28,87 \u00bb \u00bb\nEs sei noch bemerkt, dass die verd. w\u00e4sserige L\u00f6sung des K\u00f6rpers weder mit ammoniakaliseher Silberl\u00f6sung noch mit Kupfersulfat-Natriumbisulfit einen Niederschlag gab; Eigenschaften, welche ebenfalls mit denen des Caffeins \u00fcberein-stimmen.","page":178},{"file":"p0179.txt","language":"de","ocr_de":"179\nHiermit ist unzweifelhaft erwiesen, dass Heteroxanthin durch Einf\u00fchrung zweier Methylgruppen in Caffe\u00efn \u00fcbergef\u00fchrt wird. Theobromin konnte im Reactionsproducte nicht nachgewiesen werden.\nHat somit der letzte Versuch gleichfalls ergeben, dass Heteroxanthin ein Monomethylxanthin sein muss, so hat andererseits die Spaltung des Versuchsk\u00f6rpers durch Salzsaure, namentlich die Auffindung des Sarkosins, Aufschluss \u00fcber die Stellung der Methylgruppe gegeben.\nHeteroxanthin ist hiernach ein im Harnstoffkern methy-lirtes Xanthin und besitzt die folgende Constitutionsformel:\nMl - CH\t;\nCO .<\tC - NCH. \\\t,\n\\\tI\tx CO\nNH \u2014 C N '\nHeteroxanthin.\nIm Anschluss an die beschriebenen Versuche muss es von. Interesse sein, auch die Constitution des Paraxanthins zu ermitteln. Die empirische Formel desselben stimmt mit denen des Theobromins und Theophyllins \u00fcberein. Hiernach w\u00fcrde das Paraxanthin einmal ein Dimethylxanthin sein k\u00f6nnen; andererseits liegt aber bei der grossen Aehnlichkeil, die zwischen Hetero- und Paraxanthin existirt, die Vermuthung sehr nahe, dass es ebenfalls nur ein monalkylirtes Xanthin, d. h. ein Aethylxanthin, ist. Daf\u00fcr spricht auch die erhebliche Giftigkeit des Paraxanthins (s. unten), da der Aethylgruppe im Allgemeinen die st\u00e4rkere Wirkung zuzukommen pflegt. Die Entscheidung dieser Frage ist \u00fcbrigens in derselben Weise, wie beim Heteroxanthin, und ebenso einfach herbeizuf\u00fchren.\nDer experimentelle Theil der obigen Untersuchungen war bereits im Anfang Januar 1895 abgeschlossen. Die Publikation wurde durch \u00e4ussere Umst\u00e4nde verz\u00f6gert.\nII. Die physiologischen Wirkungen des Heteroxanthins.\nAn Stelle der kaustischen und k\u00f6hlensauren Alkalien, die bisher zur subcutanen Einspritzung der Njucle\u00efnbasen und","page":179},{"file":"p0180.txt","language":"de","ocr_de":"180\nihrer schwerl\u00f6slichen Homologen bei Thieren in Anwendung kamen, hat E. Salko.wski neuerdings das Piperazin in Vorschlag gebracht* *). Dieser K\u00f6rper hat sich auch f\u00f6r das Heteroxanthin als ein gutes L\u00f6sungsmittel bew\u00e4hrt. Man benutzt zweckm\u00e4ssig eine L\u00f6sung von 1\u20142 Gewichtstheilen Heteroxanthin und 2 Theilen Piperazin auf 100 Theile Wasser, wobei zu beachten ist, dass die concentrirteren Gemische nach einigen Tagen weisse Krusten abzusetzen pflegen.\nDie Wirkung des Heteroxanthins beim Frosch wird am Besten durch einige Beispiele verdeutlicht:\nI.\tEsculenta von 35 gr. 0,02 gr. Heteroxanthin in den R\u00fcckenlymphsack.\n12 U. 30 M. Injection.\n12 * 40 \u00bb Vollst\u00e4ndiger Stillstand der Athmung, bis zum Tode des Thieres andauernd.