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{"created":"2022-01-31T12:57:30.394317+00:00","id":"lit17359","links":{},"metadata":{"alternative":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie","contributors":[{"name":"Abel, John J.","role":"author"}],"detailsRefDisplay":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie 28: 318-362","fulltext":[{"file":"p0318.txt","language":"de","ocr_de":"Ueber den blutdruckerregenden Bestandtheil der Nebenniere, das Epinephrin.\nVon\nJohn J. Abel.\n(Aus dem pharmakologischen Institut der Johns Hopkins University, Baltimore.. (Der Redaction zugegangen am 24. Juli 1899.)\nEs ist etwa ein halbes Jahrhundert her, dass die grosse Wichtigkeit der Nebenniere erkannt wurde, und seither hat dieses Organ in hervorragendem Grade die Aufmerksamkeit der medicinischen Welt auf sich gezogen.\nIm Jahre 1855 beschrieb Addison1) die allgemeinen und lokalen Wirkungen der Erkrankung der Nebenniere und f\u00fcgte die Morbus Addisonii zur Reihe der in ihren Ursachen erkannten Krankheiten. Ein Jahr sp\u00e4ter beobachtete Vulpian,2) dass der ausgepresste Saft dieses Organs von verschiedenen Thieren sich in charakteristischer Weise gegen Eisenchlorid und Jodl\u00f6sung verhielt und nirgends anders im Thier \u00e4hnliche Reactionen zu erhalten sind. Zur selben Zeit zeigte-Brow n-S\u00e9quard,3) dass die Entfernung der Nebennieren aus dem Thier den Tod nach sich zieht.\nIm Jahre 1894 fanden Sch\u00e4fer und Oliver4) und bald darauf Scymonowicz und Cybulski,5) dass schon eine sehr geringe Dosis des w\u00e4sserigen Nebennierenextracts hinreicht,\n1)\tDr. Addison\u2019s Works, New Sydenham Society (1868), S. 211.\n2)\tCompt. rendus. Acad. d. sc., Paris, Bd. 93 (1856). S. 663\u2014665.\n3)\tIbid. (1856), S. 422, 542.\n4)\tJournal of Physiology, Bd. 16 (1894), Bd. 18 (1895).\n5)\tN. Cybulski: Weitere Untersuchungen \u00fcber die Function der Nebenniere. Anz. d. Akad. d. Wissensch. in Krakau, 4. M\u00e4rz 1895, citirt aus L. Sczymonowicz Arch. f. die gesammte PhisioL, Bd. 64, S. 149.","page":318},{"file":"p0319.txt","language":"de","ocr_de":"319\nden Blutdruck sehr bedeutend zu erh\u00f6hen, was seither von .mehreren andern Beobachtern best\u00e4tigt wurde. Sch\u00e4fer und Oliver1) haben ferner festgestellt, dass hei weitgehender Degenerirung des Markes der Nebenniere das Extract s\u00e4mmt-liche physiologische Wirkungen eingeb\u00fcsst hat.\nAuch die Isolirung des wirksamen Bestandtheils und die Feststellung seiner chemischen Eigenschaften bildeten den Gegenstand von Untersuchungen. Vulpian und Clo\u00ebz,2) Virchow,3) Arnold,4) Seligsohn,5) Hohn,6) Krukenberg,7) Brunner,8) Radziejewsky,9) M\u00fchlmann,10) Metzger,11) G\u00fcrber,12) Fraenkel,13) Moore14) und v. F\u00fcrth15) m\u00f6gen in dieser Beziehung erw\u00e4hnt werden. Ich habe bereits in fr\u00fcheren Publi-cationen mehrere dieser fr\u00fcheren und neueren Arbeiten beleuchtet und einige der neueren Abhandlungen wurden auch von 0. v. F\u00fcrth16) kritisch besprochen. Aber so vortrefflich auch viele der Abhandlungen waren, haben sie doch wichtige Fragen nicht aufgekl\u00e4rt und manche fr\u00fchere Schlussfolgerungen wurden seither als irrig erkannt. Das Problem bot grosse Schwierigkeiten dar.\nIn meiner ersten Abhandlming, der Association of American Physicians, mitgetheilt am 6. Mai 1897, und in Johns Hopkins Hospital Bulletin vom Juli 1897 ver\u00f6ffentlicht, habe ich he-\nil Loc. eit.. Bd. 18 1895', 8. 269.\n2, Compt. rend.. Acad. d. sc.. Paris '1857). Bd. 94. S. 340\u2014343.\n3) Virchow's Archiv. Bd. 12 (1857t. S. 481\u2014483.\n1) Ibid.. Bd. XXXV 1866'. 8. 64\u2014107.\n5) Ibid.. Bd. XVIII 1860 . 8. 355.\n6 Journ. f. pract. Chemie, Bd. 100 (1867), 8. 150.\n1 Virchow's Archiv. Bd. 101 (1885), 8. 542\u2014591.\n8 Schweizer. Wochen sehr. f. Pharm.. Bd. 30. 1892, 8. 121\u2014123.\n9) Deutsche med. Wochensehr.. 1898, S. 575.\n10 Deutsche med. \u2019Wochenschr.. 1896. Nr. 26. 8. 409\u2014411.\nil) Zur Kenntniss der wirksamen Substanzen der Nebennieren. Diss. W\u00fcrzburg 1897.\n121 M\u00fcnch, med. Wochenschr.. 1897. 8. 750.\n13)\tWiener med. Bl\u00e4tter. 1896. Nr. 14\u201416.\n14)\tJournal of Physiology, vol. 21. No. 4 and 5 1897\n15 Diese Zeitschr.. Bd. XXIV. 8. 142.\n13) Ibid.. Bd. XXVI. 8. 15.","page":319},{"file":"p0320.txt","language":"de","ocr_de":"wiesen, dass die blutdrucksteigernde Substanz weder Brenzkatechin ist, wie M\u00fchlmann vermuthet hat, noch ein unmittelbares Derivat davon, obwohl ich zugab, dass unter den Produkten der F\u00e4ulniss des Saftes sich etwas Brenzkatechin befinden k\u00f6nnte. M\u00fchlmann hat die Pr\u00fcfung auf Brenzkatechin nicht vollst\u00e4ndig durchgef\u00fchrt. Obgleich einige Reactionen darauf zu deuten scheinen, so fehlt doch vor Allem die F\u00e4higkeit, reducirend auf Fehling\u2019s L\u00f6sung zu wirken. Auch unterscheidet sich die blutdrucksteigernde Substanz von Brenzkatechin durch seine F\u00e4higkeit, Salze zu bilden, Farben-reactionen mit Alkaloidreagentien zu geben, sowie in anderer Weise. Sowohl v. F\u00fcrth als auch Metzger haben, ohne Kenntniss von meinen Arbeiten zu haben, meine Ansicht ebenfalls best\u00e4tigt. Wir k\u00f6nnen sicher sein, Brenzkatechin ist nicht in der Nebenniere vorhanden.\nIch habe bereits in meiner erw\u00e4hnten Abhandlung gezeigt, dass man bei Benzoylirung nach Schotten-Baumann den wirksamen Stoff der Nebennieren aus seiner w\u00e4sserigen L\u00f6sung abscheiden kann. Das Filtrat von dieser Benzoylverbindung gibt keine charakteristische Reactionen mehr, und anstatt \u2022 Erh\u00f6hung des Blutdrucks wird im Gegentheil ein Sinken beobachtet. Aus der erw\u00e4hnten Benzoylverbindung konnte ich den wirksamen Bestandtheil mit allen seinen charakteristischen Eigenschaften regeneriren und schliesslich ein noch unreines Sulfat des sich wie ein Alkaloid verhaltenden K\u00f6rpers darstellen. In einer zweiten Abhandlung, ver\u00f6ffentlicht in der September\u2014October-Nummer des Johns Hopkins Hospital Bulletin 1898, habe ich ausser weiterer Best\u00e4tigung und Vervollst\u00e4ndigung meiner fr\u00fcheren Befunde mitgetheilt, dass es mir gelungen ist, das blutdrucksteigernde Princip in Form reiner Salze zu isoliren.\nI. Epinephrin.\nHyrtl1) hat f\u00fcr den Ausdruck \u00abNebenniere\u00bb die Bezeichnung Epinephris vorgeschlagen, da dieses Organ mit der Niere gar nichts zu thun hat. Ich nenne daher die blut-\ni) Lehrbuch der Anatomie des Menschen, 17. AufL S. 775.","page":320},{"file":"p0321.txt","language":"de","ocr_de":"321\ndrucksteigernde Substanz in 1 Jebereinstiinrnung mit Hyrtl\u2019s Nomenclatur Epinephrin. Ich habe die Ueberzeugung, dass ein gr\u00fcndlicheres Studium dieser Verbindung Licht auf die Symptome der Addison'schen Krankheit werfen wird, Symptome, welche in vielen Beziehungen an Zust\u00e4nde erinnern, die wir als Autointoxicationen bezeichnen.\nBenzoylderivat des Epinephrins.\nIch habe bereits in meiner zweiten Abhandlung ausf\u00fchrlicher die Bereitung des rohen Benzoylproduktes beschrieben. Nachdem ich verschiedentlich versucht hatte, bessere Methoden zu finden, bin ich auf meine fr\u00fchere Methode zur\u00fcckgekommen, habe jedoch beobachtet, dass es gerathen ist, h\u00f6her concentrirte Extracte bei der Benzoylirung zu vermeiden. Je verd\u00fcnnter die L\u00f6sungen, desto freier ist das Produkt von fremden Benzoaten. Ich verwendete meist Extracte von der St\u00e4rke, dass 20 1 das Epinephrin von 50 kg der Epinephris des Kindes enthielten. Obgleich das Epinephrin in der frischen Dr\u00fcse nur zu etwa 0,01 \u00b0/o enthalten ist, ist es dennoch leicht, jede Spur als Benzoyl-verbindung auszuf\u00e4llen. Ich habe es als zweckm\u00e4ssig befunden, Anfangs eine gr\u00f6ssere Menge Benzoylchlorid zuzusetzen, dann nur wenig einer 10\u00b0/oigen Aetznatronl\u00f6sung, hierauf energisch zu sch\u00fctteln und nach einigen Minuten wieder eine kleine Menge des Alkalis zuzusetzen und wieder zu sch\u00fctteln, und dieses so oft zu wiederholen, bis die Rosaf\u00e4rbung nicht mehr erhalten wird.\nDas Filtrat zeigt zwar bei weiterer Benzoylirung auch noch Niederschl\u00e4ge; dieselben geh\u00f6ren jedoch andern K\u00f6rpern an, \u00fcber die ich sp\u00e4ter weitere Mittheilungen machen werde.\nDass durch die Benzoylirung das active Princip aus der L\u00f6sung entfernt wurde, ging aus folgender Probe hervor: Das Filtrat wurde nach Ans\u00e4uern mit Salzs\u00e4ure von der Benzoes\u00e4ure durch Aussch\u00fctteln mit Aether befreit und nach Neutralisation in kleiner Menge in die Jugularvene eines Hutides injicirt, worauf ein rasches und betr\u00e4chtliches Sinken1) des\ni) Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, July 1897, p. 153.","page":321},{"file":"p0322.txt","language":"de","ocr_de":"Blutdruckes folgte, also gerade das Gegen the il von der Wirkung des Epinephrins. Metzger1) hat auch beobachtet, dass die Nebenniere 'sowohl eine blutdruckerniedrigende als eine blutdrucksteigernde Substanz enth\u00e4lt, h\u00e4lt es aber f\u00fcr unentschieden, ob jene ein k\u00fcnstliches Produkt, entstanden durch die verschiedenen Manipulationen mit dem Nebennierenextract, oder ein vorgebildeter Bestandtheil ist.\nDas nach meiner fr\u00fcheren Vorschrift2) gereinigte Benzoat bildet eine hellgelbe harzige Masse von viel gr\u00f6sserer Best\u00e4ndigkeit als die Acetylverbindung und kann im Wasserbade beliebig lange erw\u00e4rmt werden, ohne Spuren von Zersetzung zu erleiden. Es ist frei von Benzoylchlorid und Benzaldehyd, l\u00f6st sich leicht in Alkohol und Essig\u00e4ther, weniger leicht in Aethyl-\u00e4ther, und kann durch Zusatz des letzteren partiell ausgef\u00e4llt werden, worauf man eine weitere Reinigung basiren k\u00f6nnte.\nObgleich unter den beschriebenen Umst\u00e4nden wahrscheinlich nur eine Monobenzoylverbindung erhalten wird, kann doch noch nicht geschlossen werden, dass nur ein einziges ersetzbares Wasserstoffatom vorhanden sei, und es kann wohl sein, dass man weitere Benzoylgruppen einf\u00fchren kann, wenn reines Epinephrinsalz mit Benzoylchlorid und Natriumalkoholat nach Gl ai sen\u2019s Methode,3) oder mit Benzoes\u00e4ureanhydrid und Natriumbenzoat nach Goldschmiedt und Hemmelmayr4) behandelt wird. Weiter unten wird gezeigt werden, dass ein Triacetylderivat erhalten werden kann, wenn das Epinephrinsulfat acetylirt wird.\nDie verschiedenen Produkte, welche bei der Reinigung des rohen Benzoats entfernt werden, wurden noch nicht eingehend von mir untersucht. Es befindet sich darunter auch ein in sch\u00f6nen Prismen krystallisirendes Benzoylprodukt. Ueber ein Produkt von coniinartigem Geruch, welches bei der Benzoylirung bei Gebrauch von zu concentrirtem Alkali entsteht, habe ich fr\u00fcher bereits Andeutungen gemacht.