\n1 \u00bb\t0\u00bb Das Thier hat bisher regungslos gesessen. Beim Ergreifen\nwehrt es sich kr\u00e4ftig.\n1 \u00bb\t5 \u00bb Weniger kr\u00e4ftige Abwehr, keine spontanen Bewegungen.\n1 \u00bb 10 \u00bb Das Thier liegt vornfibergesunken mit geschlossenen Lidern, die augenscheinlich gel\u00e4hmten Vorderbeine unter den Rumpf geschoben. Auf den R\u00f6cken gelegt bleibt es liegen. .r\n1 \u00bb 30 v Es ist kein Lebenszeichen mehr erfolgt. Doch treten bei Stichen in die Hinterbeine noch Reflexbewegungen auf.\nDie Section ergibt 16*) regelm\u00e4ssige Herzcontractionen in der Minute.\nII.\tEsculenta von 26 gr. 0,024 gr. Heteroxanthin in den R\u00fcckenlymphsack.\n1 U. 5 M. Injection.\n1 \u00bb 11\u00bb Athmung bis auf Spuren verschwunden, h\u00f6rt bald vollst\u00e4ndig auf. Bewegt sich nur auf Reize und zwar tr\u00e4ge, kr\u00f6tenartig, bleibt auf dem R\u00f6cken liegen. Die Vorderbeine behalten jede ihnen gegebene Stellung bei.\n1 \u00bb 15 \u00bb Reflexe fast aufgehoben. Vorderbeine krummstarr, Hinterbeine schlaff.\n1 \u00bb 28 \u00bb Bisher kein spontanes Lebenszeichen. Geringe Reste von Reftexerregbarkeit an den Hinterbeinen.\n1 \u00bb 36 \u00bb Macht gereizt einen schwachen Sprung ausschliesslich mit H\u00fclfe der Hinterbeine, sitzt dann, auf die gestreckten\n*.) Ber. f. d. ges. Physiologie 1894* Bd. 56, S. 349.\n*) Die geringe Pulsfrequenz erkl\u00e4rt sich daraus, dass wir an Winter-\nfr\u00f6schen experimentirten.","page":180},{"file":"p0181.txt","language":"de","ocr_de":"181\nstarren Vorderbeine gest\u00fctzt, mit hoch aufgerichtetem Kopf und geschlossenen Lidern.\n1 \u00bb 40 * Wird noch lebend in den Topf zur\u00fcckgebracht. Nach einigen Minuten tritt der Tod ein.\nIII.\tEsculenta von 25 gr. 0,01 gr. Heleroxanthin in den R\u00fcckenlymphsack.\n10\t(J. 57 M. Injection.\n11\t\u00bb 8 * Keine St\u00f6rung.\n11 \u00bb 22 \u00bb Athmung etwas oberfl\u00e4chlich, sonst nichts Besonderes\n11 \u00bb 30 \u00bb Athmung seltener, sehr oberfl\u00e4chlich.\n11 \u00bb 35 \u00bb Athmung steht still. Normale Haltung, ab und zu spon-tane Bewegungen, Augen offen.'\n11 \u00bb 48 * Die Haltung ist passiv geworden, der Kopf vorn\u00fcbergesunken; die Lidspalte verkleinert sich.\n11\t\u00bb 53 * Keine Bewegung. Die nach hinten geschobene Vorder-\npfote bleibt liegen ; das Thier macht keinen Versuch, aus seiner unnat\u00fcrlichen Lage herausz\u00fckommen.\n12\t\u00bb 18 \u00bb Augen v\u00f6llig geschlossen, keinerlei Bewegung.\n12 \u00bb 25 . Das Thier wird auf den R\u00fccken gelegt (es .war seit der Injection noch nicht ber\u00fchrt worden). Es macht dabei schwache Abwehrbewegungen, Weiht dann mit krumm-starren Vorderbeinen, halbgebeugten schlaffen Hinter-beinen auf dem R\u00fccken liegen.\nSection (bei noch bestehenden Spuren von Reflexen) ergibt 30 Herzschl\u00e4ge in der Minute.\nIV.\tEsculenta von 40 gr. 0,01 gr. Heteroxanthin in. den R\u00fcckenlymphsack.\na) 11 U. 30 M. Injection.\n12 \u00bb 10 \u00bb Bisher, abgesehen von leichter Unregelm\u00e4ssigkeit und Oberfl\u00e4chlichkeit der Athmung,, Alles normal. Jetzt zeigen sich die Vorderbeine paretisch und steif; eine vorsichtig erhobene Pfote bleibt in schwebender Stellung.\t'\n12 \u00bb 16 \u00bb Das Thier h\u00e4lt andauernd das steife Vorderbein in der Schwebe. Reflexe vorhanden. K\u00f6rperhaltung gut.\n12 \u00bb 20 \u00bb Beim Ergreifen wehrt sich der Frosch kr\u00e4ftig, auch mit den Vorderbeinen, bleibt aber auf dem R\u00fccken liegen. Athmung ziemlich normal.\n12 \u00bb 30 \u00bb Das Thier, bisher in R\u00fcckenlage, dreht sich bei starker\nReizung langsam um. Alle Bewegungen geschehen tr\u00e4ge.\n12 > 35 \u00bb Die Athmung setzt lange Zeiten aus. Tr\u00e4gheit und Parese der Vorderbeine dauern. fort.\nDas Thier erholt sich bis zum n\u00e4chsten Tage vollst\u00e4ndig.","page":181},{"file":"p0182.txt","language":"de","ocr_de":"182\n\u2022\tI\nDasselbe Thier erh\u00e4lt 24 Stunden sp\u00e4ter 0,02 gr. Heteroxanthin in den Riickeftlymphsack und 0,01 gr. in den linken Oberschenkel.\nh) 1 U. 30 M. Injection.\tn .\n1 * ;>,5 :> Athem steht still, Lider geschlossen. Linkes Bein steif ausgestreckt, Oberschenkel hart. Reflexe gering. 15\u00bb Es ist keine spontane Bewegung mehr erfolgt. Schwache Reste von Reflexen. Section: 19 Herzschl\u00e4ge in der\nMinute.\nV. Esculenta von 20 gr. 0,005 gr. Heteroxanthin in den R\u00fcckenlymphsack. a) 11 L\\ \u201830 M. Injection.\n12 > :15 \u00bb W\u00e4hrend der einslfindigen Beobachtung ist ausser merklicher Beschleunigung der Respiration nichts Auff\u00e4lliges vorgekonimen. Das Thier ist munter.\nDasselbe Thier erh\u00e4lt 24 Stunden sp\u00e4ter 0,004 gr. Heteroxanthin in die Beugemuskulatur des, linken Oberschenkels.\nb) Sehr bald stellt sich der Oberschenkel bei gestrecktem Knie in st\u00e4rkste Flexion, so dass beim Vorw\u00e4rtskriechen die Hinter. ,,fote den Kopf bestreicht. Dieser Zustand dauert etwa lO Min.\nund verliert sich dann vollst\u00e4ndig. Das Allgemeinbefinden des\nTtiier.es bleibt ungest\u00f6rt.\nAus diesen Beispielen geht Folgendes hervor:\nDas Heteroxanthin \u00fcbt, wie das Paraxanthin, theils eine \u00f6rtliche, tlieils eine allgemeine Wirkung aus. Die \u00f6rtliche Wirkung betrifft die Muskeln. Sie bestellt in einer rase 1 eintretenden Contraction und Erstarrung der betroffenen Muskel-uruppen, die \u00fcbrigens unter Umst\u00e4nden v\u00f6lliger R\u00fcckbildung f\u00e4hig sind. Die allgemeine Wirkung zeigt sich in Ver\u00e4nderungen der Athmnng, der Bewegungen und der Reflexe. Die Respiration wird allm\u00e4lig, bei gr\u00f6sseren Dosen sehr rasch, gelahmt, hei kleineren Gaben vielleicht vor\u00fcbergehend beschleunigt. Die Bewegungen der Skelettmuskulatur werden nach und nach trage und unbeh\u00fclflich, zuerst an den Vorderbeinen, die kurz vor dem Tode zu erstarren pflegen. Die Reflexe sinken ohne vorherige Steigerung. Die Herzth\u00e4tigkeit bleibt bis zum Tode erhalten.