\ni) Loc. cit., S. 25.\n2j Bulletin of the Johns Hopkins Hospital, Sept.-Oet. 1898.\n3)\tBerichte der deutschen chem. Ges. Bd. 27, S. 318 h\n4)\tMonatshefte f\u00fcr Chemie Bd. 15, S. 327.","page":322},{"file":"p0323.txt","language":"de","ocr_de":"Obgleich die Methode, das Epinephrin auf dem Wege \u00fcber die Benzoy 1 verbindung zu erhalten, etwas umst\u00e4ndlich ist, gibt sie doch den besten Weg ab, zu den reinen Salzen zu gelangen. Da die Benzoyl Verbindung nicht krystallinisch zu erhalten ist, habe ich nur eine einzige Analyse ausgef\u00fchrt.\n0.2966 g Substanz, bei 80\u00b0 G. \u00fcber Schwefels\u00e4ure in Vacuo getrocknet, gaben 0,/8895 g C02 und 0',14785 g HaO. 0,29656 g Substanz von derselben Darstellung gaben 8,7 ccm. N bei 18,25\u00b0 C. und bei einem Barometerstand von 760 mm.\nGefunden\tBerechnet f\u00fcr C17H14N04 \u2022 CO \u2022 C6H5\nC = 72,54\u00b0 U\tC\t=\t71,82 \u00b0/o\nH = 5,54 \u00b0'o\tH\t=\t4.74 \u00b0/o\nX =#* 3,46\u00b0/o\tX\tM\t3,49 \u00b0/o.\nSpaltung der Benzoylverbindung.\nIn meiner ersten Abhandlung habe ich mehrere Methoden mitgetheiH, nach denen ich die Spaltung der Benzoylverbindung vornahm. Ich l\u00f6ste z. B. das Produkt in Eisessig, erhitzte bis nahe zum Siedepunkt und goss in diese L\u00f6sung dann eine heisse 25\u00b0/oige Schwefels\u00e4ure zu gleichem Volumen in kleinen Portionen ein. Die Mischung wurde dann noch am R\u00fcckflussk\u00fchler 10 Minuten im Sieden erhalten. Sp\u00e4ter habe ich die Spaltung mit Wasser im Autoclaven unter einem Druck von 8\u201412 Atmosph\u00e4ren vorgenommen. Die resultirende Fl\u00fcssigkeit gibt mit sehr verd\u00fcnntem Ammoniak einen Niederschlag von Epinephrin, das dann direkt zur Herstellung von Salzen dienen kann. Obwohl die Benzoylverbindung selbst ganz aschefrei ist, so sind doch die auf diese Weise erhaltenen Produkte mit Mineralstoffen, herr\u00fchrend aus den Gef\u00e4ssen, in welchen die Spaltung des Benzoylproduktes vorgenommen wurde, verunreinigt. Immerhin lieferten die freie Base und das Benzoat bei der Analyse Resultate, aus denen sich eine Grundlage zur Aufstellung der empirischen Formel ergab.\nIch habe k\u00fcrzlich gefunden, dass bei Zusatz von 1\u20142\u00b0/o Schwefels\u00e4ure die Spaltung im Autoclaven schon bei 3 bis 5 Atmosph\u00e4ren Druck leicht erfolgt. Die so erhaltenen, sehr wirksamen L\u00f6sungen geben stets die sch\u00f6ne Rosareaction mit Jod und nachherigem Ammoniakzusatz, was nicht mehr","page":323},{"file":"p0324.txt","language":"de","ocr_de":"324\noder nur schwach der Fall ist, wenn ein h\u00f6herer Druck von 8\u201412 Atmosph\u00e4ren ohne Zusatz von Schwefels\u00e4ure angewandt wird. Es entsteht dann bei dieser Probe eine gr\u00fcne F\u00e4rbung.\nDie unwirksame Modification des Epinephrins und die Ursache der\nUnwirksamkeit.\nWenn zu der von Benzoes\u00e4ure befreiten L\u00f6sung der gespaltenen Benzo y I verb i n d u ng sehr verd\u00fcnntes Ammoniak tropfenweise zugesetzt wird, so entsteht ein volumin\u00f6ser flockiger Niederschlag von Epinephrin, welcher Anfangs farblos ist, aber bald eine dunkle Farbe annimmt, weshalb man ihn rasch auf dem Saugfilter mit kaltem Wasser, dann etwas kaltem absoluten Alkohol (der jedoch etwas davon l\u00f6st), dann mit Aether nachw\u00e4scht und unter Verreiben im warmen Achatm\u00f6rser rasch trocknet. Das Epinephrin bildet so ein schwach graues Pulver, fast unl\u00f6slich in Wasser, aber leicht l\u00f6slich in verd\u00fcnnten Minerals\u00e4uren, Eisessig und Essigs\u00e4ureanhydrid, und zeigt alle Beactionen des urspr\u00fcnglichen Epinephrins mit Ausnahme der empfindlichen Bosaf\u00e4rbung mit Jodwasser und Ammoniak. Ich habe dieses getrocknete freie Epinephrin fr\u00fcher f\u00fcr ganz wirkungslos gehalten, allein weitere Versuche mit gr\u00f6sseren Mengen haben indes doch eine schwache Wirkung noch erkennen lassen. So lange die erw\u00e4hnte Rosaf\u00e4rbung noch mit sehr geringen Mengen erhalten wird, ist auch noch die intensive volle physiologische Wirksamkeit vorhanden. Dieselbe wdrd aber nicht nur aufgehoben durch Spaltung bei \"zu hoher Temperatur, sondern auch, wie erw\u00e4hnt, wenn die Base aus ihren Salzen befreit und getrocknet wird. Ein wirksames Salz b\u00fcsst aber bei der direkten Umwandlung in ein anderes Salz nichts von seiner Wirksamkeit ein: so habe ich das Sulfat aus der L\u00f6sung des Pikrats in Essig\u00e4ther dargestellt, ohne dass die Wirksamkeit verloren gegangen w\u00e4re.1) Wenn man ferner\n1) So habe ich auch das salzsaure, Schwefels\u00e4ure und benzoesaure Salz ineinander und in das Pikrat \u00fcbergef\u00fchrt, ohne dass Verlust der Wirksamkeit zu beobachten war. Wenn aber das Sulfat auf 110\u00b0 C. vier Stunden lang erhitzt wird, hat es seine Wirksamkeit zum gr\u00f6ssten Theile verloren. Ein solches Pr\u00e4parat brachte erst in 23 f\u00e2cher Dosis die normale Wirkung hervor.","page":324},{"file":"p0325.txt","language":"de","ocr_de":"325\ndie Base aus den Salzen f\u00e4llt, rasch w\u00e4scht und sofort wieder in verd\u00fcnnten S\u00e4uren l\u00f6st, ist noch eine gewisse betr\u00e4chtliche Wirksamkeit vorhanden, aber, je l\u00e4nger man die freie Base sich selbst \u00fcberl\u00e4sst, je mehr man mit ihr manipulirt, desto mehr nimmt ihre Wirksamkeit ab. Es erinnert dieses Verhalten sehr an die Labilit\u00e4t und leichte Ver\u00e4nderlichkeit des eso-Amidoacetophenons, Amido\u00e4thylaldehyds und des Diamido-acetons, welche, aus ihren Salzen befreit, sich sehr bald umlagern.\nAnalytische Resultate.\nEpinephrin, C17H17N04.\nWie schon hervorgehoben, habe ich fr\u00fcher aschenhaltiges Epinephrin unter den H\u00e4nden gehabt. Wenn man aber von dem Pikrat ausgeht, erh\u00e4lt man leicht asch en freie Produkte. Einige Analysen habe ich bereits im Johns Hopkins Hospital, Bulletin f\u00fcr September\u2014October 1898, mitgetheilt. Die Resultate waren folgende:\n0,145 g Substanz, in vacuo \u00fcber Schwefels\u00e4ure bei 100\u00b0 C. getrocknet, gaben 0,3675 g C02 und 0,0684 g H20, oder 69,12 \u00b0/o G. und 5,24\u00b0/o H. Eine zweite Verbrennung von 0,1862 g Substanz, aus einer anderen und etwas modificirten Darstellung herr\u00fchrend und wie das eben beschriebene Pr\u00e4parat getrocknet, gab 0,473 g C02 und 0,0102 g Ehe), oder 69.28 \u00b0/o C und 6,09 \u00b0/o H. Eine Stickstoff-Bestimmung nach Dumas mit Substanz aus der eben genannten Darstellung ergab folgendes Resultat: 0,1784 g Substanz gaben 7,8 ccm. N bei 21\u00b0 C. und bei einem Barometerstand von 761 mm. Daher N = 5 \u00b0/o.\nGefunden\tBerechnet f\u00fcr C17H15N04\nC =\t69,12 o/o\t69,28\u00b0 >\tC\t=\t68,68 \u00b0/o\nH =\t5,24 \u00b0/o\t6,09 \u00b0,/o\tH\t=\t5,05 \u00b0/o\nN =\t5.00 \u00b0/o\tN\t=\t4,71 \u00b0/o.\nEpinephrinpikrat, C17 H)5N04 \u2022 C6H2(N03)30H.\nPikrins\u00e4ure schl\u00e4gt das Epinephrin aus seinen L\u00f6sungen in verd\u00fcnnten Minerals\u00e4uren zum gr\u00f6ssten Theile nieder. Die Filtrate geben stets noch die Vulpian sehe Reaction mit Eisenchlorid ziemlich intensiv. Die Herstellung des Pikrats geschah in folgender Weise: Das aus der L\u00f6sung des gespaltenen Benzoats mit sehr verd\u00fcnntem Ammoniak gef\u00e4llte freie Epinephrin","page":325},{"file":"p0326.txt","language":"de","ocr_de":"326\nwurde nach dem Waschen wieder in warmer verd\u00fcnnter Schwefels\u00e4ure von 2\u00b0/o gel\u00f6st und hierauf durch Zusatz von Natriumpikrat das Pikrat der Base ausgef\u00e4llt. So erhalten, bildet es eine gelbliche oder br\u00e4unliche, harzige Masse. Aus sehr verd\u00fcnnten L\u00f6sungen erhalten, zeigt es eine Tendenz, sich in B\u00fcscheln prismatischer Krystalle auszuscheiden. Nach Waschen mit kaltem Wasser, worin es nur wenig l\u00f6slich ist, wird es bei 50\u00b0 G. getrocknet, in Essig\u00e4ther gel\u00f6st (worin es leicht l\u00f6slich ist) und aus der L\u00f6sung durch das 5 \u2014 6 fache Volumen Aethyl\u00e4ther ausgef\u00e4llt. Das Produkt bildet so ein gelbes, sandiges Pulver, das aus minuti\u00f6sen Sph\u00e4rokrystallen besteht. Wenn Aether nur bis zum Eintritt einer Tr\u00fcbung zugesetzt wird, so scheiden sich allm\u00e4hlich an der Wandung der Gef\u00e4sse sph\u00e4rische Aggregate wenig gut ausgebildeter Krystalle ah, welche die Gr\u00f6sse eines Stecknadelkopfes besitzen und durch leichten Druck in f\u00e4cherf\u00f6rmige Fragmente mit radi\u00e4ren Streifen zerfallen. Das Salz ist leicht l\u00f6slich in Alkohol, Essig\u00e4ther, Chloroform, Methylal, Acetal und Amylenhydrat, unl\u00f6slich oder nur sehr wenig l\u00f6slich in Aethyl\u00e4ther, Ligroin und Benzol.\nDie Versuche, durch Umkrystallisiren aus Wasser zu besser ausgebildeten Krystallen zu gelangen, schlugen fehl : das Produkt war theils amorph, theils in minuti\u00f6sen Sph\u00e4rokrystallen wieder ausgefallen. Auf Platinblech erhitzt, verpufft es und brennt mit r\u00f6thlicher russender Flamme. Mit feingepulvertem Kupferoxyd gemischt, brennt es ruhig ab. Nach wiederholter F\u00e4llung aus Essig\u00e4ther stellt es ein hellgelbes Pulver dar, welches zu folgenden Analysen diente: 0,0492 g hinterliessen im Platintiegel keine Spur von Asche.\nBei der Elementaranalyse wurde ein ziemlich langes Kupferschiffchen verwendet und das Pikrat kalt mit dem Kupferoxyd gemischt (wegen seiner leichten Zersetzlichkeit), worauf wahrscheinlich der etwas zu hohe Wasserstoffgehalt zur\u00fcckzuf\u00fchren ist. Die Analysen gaben folgende Besultate :\n0,1806 g Substanz bei 110\u00b0 C. getrocknet gab 0,3496 g C02 und 0,0655 g H20.\n0,2926 g Substanz ebenfalls bei 110\u00b0 C. getrocknet gab 27 ccm. N bei 20,5\u00b0 C. und unter einem Barometerdruck von 760,2 mm. gemessen.","page":326},{"file":"p0327.txt","language":"de","ocr_de":"Gefunden\tBerechnet f\u00fcr C17H13N04.C6H2(N02)30H\nC =\t52.79 \u00b0/o\tC\t=\t52,47 \u00b0/o\nH =\t4,03 \u00b0/o\tH\t=\t3,42 >\nN =\t10,54 \u00b0/o\tN\t=\t10,65 \u00b0/o.\nEin nicht ganz reines Produkt habe ich erhalten, als ich das am Boden des sich im Autoclaven befindenden Gef\u00e4sses nach der Spaltung noch Vorgefundene harzige Produkt mit warmer 1\u00b0 /oiger Schwefels\u00e4ure behandelte, die so gewonnene L\u00f6sung mit verd\u00fcnntem Ammoniak f\u00e4llte und nach dem Waschen rasch wieder in 2\u00b0,/oiger Schwefels\u00e4ure l\u00f6ste und mit Natriumpikrat f\u00e4llte. Nach L\u00f6sen in Essig\u00e4ther und F\u00e4llen mit Aethyl-\u00e4ther diente das Produkt zur Analyse.\n0.2098 g bei 110\u00b0 C. getrocknet lieferten 0,4230 g C02 und 0,0768 g H20, entsprechend:\nC = 54,98 \u00b0/o H = 4,06 \u00b0/o.\nEpinephrinhisulfat. C17 H13 N04. H2 S04.