\nEin Vergleich mit den Symptomen der Paraxanlhin-vergiftung') ergibt eine fast v\u00f6llige Uebereinstimmung, \u00abue\n\u2018 \u25a0) Zeitschr. f. physiol. Chemie, 1888, BO. XIII Heft 1 u. bis 195 (Georg Salomon: Die physiologischen Wirkungen <1 \u00bb\nxantbins).","page":182},{"file":"p0183.txt","language":"de","ocr_de":"183\nwiederum auf eine nahe chemische Verwandtschaft beider K\u00f6rper deutet. Dagegen besteht ein h\u00f6chst auffallender Unterschied in der Intensit\u00e4t der Wirkung\u00bb Vom Paraxanthin gen\u00fcgen 6\u20148 mgr., um bei einer Esculenta von 40 gr. den Tod herbeizuf\u00fchren1). Das Heteroxanthin blieb in der Gabe von 5 mgr. bei einem kleinen Thier von 20 gr. \u00fcberhaupt wirkungslos. 1 Centigramm t\u00f6dtete allerdings einen Frosch von 25 gr., verursachte aber bei einem Exemplar von 40 gr. nur vor\u00fcbergehende St\u00f6rungen. 0,024 gr. Heteroxanthin, eine verh\u00e4ltniss-ni\u00e4ssig enorme Dosis, f\u00fchrten bei einem kleinen Thier von 26 gr. immerhin erst nach 8/4 Stunden den Tod herbei. Nach dem allgemeinen Eindruck vielfach variirter Versuche glauben wir sagen zu m\u00fcssen, dass zur Erzielung gleicher Vergiflungs-erscheinungen vom Heteroxanthin die 2\u20143 fache Dosis erforderlich ist wie vom Paraxanthin.\nAehnliche Unterschiede ergeben sich bei Versuchen an weissen M\u00e4usen. Das Paraxanthin bewirkt bei diesen 'Thieren Paresen der Hinterbeine, Steigerung der Reflexe, Ausbruch von Convulsionen4). Es k\u00f6nnen tonische und klonische Kr\u00e4mpfe von der \u00e4ussersten Heftigkeit und minutenlanger Dauer auf-treten, bei denen die Thiere im Kreise gedreht, ja fusshoch in die H\u00f6he geschnellt werden. Ein Meerschweinchen von 500 gr. Gewicht, dem 0,2 gr. Paraxanthin, unter Zusatz von Natronlauge gel\u00f6st, injicirt waren, starb nach einer halben Stunde unter Kr\u00e4mpfen3). Das Heteroxanthin machte dagegen in massiger Dosis bei M\u00e4usen so geringe Erscheinungen, dass . von einer experimentellen Verfolgung derselben vorl\u00e4ufig Abstand genommen wurde.\nVor Kurzem haben Bondzynski und Gottlieb*) nach der Einf\u00fchrung von Caffe\u00fcn und Theobromin in den thierischen Organismus ein Methylxanthin im Harn gefunden, das sie\n0 Zeitschr.f. physiol. Chemie, 1888, Bd. XIII, Heft l u. %\t189.\n\u2022) Ebenda S. 194\u2014195.\nJ) Dieselbe Dosis, bei einem Kaninchen in diff Jugularis injicirt, biieb allerdings ohne jede Wirkung.\n*) Ber. d. Chem. Ges., Jahrg. XXVIII, Heft 9, S. 1113\u20141118.","page":183},{"file":"p0184.txt","language":"de","ocr_de":"184\ndurch Methylirung in Gaffern umwandeln konnten. Ohne bei dem Mangel an gen\u00fcgenden Beweisen die Identit\u00e4t ihres Methylxanthins mit dem Heteroxanthin behaupten zu wollen, gelangen sie zu der Vermuthung, dass die Muttersubstanz des letzteren in den h\u00f6her methylirten Xanthinderivaten der Pflanzennahrung zu suchen sei. Unseres Erachtens kommen f\u00fcr die Entstehung der methylirten (oder \u00e4thylirten) Alloxur-basen des Harns, also des Heteroxanthins und Paraxanthins, folgende vier M\u00f6glichkeiten in Betracht :\n1.