\nZur Darstellung diente das in beschriebener Weise gereinigte Pikrat, welches in concentrirter L\u00f6sung in Essig\u00e4ther mit absolutem Alkohol, dem etwas verd\u00fcnnte Schwefels\u00e4ure von 250;o zugesetzt war, versetzt wurde. Hierbei f\u00e4llt das Sulfat aus, das im Ueberschuss des sauren Alkohols sich indessen wieder l\u00f6st. Nun wird eine grosse Menge Aether zugef\u00fcgt, wodurch das Sulfat als k\u00f6rniges, grauweisses Pulver ausf\u00e4llt. Wenn jedoch zu viel einer alkoholischen Schwefels\u00e4ure angewandt wird, so wird die Ausscheidung durch einen Wassergehalt z\u00e4he und ist dann schwerer zu behandeln. Nach Waschen mit Aether, dem etwas absoluter Alkohol zugesetzt ward, l\u00f6st man es in warmem Alkohol von 95\u2014970/o und f\u00e4llt nochmals mit Aether. Dem Alkohol setzt man behufs rascherer L\u00f6sung eine Spur Schwefels\u00e4ure zu. Das Produkt ist ziemlich schwer l\u00f6slich in Wasser, doch empfiehlt es sich nicht, es aus Wasser umzukrystallisiren, da es beim Behandeln mit kochendem Wasser, dem etwas Schwefels\u00e4ure zugesetzt ist, sich partiell zersetzt. Wenn man einige Cubikcentimeter des weiter unten beschriebenen wirksamen Sulfats bei m\u00e4ssiger Temperatur einengt und die concentrirte L\u00f6sung einige Zeit im Exsiccator","page":327},{"file":"p0328.txt","language":"de","ocr_de":"sich selbst \u00fcberl\u00e4sst, findet man nach etwa einem Tag die Seiten und den Boden des Gef\u00e4sses mit einem Netzwerk kleiner h\u00fcbscher Prismen \u00fcberzogen. Dieses Salz ist nur massig best\u00e4ndig, denn nach einigen Wochen bildet sich in der L\u00f6sung ein k\u00f6rniger Bodensatz.\nBei 100\u00b0 C. im Vacuum getrocknet, wurden folgende Zahlen erhalten :\n0,0903 g lieferten 0,0533g BaS04.\nGefunden\tBerechnet f\u00fcr C17H15N04. H2S04\nH2S04 = 24,80 \u00b0/0.\tH2S04 = 24,81 \u00b0 ...\nObwohl die bisher beschriebenen Salze wirkungslos waren, da die Bereitungsweise aus der freien Base Umlagerungen nicht ausschliesst, so haben diese Analysen doch wenigstens die Aufstellung der empirischen Formel erm\u00f6glicht.\nII. Herstellung physiologisch wirksamer Verbindungen des Epinephrins.\nWie oben schon auseinander gesetzt, werden bei der Spaltung der Benzoylverbindung bei Gegenwart von etwas Schwefels\u00e4ure unter einem Druck von 3\u20145 Atmosph\u00e4ren im Autoclaven \u00e4usserst wirksame L\u00f6sungen von Epinephrin erhalten, welche noch die rosarothe F\u00e4rbung mit Jodwasser und verd\u00fcnntem Ammoniak in ausgezeichneter Weise liefern. Nach Entfernung der Benzoes\u00e4ure wird das Epinephrin direkt als Pikrat ausgelallt durch Zusatz von Natriumpikrat. Wir umgehen somit hier die Isolirung der freien Base, ein Verfahren, welches, wie oben erw\u00e4hnt, zu inactiven Produkten f\u00fchren w\u00fcrde. Wenn wir die Herstellung des Niederschlags fractionirt vornehmen, werden die zuletzt erhaltenen Antheile mit einer stickstoffreichen Substanz verunreinigt erhalten. So wurde in einem Fall im ersten Antheil 13,02 \u00b0/o N, in der dritten Fraction aber 16,66 \u00b0/o N gefunden.\nAuch die physiologischen Versuche zeigten durch den Einfluss auf den Blutdruck, dass eine verunreinigende Substanz vorhanden ist, besonders in den letzten Fractionen. Bei der Injection dieser letzteren findet man, das auf das Eintreten des","page":328},{"file":"p0329.txt","language":"de","ocr_de":"Steigens des Blutdruckes bald ein deutliches Sinken folgt, was bei den reinen Salzen niemals beobachtet wird.\nDie weitere Reinigung des wirksamen Pikrats geschah durch wiederholtes L\u00f6sen in Essig\u00e4ther und F\u00e4llen mit Aethyl-\u00e4ther, ferner durch Ueberf\u00fchren in andere Salze.\nUeber die physiologische Wirksamkeit des Pikrats.\nUm zu zeigen, wie wirksam das rohe Pikrat ist, will ich die folgenden Versuche erw\u00e4hnen. Nachdem das rohe Pikrat mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Strome 50\u00b0 C. warmer Luft getrocknet wurde, l\u00f6ste ich es in Essig\u00e4ther und f\u00e4llte mit Aethyl\u00e4ther. Hierauf wurde eine L\u00f6sung in 45\u00b0/oigem Alkohol von solcher St\u00e4rke hergestellt, dass jeder Cubiccentimeter 3,4 mg des Pikrats enthielt. Bei der Injection \u2018von 0,35 ccm. dieser L\u00f6sung, enthaltend 0,0011 g des Pikrats, in die Jugularvene eines 6850 g wiegenden Hundes mit durchschnittenen Vagi, stieg der Blutdruck sofort von 102 auf 148 mm. Quecksilber. Bei einem zweiten Versuch, bei welchem 0,0042 g des rohen Pikrats in die Jugularvene eines 6850 g wiegenden Hundes mit durchschnittenen Vagi injicirt wurden, stieg der Blutdruck von 122 auf 210 mm. Quecksilber. Bei diesem Versuche wurde die alkoholische L\u00f6sung des Pikrats vor der Injection mit Wasser soweit verd\u00fcnnt, dass sie nur noch 15 \u00b0/o Alkohol enthielt. Hierbei wurde etwas Pikrat in Form einer Tr\u00fcbung ausgef\u00e4llt. Das so injicirte Pikrat f\u00fchrte zu folgendem bemerkenswerthen Resultat: Der Blutdruck blieb ungef\u00e4hr zehn Minuten lang auf dem hohen Stande und erst nach f\u00fcnfzehn Minuten war der Druck wieder normal geworden, aber niemals wurde hier das geringste Anzeichen eines weiteren Sinkens unter den normalen Druck wahrgenommen. Wie wir sp\u00e4ter sehen werden, ist aber hier keineswegs noch die volle Wirkung des Epinephrins hervorgetreten, denn die leichter in Wasser l\u00f6slichen Salze wie das Bisulfat und speciell das Hydrochlorat entwickeln eine ganz \u00fcberraschende F\u00e4higkeit, schon in sehr kleinen Dosen den Blutdruck zu erh\u00f6hen.","page":329},{"file":"p0330.txt","language":"de","ocr_de":"Analytische Daten f\u00fcr das wirksame rohe Pikrat. 0,1618. g des erst injicirten Pikrats, im Vacuumexsiccator bis zur Gewichtsconstanz getrocknet, lieferten 0,2974 g C02 und 0.0585 g H20, entsprechend: C = 50.13\u00b0 o H = 4,02 \u00b0/o.\n0,1840 g lieferten 23,8 ccm. N bei 16.5\u00b0 C. und unter einem Barometerdruck von 769,2 mm. gemessen, entsprechend: K = 15,22 ,o.\nIn einerii zweiten Fall wurde das rohe Pikrat nicht erst durch fractionirte F\u00e4llung gereinigt, sondern direkt in das Bisultat verwandelt, und aus diesem wurde dann wieder das Pikrat hergestellt.\n0,1863 g dieses Pikrats lieferten 0,3787 g C02 und 0,063o g H20,\nentsprechend: C = 55,43\u00b0,\nH =s 3.78\" >.\n0.1720 g lieferten 20 ccm. N hei 25,5\u00b0 C. und unter einem Barometerdruck von 765 mm. gemessen, entsprechend: N = 13.02 o.\nAuch in diesem Falle hat sich das Pikrat als h\u00f6chst wirksam erwiesen. Aus den mitgetheilten Analysen folgt, dass das wirksame Pikrat noch mit verschiedenen Substanzen\nverunreinigt ist. Um nun noch reinere Produkte zu erhalten, habe ich bei meinen neuesten Versuchen, um den Prozentsatz\nder fremden Benzoate zu vermeiden, nur sehr verd\u00fcnnte Extracte der Dr\u00fcsen verwendet. Es ist ferner klar, dass beim Ausgehen von einem unreinen Pikrat behufs Darstellung anderer Salze die meisten Verunreinigungen entfernt werden k\u00f6nnen. Ich habe deshalb den Versuch aufgegeben, das active Pikrat als solches weiter zu reinigen, sondern habe meiner Aufmerksamkeit auf die Herstellung anderer activer Salze aus dem Pikrat gerichtet, wozu das Pikrat vorz\u00fcglich geeignet ist. Hierbei m\u00fcssen w\u00e4sserige L\u00f6sungen vermieden werden.\nWirksames Bisulfat.\nDas active Bisulfat wird in ziemlicher Reinheit in der folgenden Weise erhalten. Man l\u00f6st das Pikrat in Essig\u00e4ther, versetzt mit alkoholischer Schwefels\u00e4ure und f\u00e4llt es fractionirt mit dem 4\u20146 fachen Volumen Aethyl\u00e4ther. Nach gr\u00fcndlichem Waschen mit einer Mischung von Alkohol und Aether wird diese erste Fraction in warmem Alkohol von 95\u00b0/o gel\u00f6st,","page":330},{"file":"p0331.txt","language":"de","ocr_de":"331\nfiltrirt und das Filtrat mit Aether wieder gef\u00e4llt, wobei man wieder nur die erste und gr\u00f6ssere Fraction in Betracht zieht. Man operirt dabei so rasch, dass die Absorption von Wasser aus der Alkohol-Aether 1 \u00f6sung seitens des Niederschlags vermieden wird. Es wird dann ein staubartiges, aschefreies, fast weisses und in heissem Wasser ziemlich l\u00f6sliches Pulver erhalten, welches physiologisch sehr wirksam ist und sich in trockenem Zustand beliebige Zeit aufbewahren l\u00e4sst.\nDie Analysen dieses Salzes gaben folgende Resultate:\n0,0888 g im Platintiegel verbrannt lieferten keine Spur von Asche. Der Tiegel hatte dasselbe Gewicht wie zuvor.\nBeim Erhitzen bl\u00e4hte sich das Salz, entwickelte widrigriechende Gase und hinterliess eine Menge von massig schwer verbrennlichem Kohlenstoff. In seinem Verhalten bei der Verbrennung im Tiegel erinnert das Epinephrin sehr an Alkaloide wie das Morphin. 0,2390 g im Vacuumexsiccator getrocknet und im Bleichromatrohre mit vorgelegter reducirter Kupferspirale verbrannt, lieferten 0,4548 g C02 und 0,1124 g H20, entsprechend: C = 51,89\u00b0/o, H = 5,23\u00b0/o, 0,2278 g im gew\u00f6hnlichen Luftbad w\u00e4hrend 5' Stunden bei 110\u00b0 C. getrocknet und wie eben beschrieben verbrannt, lieferten 0,4426 g C02 und 0,1038 g H20, entsprechend C == 52,98 H = 5,06.\n0.1800 g des Salzes, bei 110\u00b0 getrocknet, lieferten nach Liebig 0,0970 g BaS04, entsprechend 22,6601) Schwefels\u00e4ure.\nGefunden,\tGefunden,\tBerechnet f\u00fcr\nim Vacuum getrocknet bei 110\u00b0 C. getrocknet C17H15N04. H2S04\nII\nC = 52,98 o/o H -\t5\u201e06 \u00b0/>\n22,66\u00b0/o\nC = 51,64\u00b0/o H = 4,30 \u00b0/o\nC 51,890 o H 8\u00bb \u00a7,23\u00b0/o\nH\nH2S04 =\nH2S04 = 24,81 \u00b0/o.\nEs geht hieraus hervor, dass dieses wirksame Salz noch nicht ganz rein ist: denn die Zahlen f\u00fcr G und H sind etwas zu hoch, besonders bei der bei 110\u00b0 C. getrockneten Probe, was auf einen sch\u00e4digenden Einfluss dieser hohen Temperatur deuten k\u00f6nnte. Die Schwefels\u00e4urebestimmung der ebenfalls bei dieser Temperatur getrockneten Probe gab auch eine zu niedrige Zahl. Immerhin ist die Abweichung nur gering und die fr\u00fcher aus der freien Base abgeleitete Formel kann als best\u00e4tigt gelten. Ich werde weiterhin zeigen, dass diese Formel sich aus manchen Derivaten wie die Acetylverbindung ergibt.\nDie zweite Fraction des Sulfats, erhalten von sp\u00e4teren\nHoppe-Seylers Zeitschrift f. physiol. Chemie. XXVIII.\t22","page":331},{"file":"p0332.txt","language":"de","ocr_de":"332\nFractionen des Pikrats, enth\u00e4lt mehr Kohlenstoff und weniger Schwefels\u00e4ure als das eben beschriebene Salz. Sie wurde in Alkohol gel\u00f6st, dem eine Spur Schwefels\u00e4ure zugesetzt war, und mit Aether gef\u00e4llt. Im Vacuum bei 110\u00b0 C. getrocknet, lieferte es 56,22 \u00b0/o C, 5,20\u00b0/0 H und 22,29\u00b0,o H2S04. Die Existenz eines neutralen Sulfats muss wohl ebenfalls in Betracht gezogen werden, welches C = 58,95 \u00b0/o, H = 4,61 und H2S04 \u00abfc 14,17 \u00b0/o verlangen w\u00fcrde. Es ist recht wohl m\u00f6glich, dass unter ver\u00e4nderten Bedingungen, besonders bei anderem Wasser und Schwefels\u00e4uregehalt der L\u00f6sungen, ein Gemisch beider Sulfate niedergeschlagen werden k\u00f6nnte.\nEs wurde nur ein Versuch gemacht, das neutrale Sulfat (C17H15N04)2H2S04 darzustellen. Es wurden hierbei die sp\u00e4teren Fractionen von schwefels\u00e4urearmen L\u00f6sungen, denen ein grosser Ueberschuss von Aether zugesetzt war. Das Material reichte leider zu einer vollst\u00e4ndigen Analyse nicht aus, aber die Schwefels\u00e4urebestimmung spricht zu Gunsten meiner Ansicht. 0,1584 g dieses Sulfats lieferte 0,057 g BaS04 = 15,13\u00b0 o Schwefels\u00e4ure, w\u00e4hrend die Formel (C17H1&N04)2H2S04, wie eben angegeben, H2S04 \u2014 14,17 \u00b0/o verlangt.\nEpinephrin-Hydrochlorat und -Hydrobromat.\nAusserordentlich leicht l\u00f6sliche Salze sind das chlor- und bromwasserstoffsaure Salz, erhalten aus der L\u00f6sung des Pikrats in Essigaether durch Versetzen mit alkoholischer L\u00f6sung von HCl resp. HBr. (Das HJ-Salz wurde noch nicht darzustellen versucht. ) Diese Salze sind grau bis braun, je nach dem Zustande der Feinheit. Sie werden gereinigt durch Wiederl\u00f6sen in absolutem Alkohol und Auffangen des Filtrats in viel Aether. Die aloholischen L\u00f6sungen f\u00e4rben sich rasch dunkel. V egen ihrer leichten L\u00f6slichkeit d\u00fcrften sie besonders zu therapeutischen Zwecken geeignet sein. Eine Probe des HBr-Salzes, aus einer dritten Fraction des Pikrats hergestellt, wurde im Vacuum getrocknet und mit dem folgenden Resultat analysirt: 0,2149 g gaben 0,1029 g HBr = 20,62 \u00b0/o HBr.\nVerlangt f\u00fcr C]7H15N04. HBr: 21,42\u00b0/o HBr.\nDas Hydroehlorat wurde f\u00fcr physiologische und chemische","page":332},{"file":"p0333.txt","language":"de","ocr_de":"Versuche verwendet, welche weiter unten beschrieben werden. Eine kleine Menge diente zur Herstellung des Chloroplatinats, welches aber sehr rasch dunkelt und sich ver\u00e4ndert, so dass die Analyse nicht verl\u00e4sslich ist. Nochmals in heissem Alkohol gel\u00f6st und in viel Aether filtrirt, fiel es in braunen Flocken aus, welche nach Waschen mit Alkohol\u00e4ther und schliesslich mit Aether analysirt wurden. Der flockige Niederschlag enthielt 10,13 o/o Pt.\nUeber Triacetylepinephrin.\nDiese Verbindung bildete sich bei dreist\u00fcndigem Kochen von Epinephrinbisulfat (0,7 g) mit einem Ueberschuss von Essigs\u00e4ureanhydrid und wasserfreiem Natriumacetat am R\u00fcckflussk\u00fchler. Bei nachheriger Behandlung mit Wasser schied sich die Tri-acetylverbindung als harzige Masse aus. Diese wurde nach dem Waschen in Chloroform gel\u00f6st und das Filtrat in Petroleum\u00e4ther aufgefangen, wobei sich das Produkt in Flocken und K\u00f6rnchen ausschied, welche Reinigungsmethode nochmals wiederholt wird. Es bildet nun ein fast weisses, nicht krystallinisches, staubartiges Pulver. Die Ausbeute betrug von obengenannter Menge Bisulf'at = 0,34 g. Der bei der Wasserbehandlung des Reactionsproduktes in L\u00f6sung gebliebene Antheil kann durch Aussch\u00fctteln mit Chloroform ganz gewonnen werden.\nAnalyse.\n0,1612 g bei 80\u00b0 G. \u00fcber H2S04, im Vacuum getrocknet, lieferten 0.3829 g C02 und 0.0693 g H20.\nGefunden\tBerechnet f\u00fcr C17H12N04 (CO.CH3)3\nC = 64,78 \u00b0/o\tC = 65,24 >\nH = 4.81 \u00b0/o\tH = 4,96 \u00b0/o\nIch stellte nun eine gr\u00f6ssere Menge des Acetylderivats dar und zwar diesmal aus einem Bisulf\u2019at, welches aus dem mit Essig\u00e4ther aus der urspr\u00fcnglichen Pikratmutterlauge ausgesch\u00fcttelten Pikrat erhalten worden war. 3,83 g dieses Bisulfats lieferten bei der Wasserbehandlung nach der Acetylirung als harzige F\u00e4llung \u00e4 1,14 g des Triacetylprodukts und ferner noch 2,99 g beim Aussch\u00fctteln dieser Mutterlaugen mit Chloro-","page":333},{"file":"p0334.txt","language":"de","ocr_de":"form. Zu den Mutterlaugen wurden aber die Mutterlaugen aus der ersten, sowie noch jene aus einer zweiten Probedarstellung hinzugefugt. Aus Obigem ist ersichtlich, dass die Ausbeute des Acetylderivats eine sehr gute ist.\nEine vollst\u00e4ndige Analyse wurde von dem erw\u00e4hnten, mit Chloroform ausgesch\u00fcttelten Produkt ausgef\u00fchrt.\n0,1628 g, im Vacuumexsiccator getrocknet, lieferten 0.3823 g C02 und 0.0766 g H20. entsprechend C = 64,04 \u00b0/o und H = 5,22 \u00b0/o.\n0,3652 g, in gleicher Weise getrocknet, lieferten nach Dumas 12,8 ccm. N bei 21,5\u00b0 C und unter einem Barometerdruck von 762 mm. gemessen, entsprechend N = 3.99 \u00b0/o.\n0,2985 g bei 100\u00b0 C.. im Vacuum \u00fcber Schwefels\u00e4ure getrocknet, lieferten 9,5 ccm. N bei 21,5\u00b0 G und bei einem Barometerstand von 762 mm. gemessen, entsprechend N = 3,62 \u00b0/o.\n0,2835 g, im Vaecumexsiecator w\u00e4hrend mehrerer Wochen getrocknet, lieferten nach der Verseifung mittelst der weiter unten beschriebenen Methoden 0,12053 g Essigs\u00e4ure, entsprechend 0.0864 g Acetyl = 30,47 \u00b0/o Acetyl.\n0,3631 g, bei 100\u00b0 in Vacuum \u00fcber Schwefels\u00e4ure getrocknet, lieferten, nach der gleichen Methode verseift, 0,1524 g Essigs\u00e4ure, entsprechend 0,10922 g Acetyl = 30,08 \u00b0/o Acetyl.\nGefunden f\u00fcr das ausgef\u00fcllte Acetylprodukt\nC = 64,78 o/o H = 4,81 \u00b0/o\nGefunden f\u00fcr das mit Chloroform ausgesch\u00fcttelte Derivat\nc = 64,04\u00b0/\u00ab\nH =\t5,22 \u00b0/o\nN =\t3,62 \u00b0/o\t(lei\t100\"\tC.\tgetrocknet)\nN\t3,99 \u00b0/o\nC2H30 =\t30,47 \u00b0/\u00fc\nC2H30 =\t30,08 \u00b0/o\t(lei\t100\u00b0\t0.\tgetrocknet).\nBerechnet f\u00fcr Ci7H12N04 (CO.CHg 3\nC = 65,24 \u00b0/0 H = 4,96 \u00b0/o N =\t3,31 \u00b0/o\nG2Hs0 = 30,50 \u00b0/o\nAus den Analysen ist ersichtlich, dass das mit Chloroform ausgesch\u00fcttelte Produkt f\u00fcr Kohlenstoff etwas zu niedrige Zahlen aufweist. Das diesem entsprechende ausgef\u00e4llte Acetylderivat war leider bei zu hoher Temperatur getrocknet und gab bei der Analyse C \u00ab 63,45\u00b0/o, H = 5,06. Das Minus an Kohlenstoff ist bei diesem Antheil unzweifelhaft auf eine durch das Trocknen herbeigef\u00fchrte geringe Zersetzung1) zur\u00fcck zu f\u00fchren.\n*) Im Gehalt an Stickstoff, Wasserstoff und Acetyl sind die durch zu scharfes Trocknen verursachten Schwankungen geringer, aber immerhin noch bemerkbar.","page":334},{"file":"p0335.txt","language":"de","ocr_de":"335\nFolgende Resultate sollen diese Meinung erh\u00e4rten. W\u00e4hrend eine bei gew\u00f6hnlicher Temperatur getrocknete Probe des mit Chloroform ausgesch\u00fcttelten Produktes, wie oben angegeben, 64,04 \u00b0/o C und 5,22 \u00b0/o H lieferte, gab dieses Produkt bei 100\u00b0 6\u20148 Stunden erw\u00e4rmt (wobei Br\u00e4unung eintritt) 62,62 \u00b0/o \u2014 61,55 \u00b0/o C und 4,91 \u2014 5,18 \u00b0/o H. Gewichtsconstanz wird zwar bei 100\u00b0 erhalten, aber, wie erw\u00e4hnt, erst nach einer gewissen Ver\u00e4nderung. Beim Trocknen sollte 80\u00b0 nicht \u00fcberschritten werden.\nDas Triacetyld\u00e9riv\u00e2t ist bis jetzt das am reinsten erhaltene active Derivat. Es wird, wie erw\u00e4hnt, aus der Benzoylver-bindung, welche zuerst in das Pikrat und dann in das Bisulfat verwandelt wird, erhalten. Erst dann, wenn durch diese Umwandlungen Unreinigkeiten entfernt sind, schreitet man zur Darstellung der Triacetylverbindung. Ob wir daraus sicher auf drei Hydroxylgruppen schliessen d\u00fcrfen, m\u00fcssen weitere Studien \u00fcber die in dem Epinephrin enthaltenen Atomgruppen entscheiden.\nUeber das f\u00fcr Bestimmung der Acetylgruppen eingeschlagene Verfahren.\nDie Acetylverbindung wird leicht durch verd\u00fcnnte Alkalien angegriffen. Ich wandte eine 5\u00b0/'oige L\u00f6sung von Aetznatron an, womit ich die Verbindung zuerst gelinde bis zur L\u00f6sung erw\u00e4rmte und dann noch 15 Minuten kochte. Die Mischung nimmt dabei eine dunkelbraune Farbe und einen an Coniin und Piperidin erinnernden Geruch an, genau wie bei den Salzen des Epinephrins, wenn sie in alkalischer L\u00f6sung erw\u00e4rmt werden. Die Mischung wurde nach dem Erkalten mit Phosphors\u00e4ure1 ) versetzt und in \u00fcblicher V eise vorsichtig\nN\ndestillirt. Die Vorlage enthielt 18\u201420 ccm. einer ca. Kalil\u00f6sung. Der Kolben wurde zuletzt in ein Oelbad von 160 bis 180\u00b0 C. gesetzt, dann nochmals nach Zusatz von etwas\n11 Bei dem Phosphors\u00e4urezusatz entsteht ein dunkelbrauner, melaninartiger Niederschlag, auf den ich sp\u00e4ter zur\u00fcckkommen werde.","page":335},{"file":"p0336.txt","language":"de","ocr_de":"Wasser erhitzt, was dreimal wiederholt wurde,- um die letzten Spuren Essigs\u00e4ure \u00fcberzudestilliren.\nDie Kalil\u00f6sung in der Vorlage wurde nun mit Schwefels\u00e4ure titrirt, von der 1 ccm. 0,01618 BaS04 \u2014 0,00833 Essigs\u00e4ure entsprach, unter Benutzung von Lakmus als Indicator. Die schwach sauer reagirende Fl\u00fcssigkeit wurde schliesslich am B\u00fcckflussk\u00fchler gekocht, bis alle aus dem Aetznatron oder der organischen Substanz stammende C02 entfernt war, und mit der titrirten Kalil\u00f6sung (1 ccm. \u2014 0,01313 g. Essigs\u00e4ure) zur\u00fccktitrirt. Selbstverst\u00e4ndlich wurden noch Kontrollversuche ausgef\u00fchrt, welche die absolute Reinheit der Reagentien dar-thaten. Nur etwas C02 wurde erhalten. Weitere Versuche mit 0,15 g Epinephrinbisulfat bewiesen mir, dass bei der Behandlung von Epinephrin selbst mit Natronlauge und Phosphors\u00e4ure keine fl\u00fcchtige, organische S\u00e4ure, sondern nur etwas C02 entsteht. Ferner habe ich mich \u00fcberzeugt, dass kein Verlust beim Kochen von verd\u00fcnnter Essigs\u00e4ure am R\u00fcckflussk\u00fchler entsteht.\nIst das Epinephrin, wie v. F\u00fcrth annimmt, ein Hydrodioxypyridin ?\nEs mag hier am Platze sein, das von O. v. F \u00fcrth l) aus dem blutdrucksteigernden K\u00f6rper der Nebenniere erhaltene Acetylderivat einer Betrachtung zu unterziehen. Die zweite Abhandlung dieses Autors wurde ungef\u00e4hr um dieselbe Zeit ver\u00f6ffentlicht, als meine zweite Abhandlung erschien, und ich hatte bis jetzt keine Gelegenheit, auf jene Resultafe zur\u00fcckzukommen. Jenes Acetylprodukt war die einzige Verbindung, welche v. F\u00fcrth in H\u00e4nden hatte, und dieselbe war erhalten worden durch Acetylirung von Produkten, welche entweder vorher einer Reduction mit Zink und Schwefels\u00e4ure unterworfen oder aus dem Organ durch verd\u00fcnnte Zinksulfatl\u00f6sung extrahirt waren. Keine zwei Proben des Acetylprodukts, aus verschiedenen Mengen der Dr\u00fcse stammend, stimmten in ihrer Elementarzusammensetzung \u00fcberein. Der C-Gehalt schwankte von 51,53\u201459,70 \u00b0/o, der H-Gehalt von 5,18\u20146,58 \u00b0/o und der\nl) Diese Zeitschr., Bd. XXVI, S. 15.","page":336},{"file":"p0337.txt","language":"de","ocr_de":"Stickstoff von 4,80\u20146,20 \u00b0/o. Aus dem gewonnenen Mittel berechnet v. F\u00fcrth, dass das von ihm analysirte Produkt das Triacetylderivat des Tetrahydrodioxypyridins oder Dihydrodioxy-pyridins, G5H9N02 oder C5H7N02, ist.