\tDie K\u00f6rper werden als solche aus der Nahrung aufgenommen und passiren unver\u00e4ndert den Thierk\u00f6rper. F\u00fcr diese Annahme fehlt der Nachweis des Hetero- und Paraxanthins in thierischen und pflanzlichen Geweben. Ferner verf\u00fcgen wir \u00fcber einen Versuch, bei dem von 0,2 gr. Paraxanthin, die in die Jugularis eines Kaninchens eingef\u00fchrt waren, im Harn keine Spur wieder erschien. Endliph ist daran zu erinnern, dass nach mehrfachen Erfahrungen die Nucleln-basen Xanthin und Hypoxanthin im. Thierk\u00f6rper fast vollst\u00e4ndig oxydirt werden1).\n2.\tSie werden synthetisch aus N-haltigen K\u00f6rpern einfacherer Zusammensetzung, z. B. Ammoniaksalzen, gebildet. Dagegen spricht, dass eine Bildung von\"Basen auf diesem Wege beim Menschen \u00fcberhaupt noch nicht erwiesen ist; bei H\u00fchnern wird allerdings aus Ammoniaksalzen Harns\u00e4ure aufgebaut.\n3.\tSie entstehen durch Methylirung (Aethylining) aus dem Xanthin der Zellkerne. Dass der Organismus energischer Methylirungen f\u00e4hig ist, zeigen besonders deutlich die Beobachtungen von Hofmeister*); \u00fcber Bildung von Tellurmethyl nach Einf\u00fchrung tellursaurer und teilurigsaurer Salze. Um zu erfahren, ob sie f\u00fcr unsern Fall in Betracht kommen,\ni) Vgl. Z B. in Betreff des Hypoxanthins die Arbeit von A. Ba-ginsky (Zeitschr. f. physiol. Chemie, Bd. VIII, S. 395-403). Wir selbst fanden von 0,5 gr. auf einmal verfutterten Xanthins im Harn eines Kaninchens Nichts wieder.\t,\n*) \u00abUeber Methylirung im Thierk\u00f6rper*. Arch. f. exp. Patho.,\nBd. 33, 2. u. 3. Heft, S. 198.","page":184},{"file":"p0185.txt","language":"de","ocr_de":"185\nm\u00fcsste man bei gesteigertem Kernzerfall, ausser auf die schon nachgewiesene Vermehrung der Nucle\u00efnbasen, auch auf eine etwaige Zunahme der methylirten Alloxurbasen achten.\n4. Heteroxanthin entsteht aus Caffem oder Theobromin durch Abspaltung von Methylgruppen (das Paraxanlhin, dessen Constitution noch unbekannt ist, kann hier nicht ber\u00fccksichtigt werden). Ob dieser von Bondzynski und Gottlieb angenommene und durch ihre Versuche als m\u00f6glich erwiesene Hergang f\u00fcr die normalen Lebensverh\u00e4ltnisse des Menschen zutrtfft, w\u00e4re durch Eingeben reichlicher Mengen von Kaffee, Thee oder Cacao, resp. Entziehung dieser Substanzen zu pr\u00fcfen. Ausschliessliche G\u00fcltigkeit hat er sicher nicht, wie das Vorkommen des Heteroxanthins im Hundeharn beweist.\nUm mit Bestimmtheit die Frage nach dem Urspr\u00fcnge des Hetero- und Paraxanthins zu entscheiden, m\u00fcssten jedenfalls zuvor die normalen Ausscheidungsmengen beider K\u00f6rper festgestellt werden; auch w\u00fcrde es sich empfehlen, die pflanzlichen Nahrungsstoffe nochmals auf das Vorhandensein ge- ' ringer Mengen von h\u00f6her methylirten Xanthinderivaten zu untersuchen.","page":185}],"identifier":"lit17070","issued":"1895-96","language":"de","pages":"169-185","startpages":"169","title":"Die Constitution des Heteroxanthins und seine physiologischen Wirkungen","type":"Journal Article","volume":"21"},"revision":0,"updated":"2022-01-31T13:39:17.859885+00:00"}