\nDie analytischen Resultate welche mir, nach mehrfachen reinigenden Proceduren des Epinephrins, die Acetyl verbin dung lieferte, sind weit verschieden von denen des Herrn v. F\u00fcrth, der C-Gehalt ist h\u00f6her und der N-Gehalt niedriger als v. F \u00fcrth annimmt. Der grosse Unterschied unserer Resultate ergibt sich schon aus den verschiedenen Mengen Essigs\u00e4ure, welche aus dem Acetylprodukt abgespalten wurden. So fand v. F\u00fcrth 64,43\u201469,62\u00b0 4 Essigs\u00e4ure, w\u00e4hrend ich 42,51 bis 43,11\u00b0 n fand. Bei Annahme von v. F\u00fcrth\u2019\u00bb Formeln w\u00fcrden 74,69 oder 75,31\u00b0 4 Essigs\u00e4ure erfordert werden, w\u00e4hrend meine Formel 42,55\u00b0/\u00ab verlangt, also weit besser mit der Beobachtung stimmt. Es kann kaum einem Zweifel unterliegen, dass das von v. F\u00fcrth analysirte Produkt ein Gemenge von Epinephrin mit andern Substanzen war. Nur die Isolirung einer Anzahl von Salzen und andern Derivaten kann hier die Sicherheit der Reinheit geben und zu einer zuverl\u00e4ssigen Formel f\u00fchren.\nPhenylhydrazin und Epinephrin.\nIch habe vor Kurzem beobachtet, dass die Acetylver-bindung des Epinephrins bei entsprechender Behandlung mit Phenylhydrazinacetat ein Phenylhydrazinderivat liefert. Das Produkt besitzt noch basische Eigenschaften und l\u00e4sst sich als Pikrat ausf\u00e4llen, in ein Sulfat u. s. w. verwandeln. Aus dem Sulfat f\u00e4llt bei genauer Neutralisation mit verd\u00fcnntem Ammoniak ein flockiges Epi riephri nhydr\u00e4zon aus, welches sich aber in seinen Eigenschaften scharf von Epinephrin selbst unterscheidet. So gibt es eine h\u00fcbsche Rosaf\u00e4rbung bei Zusatz von Jodwasser und Ammoniak, aber diese verschwindet nicht beim Kochen, sondern tritt noch besser hervor. Ferner erfolgt beim Kochen mit schwachen Alkalien (bis zu 25 \u00b0/o NaOH) nicht eine braune oder braun-schwarze F\u00e4rbung, sondern eine sch\u00f6ne Rosaf\u00e4rbung, welche bei st\u00e4rkeren L\u00f6sungen in eine tiefe blau-violette F\u00e4rbung","page":337},{"file":"p0338.txt","language":"de","ocr_de":"338\n\u00fcbergeht und welche l\u00e4ngere Zeit bestehen bleibt. Concentrirte H2S04 l\u00f6st es mit carminrother Farbe auf, concentrirte HCl mit weinrother Farbe. Die Reaction mit H,S04 -|~ KMn04 bleibt erhalten und die mit dem Mandelin'sehen Reagens zeigt das Stadium der blassrothen F\u00e4rbung in deutlicherer Weise als das Epinephrin selbst. Fehling\u2019s L\u00f6sung wird beim Stehen mit der Verbindung nicht reducirt, wohl aber beim Kochen nach vorheriger Spaltung des Hvdrazons mit Alkalien oder S\u00e4uren.\nIn diesem Phenylhydrazinderivat sind die Acetylgruppen, wie es scheint, nicht mehr enthalten. Ich habe jedoch Gr\u00fcnde f\u00fcr die Annahme, dass auch bei Reibehaltung der Acetylgruppen ein Hydrazon zu erhalten ist.\nEs unterliegt also kaum einem Zweifel, dass eines der Sauerstoffatome des Epinephrins den Charakter eines Aldehyds oder Ketonsauerstoffs besitzt. Ich hoffe, sp\u00e4ter Weiteres mittheilen zu k\u00f6nnen, wenn die vermuthete Keton- respective Aldehydnatur durch weitere Gruppenreactionen begr\u00fcndet worden ist.\nVergleichende physiologische Versuche mit Proben wirksamen Bisulfats, dargestellt aus den Filtraten von den mit Natriumpikrat erhaltenen Niederschl\u00e4gen.\nIch habe oben bereits mitgetheilt, dass nach Zersetzung des Renzoylprodukts und Entfernung der Renzoes\u00e4ure Natriumpikrat im Ueberschuss zwar Epinephrinpikrat f\u00e4llt, aber doch noch erheblich Epinephrin gel\u00f6st bleibt, denn das Filtrat gibt noch starke Reactionen auf die Rase und ist physiologisch noch \u00e4usserst wirksam. Essig\u00e4ther entzieht beim Sch\u00fctteln das wirksame Pikrat der L\u00f6sung. Das hieraus dann dargestellte Eisulfat stimmt mit dem fr\u00fcher beschriebenen, aus dem direkt gef\u00e4llten Pikrat dargestellten v\u00f6llig \u00fcberein, ja ich schloss aus der \u00fcbergrossen Wirksamkeit, dass jenes Sulfat noch reiner ist als dieses.\nDieses veranlasste mich, jenes Risulfat dazu zu verwenden, den Minimumbetrag zu finden, der den Elutdruck noch zu steigern im Stande sei. Diese Versuche sind folgende: Von","page":338},{"file":"p0339.txt","language":"de","ocr_de":"339\neiner Probe dieses Bisulfats reichten 0,00013 g hin, den Blutdruck um 14 mm. Hg zu erh\u00f6hen bei einem kleinen Hunde mit durchschnittenen Vagi. Auch von einer zweiten Probe reichte eine sehr geringe Dosis hin, doch hinderte ein Unfall die genauere Bestimmung. Von einem dritten Pr\u00e4parat waren nur 0,00011 g n\u00f6thig, den arteriellen Blutdruck um 16 mm. zu erh\u00f6hen bei einem 6,08 kg. wiegenden Hunde. Bei einer Injection von 0,00043 g dieses Pr\u00e4parats stieg der Blutdruck unmittelbar um 60 mm. Es ist somit klar, dass noch eine entschiedene physiologische Wirkung von einer so geringen Menge als 0,000018 g pro Kilo K\u00f6rpergewicht vom Bisulfat hervorgerufen werden kann, entsprechend 0,000013 g der freien Base. Bei Injection des 5\u20146fachen Betrags erfolgte eine sehr bedeutende und langanhaltende Blutdrucksteigerung. Bei diesen Versuchen wurde mit einer genau calibrirten Spritze in die Jugularvene injicirt ; die benutzten L\u00f6sungen enthielten 0,001 g pro Cubikcentimeter.\nDa die verschiedenen Proben des eben beschriebenen, aus den Filtraten von der Natriumpikratf\u00e4llung gewonnenen Bisulfats nicht v\u00f6llig in Bezug auf den Schwefels\u00e4uregehalt stimmten, d\u00fcrfte wohl in einem oder anderen Falle noch eine geringe Verunreinigung enthalten sein. Auch ist der Schwefels\u00e4uregehalt dieses sehr wirksamen Salzes immer noch etwas niedriger gefunden wmrden, als von meiner Formel verlangt wird. Die erhaltenen Resultate waren wie folgt:\n0.177 g des im ersten der eben beschriebenen physiologischen Versuche benutzten Bisulfats wurden in verd\u00fcnnter, heisser Salzs\u00e4ure gel\u00f6st und die Schwefels\u00e4ure direkt mit BaCl2 ausgef\u00e4llt. BaS04 erhalten = 0,0935 g, entsprechend H2S04 = 22,21 \u00b0/o.\n0,0838 g des im zweiten physiologischen Versuche angewandten Pr\u00e4parats lieferten 0,0456 g BaS04,1) entsprechend 22,88\u00b0/o H2S04.\n0.2402 g des im dritten physiologischen Versuche angewandten Pr\u00e4parats lieferten 0,1347 g BaS04, entsprechend H2S04 = 23,58\u00b0/o.\n0,1824 g dieses Pr\u00e4parats, bei 110\u00b0 C. im Trockenschrank getrocknet, lieferten 0,3205 g C02 und 0,0815 g H20.\ni) Diese und die folgende Analyse wurden nach Liebig ausgef\u00fchrt, weil das Bisulfat, wie alle Salze des Epinephrins, mit der Zeit an L\u00f6slichkeit einb\u00fcsst.","page":339},{"file":"p0340.txt","language":"de","ocr_de":"Gefunden\tVerlangt f\u00fcr\nC17H15N04 \u25a0 H\u00e4SO,\nr --- n 1 fU\u00ab,*\nC = 47,92 \u00b0/o C = 51,64 > H B 4,90 \u00b0/o H = 4,30 \u00b0/o\nC = 48,34 \u00b0/o H = 4,74 o/o.\nManches spricht daf\u00fcr, dass dieses das reinste s\u00e4mmtlicher dargestellter Salze ist und dass wir anzunehmen haben, dass unter anderem das wirksame sich von dem unwirksamen Pr\u00e4parat dadurch unterscheidet, dass jenes ein, respectiv ein und einhalb Molek\u00fcl Wasser mehr enth\u00e4lt. Bei dieser Annahme (1 k'2 H20 mehr) w\u00fcrde das reine Bisulfat 4*8,34\u00b0/o C, 4,74\u00b0/o H und 23,22\u00b0/o H2S04 verlangen. Diese Vermuthung w\u00fcrde durch die analytischen Besultate des Acetylproduktes keine Widerlegung erfahren, da ja bei der Acetylverbindung das supponirte Wasser eingeb\u00fcsst werden k\u00f6nnte. Hierbei mag auch auf die Thatsache hingedeutet werden, dass man auf dreierlei verschiedenen Wegen ein Bisulfat darzustellen vermag, welches immer genau die n\u00e4mlichen Reactionen zeigt und eine sehr ann\u00e4hernd gleiche Zusammensetzung aufweist. Auch f\u00fchrt das Bisulfat, auf welche Weise es auch dargestellt wird, anscheinend immer zu dem gleichen Acetylprodukt.\nFarben-Alkaloidreactionen der Epinephrinsalze.\nBeide, die Salze der wirksamen und der unwirksamen Modification des Epinephrins, verhalten sich charakteristisch gegen die gew\u00f6hnlichen, durch Erzeugung von F\u00e4rbungen ausgezeichneten Alkaloidreagentien. Die feinste Reaction ist die des Mandelin\u2019schen Reagens, welches selbst bei leisen Spuren von Epinephrin dunkelstahlblaue Streifen hervorruft, an denen ein rasches und feines Farbenspiel von rasch verschwindendem Violett zu Kirschroth und Rosa stattfindet. Wenn jenes Reagens mit 5\u20146 Theilen H20 verd\u00fcnnt angewendet wird, bringt es] beim Eintr\u00f6pfeln in eine Epinephrinsalz-L\u00f6sung eine sch\u00f6ne violette F\u00e4rbung hervor, die bald blassroth wird und dann sogleich verschwindet, bei jedem Tropfen der in die L\u00f6sung f\u00e4llt.\nConcentrirte Schwefels\u00e4ure l\u00f6st Epinephrin und seine Salze auf und ruft eine oliven- bis schmutzig braun-gr\u00fcne F\u00e4rbung hervor. Wird in jene L\u00f6sung ein K\u00f6rnchen KMnOj","page":340},{"file":"p0341.txt","language":"de","ocr_de":"gegeben, so entsteht eine sch\u00f6ne bl\u00e4ulich-violette F\u00e4rbung, welche bald einen mehr indigoblauen Ton annimmt und lange unver\u00e4ndert fort besteht. Von der \u00e4hnlichen Reaction beim Strychnin unterscheidet sie sich dadurch, dass die Reihe der intermedi\u00e4ren Ueberg\u00e4nge nicht beobachtet wird. H2S04 mit Mn02 oder H2S04 mit K2Cr207 geben ein \u00e4hnliches rasches, aber weniger deutliches Farbenspiel, wie Mandelin\u2019s Reagens. Fr\u00f6hde\u2019s Reagens, H2S04 -J- Rohrzucker, concentrirte oder rauchende HN03 geben keine farbige Reaction.\nVerhalten zu alkaloidf\u00e4llenden Reagentien.\nZu diesen Versuchen dienten lediglich die wirksamen Salze, welche eine eminent redueirende Kraft (an die der Amidoaldehyde erinnernd) besitzen, was dadurch illustrirt wird, dass aus Jods\u00e4ure Jod, aus ammoniakaIischer Silberl\u00f6sung Ag. abgeschieden wird und K-Ferricyanid zu K-Ferro-eyanid reducirt wird; auch PtCl4 und AuC13 werden reducirt, wenn auch langsamer. Fehling's L\u00f6sung liefert keine Abscheidung von Cu20.\nDie in der folgenden Tabelle beschriebenen Niederschl\u00e4ge wurden meistens in verd\u00fcnnten L\u00f6sungen erhalten, welche in ihrer Concentration, sch\u00e4tzungsweise, zwischen Lioo bis 1leoo schwankten.\nReagentien\nEigenschaften des Niederschlags\nJodjodkalium Kaliumcadmiumjodid Kalium quecksilberjodid Jodchlorid und Jod-trichlorid\nKupferacetat\nPikrins\u00e4ure\nConcentrirte L\u00f6sung Sulfo-cyanammonium Concentrirte Zinkchlorid-L\u00f6sung\nBrauner, flockiger Niederschlag, Amorph.\nWeisser, \u00bb\t\u00bb\t\u00bb\nBrauner oder gelblich brauner, flockiger, bald sich zu einem k\u00e4sigen Niederschlag umformend. Amorph.\nGr\u00fcnlich-weisser, flockiger Niederschlag, Amorph.\nGelber, flockiger Niederschlag. F\u00e4llung nicht vollst\u00e4ndig.\nWeisser, flockiger Niederschlag, l\u00f6st sich auf Zusatz von Wasser. Amorph.\nWeisser flockiger Niederschlag. Amorph.","page":341},{"file":"p0342.txt","language":"de","ocr_de":"342\nReagentien\tEigenschaften des Niederschlags\nPlatinchlorid (10\u00b0/o ige\tGelber, flockiger, amorpher Niederschlag, in\nw\u00e4sserige L\u00f6sung)\tAlkohol l\u00f6slich, wird rasch dunkel gef\u00e4rbt, reducirt sich beim Stehen, unter Ausscheidung von Pt.\nGoldchlorid (10 \u00b0/o ige\tVerh\u00e4lt sich wie der eben beschriebene\nw\u00e4sserige L\u00f6sung)\tNiederschlag.\nPhosphormolybd\u00e4ns\u00e4ure\tWeisser. flockiger, amorpher Niederschlag.\nPhosphorwolfram s\u00e4ure\t\u00bb \u00bb \u00bb \u00bb\nGerbs\u00e4ure\t; Weisser, flockiger, amorpher Niederschlag aus concentrirten L\u00f6sungen.\nQuecksilberchlorid (ges\u00e4tt.\ti Kein Niederschlag aus verd\u00fcnnten L\u00f6sungen.\nw\u00e4sserige L\u00f6sung)\t\nQuecksilbercyanid (idem)\t\u00bb \u00bb \u00bb \u00bb *\nKaliumbichrom\u00e2t (ges\u00e4tt.\tBrauner, flockiger, amorpher Niederschlag.\nL\u00f6sung)\t\nKaliumferrocyanid (idem)\t; Weisser,\t*\t\u00bb\nEinleiten von Chlor oder\tFlockiger, bald k\u00e4sig werdender Nieder-\nBrom\tschlag.\nUeber die Zersetzungsprodukte des Epinephrins bei Behandlung mit Alkalien.\nWir haben bereits die leichte Ver\u00e4nderlichkeit des Epinephrins unter verschiedenen Einfl\u00fcssen erwiesen. Diese ist sogar noch bedeutender, als es nach meinen ersten Versuchen den Anschein hatte. Wenn wir in Betracht ziehen, welche geringe Mengen hinreichen, die physiologische Reaction auf den Blutdruck zu erzeugen, d\u00fcrfen wir uns aber nicht dar\u00fcber wundern, dass nach sch\u00e4digender Einwirkung einer 5\u00f6/oigen Natriumhydratl\u00f6sung1) auf wirksame Salze eine auf diese Weise noch auffindbare Menge der Ver\u00e4nderung entging.\nMeine weiteren Studien \u00fcber die wirksamen Salze haben mich ferner \u00fcberzeugt, dass die carminrothe Substanz, welche aus den wirksamen Salzen unter Einfluss von sehr verd\u00fcnntem Alkali und gelinder Oxydation (Jodwasser und NHL) mit dem Epinephrin in inniger Beziehung steht, und nicht etwa bloss\nl) Johns Hopkins Hospital Bulletin, July 1897.","page":342},{"file":"p0343.txt","language":"de","ocr_de":"einer Verunreinigung zuzusehreiben ist, wie ich in meiner ersten Abhandlung vermuthungsweise \u00e4usserte. Dieser rothe K\u00f6rper nimmt bei Anwesenheit st\u00e4rkerer Alkalien sehr rasch eine braune oder schwarze F\u00e4rbung an. Diesen braunen Farbstoff habe ich n\u00e4her untersucht.\nDas beim Verseifen des Benzoylderivats im Autoclaven ohne Schwefels\u00e4urezusatz erhaltene Produkt unterliegt bald einer Oxydation und nach einigen Wochen ist ein betr\u00e4chtliches Sediment eines braunschwarzen Pigments gebildet. L\u00f6sungen des Epinephrins in organischen S\u00e4uren verhalten sich ebenso. Das Filtrat gibt dann weder chemische, noch physiologische Reactionen des Epinephrins. Eisenchlorid gibt dann keine gr\u00fcne F\u00e4rbung mehr, der Blutdruck wird nicht mehr erh\u00f6ht.\nEin scheinbar damit identisches Produkt wird erhalten, wenn immer L\u00f6sungen des Epinephrins mit Alkali\u00fcberschuss gekocht und mit Mineral- oder Essigs\u00e4ure gef\u00e4llt werden. Bei der Bestimmung der Acetylgruppen haben wir diese Beobachtung bereits gemacht und oben mitgetheilt. Das Pigment ist leicht in verd\u00fcnnten Alkalien l\u00f6slich und hat im allgemeinen Verhalten manche Aehnlichkeiten mit den von verschiedenen Forschern aus thierischen Organen isolirten Melaninen. Wegen seiner sauren Natur nenne ich das Produkt Epinephrins\u00e4ure. Wenn es durch Behandeln des salzsauren Epinephrins mit Natronlauge von 25\u00b0/o gebildet und mit Schwefels\u00e4ure daraus niedergeschlagen wird, erh\u00e4lt es nach Waschen und Trocknen noch immer Stickstoff. Mit der Analyse bin ich noch besch\u00e4ftigt, Mittheilung der Resultate wird folgen. Soweit bis jetzt ersichtlich ist, ist dieser K\u00f6rper das Hauptumwandlungsprodukt.\nEin zweites Zersetzungsprodukt unter dem Einfluss von Alkalien ist von basischem Charakter. Eine mit Alkali \u00fcbers\u00e4ttigte L\u00f6sung eines Epinephrinsalzes entwickelt schon bei gew\u00f6hnlicher Temperatur einen Geruch, der an den eines Gemisches von Coniin und Piperidin erinnert. Die Base, deren D\u00e4mpfe stark alkalisch auf Lakmus reagiren, kann zum kleinen Theil mit Aether ausgesch\u00fcttelt werden. Diese \u00e4therische L\u00f6sung gibt Nebel mit HCl-Gas und mit Salzs\u00e4ure sofort einen Niederschlag eines HGl-Salzes. Beim Verdunsten der mit HCl","page":343},{"file":"p0344.txt","language":"de","ocr_de":"versetzten \u00e4therischen L\u00f6sung hinterbleibt das HCl-Salz der Base in Form weisser harziger K\u00fcgelchen. Dieses Salz, in Wasser gel\u00f6st, gibt auf Zusatz von Alkali eine Ausscheidung von \u00f6ligen Tropfen von dem urspr\u00fcnglichen Geruch.\nJodkaliumquecksilber, Jodkaliumcadmium, Phosphorwolframs\u00e4ure, Phosphormolybd\u00e4ns\u00e4ure und Tannin geben alle weisse flockige Niederschl\u00e4ge mit dem HCl-Salz. Platinchlorid gibt einen gelben k\u00e4sigen Niederschlag, w\u00e4hrend Jodjodkalium rothbraune Flocken liefert. Andere Alkaloidreagentien wurden noch nicht versucht. Beim Schmelzen mit Zinkstaub entwickelt das HCl-Salz einen starken Pyrrolgeruch und die Fichtenspahn-reaction wird in ausgezeichneter Weise erhalten.\nOb das basische Produkt einheitlich ist, oder aus mehreren Basen besteht, ist noch nicht entschieden: denn die Beindarstellung der basischen Bestandtheile ist mit Schwierigkeiten verbunden, indem schon die Destillation einen weiten zersetzenden Einfluss zu haben scheint. Ich zweifle deshalb, ob ich die basische Substanz frei von anderen Zersetzungsprodukten des Epinephrins erhalten habe. Soweit die Sache jetzt be-urtheilt werden kann, sind die beiden Hauptprodukte der Epinephrinspaltung vermittelst L\u00f6sungen von Alkalien, eine S\u00e4ure und eine (eventuell mehrere) Base, in welcher Beziehung das Epinephrin mit vielen Pflanzenalkaloiden \u00fcbereinstimmt. Weitere Mittheilungen hoffe ich sp\u00e4ter machen zu k\u00f6nnen.\nUeber die Zersetzungsprodukte des Epinephrins bei trockener Destillation und Destillation mit Zinkstaub.\nVersuche, \u00fcber welche ich schon in meiner ersten Abhandlung berichtet habe, hatten bereits ergeben, dass das Epinephrin bei trockener Destillation unter Anderem Pyrrol und Amine liefert, dass es sich also in dieser Beziehung wie viele iVlkaloide verh\u00e4lt. Beim Schmelzen des Epinephrins mit Zinkstaub in einem Strome trocknen Wasserstoffs und Auffangen der Produkte in einer Beihe kleiner Flaschen beobachtete ich ausser Aminen und Pyrrol eine Substanz vom Ger\u00fcche des Benzaldehyds und ferner eine, deren L\u00f6sungen eine rosa-rothe F\u00e4rbung an der Luft annahmen und weitere noch nicht","page":344},{"file":"p0345.txt","language":"de","ocr_de":"345 \u2014\nn\u00e4her stud i rte Produkte. Ob Pyridin unter diesen war, konnte ich nicht sicher darthun, obgleich ich einen Niederschlag mit Bromwasser und mit Kupfersulfat erhielt. Die sch\u00f6n blaue charakteristische F\u00e4rbung tritt bei Anwendung von Kupfersulfat nicht hervor.\nv. F\u00fcrth behauptet zwar beim Schmelzen seines wirksamen Materials und dessen Acetylverbindung bei Destillation mit Zinkstaub Pyridin erhalten zu haben und gibt ausser der Wahrnehmung eines \u00e4hnlichen Geruches noch Reactionen mit Jod kal iumquecksilber, Phosphorwolframs\u00e4ure, Jodjodkalium, Sublimat und Platinchlorid als Gr\u00fcnde an. Er erw\u00e4hnt aber nicht das Verhalten zu Bromwasser, Kupfersulfat, Eisen- und Cadmiumchlorid.\nMeiner Ansicht nach hat v. F\u00fcrth den vollst\u00e4ndigen Beweis f\u00fcr seine Angaben nicht geliefert, sondern nur dar-gethan, dass eine basische, fl\u00fcchtige Substanz voii pyridin\u00e4hnlichem Geruch gebildet war. Ich bezweifle jedoch nicht, dass bei Wiederholung der Versuche mit reinem Material in gr\u00f6sserem Massstabe eine oder mehrere Basen der Pyrrol- oder Pyridinreihe gefunden werden, m\u00f6glicher Weise Pyridin selbst.\nIch habe schon darauf hingewiesen, dass, wenn ein Epinephrinsalz mit concentrirter alkoholischer L\u00f6sung von KOH-j-CHGlg behandelt wird, ein ekelhafter, an Carbylamine erinnernder Geruch wahrgenommnn wird. Aus allen hier erw\u00e4hnten Versuchen1) will ich aber bis zur weiteren Erforschung vorl\u00e4ufig nur den Schluss ziehen, dass das Epinephrin eine labile Substanz ist, deren Hauptverhalten eine alkaloide Natur erweist.\nSkatol. ein Zersetzungsprodukt des Epinephrins.\nVon wesentlich h\u00f6herem Interesse ist die Zersetzung, welche beim Schmelzen mit KOH vor sich geht, wobei der durchdringende Geruch des Skatols auftritt. Wenn die w\u00e4sserige L\u00f6sung der Schmelze mit Aether ausgesch\u00fcttelt wird,\ni) Ich habe noch nicht Gelegenheit gehabt, die eben beschriebenen Versuche mit meinem reinen neueren Pr\u00e4parate zu wiederholen.","page":345},{"file":"p0346.txt","language":"de","ocr_de":"346\nso hinterl\u00e4sst der Aether beim Verdunsten kleine Tr\u00f6pfchen von f\u00e4calem Geruch, welche beim Aufl\u00f6sen in concentrirter | HCl sofort die charakteristische rothe F\u00e4rbung liefern, wie es] Skatol bei sogar kleinen Mengen stets thut.\nEine alkoholische L\u00f6sung dieser Tr\u00f6pfchen gibt mit einem mit HCl benetzten Fichtenspahn eine intensive rothe F\u00e4rbung; eine L\u00f6sung in Benzol gibt mit einer L\u00f6sung von Pikrins\u00e4ure in Benzol unmittelbar einen Niederschlag von Pikrat in Form r\u00f6thlicher Tr\u00f6pfchen: ferner gibt die w\u00e4sserige L\u00f6sung mit; Schwefels\u00e4ure und Kaliumnitrit eine weisse Tr\u00fcbung, wie esj auch Skatol thut. Auch Salkowski's Reaction wurde erhalten,j wenn auch unvollkommen, denn die Erzeugung intensiver! F\u00e4rbungen w\u00fcrde gr\u00f6ssere Mengen beansprucht haben, als mir zur Verf\u00fcgung standen.\nEs kann keinem Zweifel unterliegen, dass dieses Zer-] setzungsprodukt Skatol ist. . Ich habe obige Versuche wieder-j holt durchgef\u00fchrt mit kleinen Mengen des freien Epinephrins,! seiner Salze und des spontan ausfallenden braunen Oxydations-] Produkts. Dieses Verhalten gibt uns aufs Neue die Berechtigung,] das Epinephrin den wahren Alkaloiden zuzuz\u00e4hlen. Nach; St\u00f6hr1) gibt auch Strychnin beim Erhitzen mit Kalk Skatol, ferner haben Hoffmann und K\u00f6nigs2) Indol aus Tetrahydro-chinolin beim Durchleiten durch ein gl\u00fchendes Bohr erhalten.!\nAus den mitgetheilten x4nalysen geht hervor, dass die. elementare Zusammensetzung des Epinephrins durch die Formel C17Hj5N04 ausgedr\u00fcckt werden kann. Die glatte \u2022 Darstellung\u25a0 der Acetylverbindung spricht f\u00fcr einen Gehalt von drei Hydroxyl-] gruppen, jedoch ist dieser Schluss nicht als ein endg\u00fcltiger zu betrachten, da die Bindungsweise des Stickstoffs noch niehl festgestellt ist. Die vorl\u00e4ufigen Versuche mit Phenylhydrazin 'deuten auf das Vorhandensein einer Keton- resp. Aldehyd-\u00e4 gruppe hin. Schon jetzt w\u00e4re ein Einblick in die Constitution dieser interessanten Verbindung gewonnen, wenn wir annehmen d\u00fcrften, dass das durch Schmelzen mit Kali entstehende Skatol\n1)\tBerichte d. Deutsch, chem. Gesellsch., Bd. 20, S. 1108.\n2)\tIbid., Bd. XVI., S. 738.","page":346},{"file":"p0347.txt","language":"de","ocr_de":"ein integraler Theil des Epinephrin-Molek\u00fcls sei und nicht etwa secund\u00e4r durch betr\u00e4chtliche Atomverschiebungen entstanden ist. Das brenzcatechin\u00e4hnliche Verhalten des Epinephrins gegen Eisenchlorid spricht, wie schon von Fr\u00e4nkel1 2) hervorgehoben, f\u00fcr eine benachbarte Stellung zweier der vorhandenen Hydroxylgruppen. Bei der Annahme, dass der Skat\u00f6lrest als solcher im Molek\u00fcl existirt, d\u00fcrfte man sich die Zusammensetzung des Epinephrins in folgender Weise vorstellen:\nC CH3\nC6h/ XC \u2022 CH(OH)CO \u2022 C6H3(OH)2\n\\ / :\nNH\nEine solche Formel w\u00fcrde meiner schon fr\u00fcher ausgesprochenen Vermuthung, dass das Epinephrin eine Pvrrolbase ist, zu Recht- bestehen lassen. Die ausgesprochene chromogene Natur des Epinephrins erf\u00fchre dann auch eine Erkl\u00e4rung, sowie seine Entstehung im Thierk\u00f6rper aus eiweissartigen Vorstufen. Eine nahe Beziehung zu der von Nencki\") aus faulendem Eiweiss i soi hier Skatolessigs\u00e4ure w\u00fcrde dann auch vermuth et werden d\u00fcrfen.\nIch bin mir wohl bewusst, dass es noch viel Arbeit kosten wird, eine endg\u00fcltige Constitutionsformel f\u00fcr das Epinephrin aufzustellen, und m\u00f6chte obige Formel vorl\u00e4ufig nur als eine hypothetische, in einigem Maasse den Thatsachen entsprechende aufstellen. Sie soll unter Anderem meine Annahme in Bezug auf den Kerntypus des Epinephrins erl\u00e4utern. Obwohl aus ihrer Betrachtung nicht ersichtlich ist, in welcher W eise die schon beschriebene Spaltung des Epinephrins in Epinephrins\u00e4ure und eine basische, coniinartige Substanz erfolgen soll, so ist doch zu erw\u00e4hnen, dass auch diese Substanz beim Erhitzen mit Zinkstaub Pyrrol liefert. Ob Protokatechus\u00e4ure oder eine mit ihr verwandte Substanz, aus Epinephrin abzuspalten ist, habe ich in letzter Zeit nicht zu entscheiden versucht. Jedoch\n1)\tWiener med. Bl\u00e4tter, 1896, Nr. 14\u201416.\n2)\tSitzungsber. d. k. Akad. d. Wissensch. in Wien, Bd. 98, Abth. II b, Mai 1889.\nHoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiol. Chemie. XXVIII.\n23","page":347},{"file":"p0348.txt","language":"de","ocr_de":"348\nhabe ich schon vor zwei Jahren beobachtet, dass beim Erhitzen des damals gewonnenen Epi nephrinbi solfats im zugeschmolzenen Rohre mit 25\u00b0/o HCl auf 150\u00b0 C. eine geringe Menge einer in Aether l\u00f6slichen Substanz erhalten wird, welche auf Zusatz von Eisenchlorid eine gr\u00fcne F\u00e4rbung annahm. Ich betrachtete diese Substanz damals als Epinephrin, welches der Einwirkung der Salzs\u00e4ure entgangen war. Auch wurde mittelst Aether aus dem R\u00f6hreninhalt eine S\u00e4ure gewonnen, welche sich nach Reinigen durch Sublimation der Renzoes\u00e4ure \u00e4hnlich verhielt, v. F\u00fcrth1) hat auch gefunden, dass durch trockene Destillation eine Substanz erhalten wird, welche von Aether sowohl aus saurer als aus alkalischer L\u00f6sung aufgenommen wird und die Eisenreaction in gleicher Weise wie Rrenzkateehin gibt. Es bestehen daher einige Thatsachen, welche die Anordnung des zweiten Renzolkerns in meiner vorl\u00e4ufigen Formel nicht als allzugewagt erscheinen lassen.\nUeber die pharmakologische Wirkung des Epinephrins.\nEine eingehende pharmakologische Pr\u00fcfung des Epinephrins wurde noch nicht ausgef\u00fchrt. Obgleich Extracte der getrockneten oder frischen Nebennieren sehr gut geeignet sind, die merkw\u00fcrdige Einwirkung auf den Rlutdruck und das Herz zu zeigen, sind sie doch zu ausf\u00fchrlicheren pharmakologischen Studien nicht geeignet, weil solche Extracte noch zu viele Verunreinigungen enthalten, worunter solche von betr\u00e4chtlicher physiologischer Wirkung, wie daraus hervorgeht, dass eine Injection gr\u00f6sserer Mengen des aus den Handelsprodukten hergestellten w\u00e4sserigen Extracts rasch den Tod herbeif\u00fchrt, unter Symptomen, welche dem reinen Epinephrin nicht eigen sind, kleine Sch\u00fcler haben solche Injectionen im vergangenen Winter \u00f6fters an Hunden und Kaninchen ausgef\u00fchrt, um die den Blut-druck erniedrigende Wirkung des Chloroforms wieder aufzuheben. Es kam hierbei f\u00fcnfmal vor, dass kurz nach Reginn des Ansteigens des Rlutdrucks derselbe pl\u00f6tzlich wieder fiel, bis der Nullpunkt des Druckes erreicht war. W\u00e4hrend des Fallens\ni) Diese Zeitschr., Bd. XXIV, S. 150.","page":348},{"file":"p0349.txt","language":"de","ocr_de":"349\nwar anf\u00e4nglich die Athmung noch intakt, und beim Oeffnen des Brustkorbes ergab sich Stillstand*) des Herzens in Diastole. Wie ich zeigen werde, hat reines Epinephrinsalz in gr\u00f6sseren Mengen zun\u00e4chst eine l\u00e4hmende Wirkung und bleibt der Blutdruck noch einige Zeit auf hohem Stande, und es bedarf weiterer Injectionen, um bei Unterhaltung der k\u00fcnstlichen Athmung den Blutdruck fallen zu machen. Da es nun gar nicht m\u00f6glich ist, dass die w\u00e4sserigen Extracts bei den Versuchen meiner Sch\u00fcler so viel Epinephrin enthielten, dass dadurch eine L\u00e4hmung des Herzens erfolgen konnte, bleibt nur der Schluss \u00fcbrig, dass andere Gonstituenten der erw\u00e4hnten Handelspr\u00e4parate hierf\u00fcr verantwortlich zu machen sind. Ich muss deshalb gegen intraven\u00f6se Injection zu grosser Dosen des w\u00e4sserigen Nebennieren-extracts bei An\u00e4sthesieunf\u00e4llen meine warnende Stimme erheben. Auch sollten f\u00fcr den allgemeinen \u00e4rztlichen Gebrauch die Nebennieren mit grosser Sorgfalt pr\u00e4parirt werden.\nLokale Wirkung der wirksamen Salze.\nZahlreiche Forscher haben darauf aufmerksam gemacht, dass w\u00e4sserige Nebennierenextracte bei der Gonjuctiva und anderen Schleimh\u00e4uten eine Contraction der Blutgef\u00e4sse herbeif\u00fchren. Diese Wirkung fand ich auch bei meinen wirksamen Epinephrinsalzen. Wenn die durch Beiben mit einem Glasstab oder einem Strom von Aetherdampf hyper\u00e4misch gemachte Conjunctiva eines Kaninchens mit etwas zerriebenem Epinephrinpikrat oder Bisulfat in Ber\u00fchrung kommt, so geht die Hyper\u00e4mie sofort zur\u00fcck. Dasselbe Resultat erfolgt nach Eintr\u00f6pfeln einer L\u00f6sung eines leicht l\u00f6slichen Epinephrinsalzes in den ger\u00f6theten Conjunctivalsack. Im ersten Falle bleibt die Wirkung sehr lange erhalten. Ein Tropfen einer starken L\u00f6sung des Hydro-chlorats bringt auf der Zunge einen geringen Grad von Gef\u00fchllosigkeit und einen schwach bitteren Geschmack hervor.\n1) Vgl. Oliver u. Sch\u00e4fer, Journ. of Physiol., vol. 18, 1895, p. 238. Gottlieb, Arch. f. exp. Pathol, u. Pharmak., Bd. 38, S. 112. Gourfein, Compt. rend. Acad. d. sciences, GXXI, 1895, 311. Jo\u00e0 u. Pellacani. Maly\u2019s Jahrb. d. Thierchemie. XIII, 129. Marino-Zucco, ibid., XVIII, 231.\n23*","page":349},{"file":"p0350.txt","language":"de","ocr_de":"350\nEpinephrin ist ein Gift, welches das Athmungscentrum l\u00e4hmt.\nVersuch I.\nInjection von 2 mg des wirksamen Bisulfats in den dorsalen Lymphraum eines mittelgrossen Frosches hat Anfangs keine andere Wirkung, als die Athmungsfrequenz zu erh\u00f6hen. Nach 10 Minuten stellen sich Zeichen von Depression ein, denn das Thier nimmt nicht mehr seine normale Stellung ein, sondern liegt auf dem Bauche, obgleich es beim Reizen in der gew\u00f6hnlichen Weise springt.\nVersuch II.\nEine L\u00f6sung von etwas weniger als 10 mg Epinephrinhydrochlorid wurde in den dorsalen Lymphraum eines grossen kr\u00e4ftigen Frosches in zwei Dosen in einem Interval von 5 Minuten injicirt. Vor der Injection war die Athemfrequenz 56 pro Minute, unmittelbar nach der ersten Injection stieg dieselbe auf 76 pro Minute. W\u00e4hrend die zweite Injection gemacht. wurde, fiel die Athemfrequenz auf 52, dann rasch auf 44 und wurde nun langsamer, bis 25 Minuten nach der ersten Injection die Athmung ganz Stillstand. W\u00e4hrend dieser Zeit war eine zunehmende Schw\u00e4che zu bemerken. 15 Minuten nach der ersten Injection machte das Thier beim Legen auf den R\u00fccken nur schwache Gegenbewegungen, trotz der noch vorhandenen schwachen Athmung. Auf kr\u00e4ftige Reize reagirte es nur schwach. Nach Aufh\u00f6ren der Athmung konnte keine Spur mehr von Reflexwirkung hervorgebracht werden und alle willk\u00fcrliche Bewegung hatte aufgeh\u00f6rt. Bei Pr\u00fcfung des freigelegten N ischiadicus mit einem schwachen secund\u00e4ren Strom, welcher bei einem Kontrollversueh an dem gleichnamigen Nerven: eines enthirnten Frosches als wirksam gefunden wurde, wurde eine normale Muskelcontraction auf der Seite der Reizung herbeigef\u00fchrt, was die Abwesenheit einer curareartigen Wirkung darthut.\nBeim Blosslegen des Herzens wurde constatirt, dass dieses 58 Schl\u00e4ge pro Minute ausf\u00fchrte. Die Gontractionen waren sehr vollst\u00e4ndig, wie aus der Bl\u00e4sse des Ventrikels w\u00e4hrend","page":350},{"file":"p0351.txt","language":"de","ocr_de":"jeder Systole hervorging. Die Herzwirkung erinnerte stark an die von Digitalis, wie auch schon von Gottlieb1) f\u00fcr das Herz des Warmbl\u00fcters hervorgehoben worden ist.\nEin Kontrollfrosch zeigte nach Zerst\u00f6rung seines Gehirns einen Herzschlag von 64 pro Minute.\nDer Frosch dieses Versuches II blieb in einer feuchten Kammer und liess am folgenden Morgen keine Spur mehr des narkotischen Effects des Epinephrins erkennen. Er blieb nicht mehr auf dem R\u00fccken liegen und beim Dr\u00fccken des Fusses sprang er wie ein normaler Frosch. Aus diesen von mir noch einmal wiederholten Versuchen schliesse ich, dass das Epinephrin unter die Cerebro-Spinalgifte2) zu rechnen ist.\nVersuche an Kaninchen.\nDie .bis jetzt an warmbl\u00fctigen Thieren gemachten Versuche stimmen ganz mit den eben beschriebenen \u00fcberein.\nVersuch I.\n5 ccm. einer L\u00f6sung des Epinephrinhydrochlorids, 25 mg pro Cubikcentimeter enthaltend, wurden langsam in die Randvene des Ohrs eines Kaninchens von 1320 g injicirt. Die Injection des vierten Cubikeentimeters der L\u00f6sung war etwa halb vollendet,, als das Thier, welches bis dato keinen Widerstand gezeigt hatte, pl\u00f6tzlich eine zuckende Rewegung machte. Vorher konnte nichts anderes als eine enorm beschleunigte Respiration und die heftige rasche Rewegung des Herzens beobachtet werden. Die Spritze wurde nun rasch zur\u00fcckgezogen und das Thier auf den Roden gesetzt. Unmittelbar darauf traten heftige Kr\u00e4mpfe auf und nach wenigen Anf\u00e4llen, die ganz an Blaus\u00e4urewirkung erinnerten, h\u00f6rte das Thier zu athmen auf.\n1)\tArch. f. exp. Pathol, u. Pharmak.. Bd. 38, S. 104.\n2)\tDie hier angef\u00fchrten Versuche sollen nur einige der gr\u00f6beren Wirkungen des Epinephrins darlegen. So sind bis jetzt von mir keine Versuche zur genaueren Erforschung seiner Wirkung auf das R\u00fcckenmark, Herz. Organe mit glatter Muskulatur u. s. w. ausgef\u00fchrt worden.","page":351},{"file":"p0352.txt","language":"de","ocr_de":"352\nVersuch IL\nBei diesem sollte eine letale Dose in mehreren Abtheilungen und Intervallen einem Kaninchen beigebracht werden, um eine etwaige narkotische Wirkung beobachten zu k\u00f6nnen. Das Ver-suchsprotocoll ist folgendes:\nGrosses, starkes m\u00e4nnliches Kaninchen mit 140 Athem-z\u00fcgen pro Minute, erh\u00e4lt 10 mg' von Epinephrin-HCl, in eine Ohrvene. Unmittelbar darauf heftige Herzschl\u00e4ge und beschleunigte Athmung. Nach 3 Minuten 172 Athemz\u00fcge pro Minute, soweit Z\u00e4hlung m\u00f6glich war, und nach 4 Minuten 184.\nNach 10 Minuten erfolgte eine weitere Injection von 34 mg. Athmung bald 152, darauf 140. Herz schl\u00e4gt rasch und mit grosser Heftigkeit.\nNach weiteren 15 Minuten werden weitere 20 mg injicirt. Wegen der eintretenden Contraction der Blutgef\u00e4sse wurde es nun sehr schwierig, eine Ohrvene zu finden, die weit genug f\u00fcr die Injection war. Die Ohrgef\u00e4sse erschienen nun, wenn das Ohr gegen das Licht gehalten wurde, als minuti\u00f6se rothe Striche. Da bei der vorigen Injection schon ein Theil der L\u00f6sung in das Gewebe um die Ohrvene gelangte, wurde der Rest der L\u00f6sung, enthaltend 25 mg, in die Bauchh\u00f6hle injicirt. Obgleich das Thier im Ganzen 89 mg in getheilten Dosen erhalten hatte, zeigte es doch keine anderen deutlichen Symptome als die bereits erw\u00e4hnten vascul\u00e4ren und respiratorischen. Es war noch f\u00e4hig, herumzuspringen, und obgleich es -mir schien, dass die F\u00e4higkeit, sich zu bewegen, beschr\u00e4nkter war als sonst! war ich doch \u00fcber diesen Punkt nicht ganz sicher. Am folgenden Morgen war das Thier wieder v\u00f6llig normal und frass wie gew\u00f6hnlich. Es scheint daher, dass bei grossen Dosen das Athemcentrum im Kaninchen gel\u00e4hmt wird, bevor eine narcotische Wirkung entwickelt werden kann.\nVersuch III.\nUm zu erfahren, ob beim Eintritt der Athmungsl\u00e4hmung die Circulation noch keine St\u00f6rung zeigt, wurde ein Kaninchen 1820 g schwer in Aetheran\u00e4sthesie gehalten, seine Trachea","page":352},{"file":"p0353.txt","language":"de","ocr_de":"353\nmit einer registrirenden Trommel verbunden und die linke Carotis mit einem Hg-Manometer in der \u00fcblichen Weise, w\u00e4hrend die rechte Jugularvene mit einer Injectionscan\u00fcle verbunden wurde. Um 4 Uhr 18 Min. 14 Sek. wurde begonnen mit einer Injection von 106 mg des Epinephrin-HCl, gel\u00f6st in 4 ccm. H20, sie wurde vollendet um 4 Uhr 19 Min. 55 Sek.\nMit dem ersten Moment begann der Blutdruck zu steigen und die Athemz\u00fcge1) wurden weder mehr frequent noch verst\u00e4rkt. aber sehr bald darauf, um 4 Uhr 19 Min. 30 Sek., zeigte die Trommel kaum merkliche Erh\u00f6hungen des Athem-hebels und um 4 Uhr 19 Min. 36 Sek. zeigte sich darauf eine gerade Linie ; das Thier athmete nicht mehr. Es war also L\u00e4hmung2) der Athmung eingetreten, lange bevor die Injection beendet war! Mit dem Moment dieser L\u00e4hmung fing der Blutdruck langsam zu fallen an. Um 4 Uhr 24 Min. 40 Sek. wurde k\u00fcnstliche Respiration eingeleitet und um 4 Uhr 26 Min. 20 Sek. hatte der Blutdruck wieder seinen hohen Stand eingenommen. Der Druck, welcher vor der Injection von 64\u201468 mm. Hg schwankte, blieb nun auf dem hohen Niveau von 140 mm. und zwar bis 4 Uhr 41 Min., als die\n1)\tDie Athemz\u00fcge waren vor der Injection bei Aethernarcose 14 pro 10 Sekunden w\u00e4hrend dem Ansteigen des Blutdruckes, und 12 Sekunden bevor Respirationsstillstand eintrat, betrugen sie noch 13 pro 10 Sekunden, waren aber nun sehr bedeutend abgeschw\u00e4cht. Die Einstellung des Mare y'sehen Tambours mit einem grossen Luftraum verbunden, bei gleichzeitiger partieller Oeffnung der Trachealcan\u00fcle, wTar nicht geeignet, feinere Grade der Verst\u00e4rkung oder Abschw\u00e4chung der Respiration darzulegen.\n2)\tRadano hat auch das Aufh\u00f6ren der Respiration constatirt bei Injection von Nebennierenextract. Citirt in der M\u00fcnch, med. Woch. 1898, C. 475, aus dem Ber. der Med. Akad. zu Genua vom 7. Febr. 1898. Nach Sorona und Moroni wirkt das kalt gewonnene w\u00e4sserige Extract der Dr\u00fcse erst excitirend, dann l\u00e4hmend auf die Herzaction und ebenso auf die Respiration. Citirt, ibid., S. 939, aus Riform. Med. 1898, p. 459.\nGourfein's Versuche mit alkoholischen, aus w\u00e4sserigen Ausz\u00fcgen der Dr\u00fcse dargestellten Extracten erwiesen auch bei S\u00e4ugethieren eine immer zunehmende Dyspnoe. Bei Unterhaltung k\u00fcnstlicher Athmung konnte er die L\u00e4hmung des Herzens nach weiterer Injection bewirken. Compt. rend.. Acad. d. sc. CXXI (1895), p. 311.","page":353},{"file":"p0354.txt","language":"de","ocr_de":"k\u00fcnstliche Respiration auf einige Sekunden unterbrochen wurde. Der Blutdruck fiel hierbei sofort und da die Hoffnung auf R\u00fcckkehr normaler Athmungsth\u00e4tigkeit aufgegeben werden musste, wurde noch einmal zur k\u00fcnstlichen Athmung geschritten, bevor das Herz zu schwach wurde f\u00fcr weitere Einfl\u00fcsse.\nUm 4 Uhr 52 Min. wurden weitere 50\u201460 mg des Epinephrin-HCl rasch injicirt, wodurch rapides Sinken des hohen Druckes auf 46 mm. verursacht wurde, welcher Stand etwa 10 Sekunden anhielt, worauf um 4 Uhr 53 Min. der Druck wieder auf 110 mm. anstieg.\nUm 4 Uhr 53 Min. 30 Sek. wurde eine weitere rasche Injection von 50\u201460 mg gemacht, mit dem gleichen Erfolg, dass zun\u00e4chst ein Sinken eintrat, aber diesmal war die Dose letal f\u00fcr das Herz, denn trotz ausgiebiger k\u00fcnstlicher Athmung fiel der Druck weiter zur Grundlinie, der Puls war nicht mehr f\u00fchlbar und beim Oeffnen der Brusth\u00f6hle wurde der Ventrikel in schlaffer Diastole vorgefunden, w\u00e4hrend die Vorh\u00f6fe noch schwach sich eontrahirten und ihre Schl\u00e4ge in Gruppen erfolgten.\nEs ist deshalb evident, dass das Epinephrin in \u00fcberm\u00e4ssigen Dosen schliesslich auch das Herz warmbl\u00fctiger Thiere l\u00e4hmen kann und nicht nur die Athmung. Es geht ferner aus den Versuchen hervor, dass die toxische Dose dieser eigen-th\u00fcmlichen Substanz sehr viel und zwar vielleicht hundertmal h\u00f6her liegt, als die f\u00fcr einen therapeutischen oder physiologischen Effect n\u00f6thige Dosis.\nAllgemeine Betrachtungen.\nDass die Nebenniere ein lebenswichtiges Organ ist. stellt wohl heute nicht mehr in Zweifel. Dass dem blutdrucksteigernden Bestandtheil dieser Dr\u00fcse, dem Epinephrin eine physiologische Bedeutung zukommt, wird von Vielen als bewiesen angesehen und ist mindestens sehr wahrscheinlich. Es ist aber zu fr\u00fchzeitig, dogmatisch \u00fcber die Unentbehrlichkeit des Epinephrins f\u00fcr den K\u00f6rper zu reden, denn die Nebenniere mag vielleicht noch andere wichtigere Leistungen zu verrichten haben, als die, das Epinephrin zu liefern. Immerhin haben","page":354},{"file":"p0355.txt","language":"de","ocr_de":"\u2014 dOO\ndie Anh\u00e4nger der \u00abinneren Secretions-\u00bbTheorie eine Anzahl interessanter Beobachtungen zu Tage bef\u00f6rdert. So hat Cy-bulski1) zuerst bewiesen, dass das aus der Nebenniere ab-fliessende Blut die blutdrucksteigernde Substanz enth\u00e4lt, w\u00e4hrend das aus anderen Organen stammende ven\u00f6se Blut keine Spur dieses K\u00f6rpers aufweist. Langlois-2), Biedl3) und Dreyer4) haben diese Thatsache dann auch zur Gen\u00fcge best\u00e4tigt. Biedl\u2019s Versuche haben es ferner sehr wahrscheinlich gemacht, dass die Produktion des Epinephrins unter dem Einfluss des Nervensystems steht, dass die Nervi splanchnici nicht nur die Vasodilatatoren, sondern auch die Secretionsnerven f\u00fcr die Nebennieren in ihren Bahnen f\u00fchren. Dreyer hat dann k\u00fcrzlich festgestellt, dass dem wirklich so ist, dass das Epinephrin in erh\u00f6htem Maasse in das ven\u00f6se Blut ausgeschieden wird, wenn der N. splanchnieus unterhalb des Zwerchfells durch Inductionsstr\u00f6me gereizt wird, und dass diese erh\u00f6hte Secretion unabh\u00e4ngig ist von der gleichzeitig in der Dr\u00fcse durch die Beizung hervorgerufenen Gef\u00e4sserweiterung. Es scheint also bewiesen zu sein, dass das Organ mehr oder weniger Epinephrin zu liefern im Stande ist, je nach der Th\u00e4tigkeit seiner secretorischen Nerven.\nWas sind nun die Beziehungen des Epinephrins zur Addison'sehen Krankheit? Die erste Frage, welche sich hier aufdr\u00e4ngt, ist die : Besteht irgend ein chemischer Zusammenhang zwischen dem Epinephrin selbst oder seinen Vorstufen und dem bekannten, bei der Bronzekrankheit in der Haut und Schleimh\u00e4uten abgelagerten Pigment?\nWie bekannt, hat M\u00fchlmann5) diese Frage dahin beantwortet, dass das Pigment der bronzegef\u00e4rbten Haut aus oxy-dirtem Brenzcatechin bestehe. \u00abIn der Nebenniere wird Brenzcatechin producirt, in geringen Dosen gelangt es in das Blut\n1)\tAnzeiger d. Akacl. d. Wissensch. in Krakau, 4. M\u00e4rz 1895, aus. Szymonowicz, Pfl\u00fcger\u2019s Archiv, Bd. 64, S. 145, citirt.\n2)\tRevue scientifique, 1897, p. 303.\n3)\tPfl\u00fcger\u2019s Archiv, Bd. 67, S. 477.\n4)\tAmeric. Journ. of Physiol., vol. II, p. 203.\n5)\tLoc. cit.","page":355},{"file":"p0356.txt","language":"de","ocr_de":"356\nund wird durch den Harn ausgeschieden. Die \u00fcbersch\u00fcssige Menge des gebildeten Brenzcatechins, welche, falls sie ins Blut gekommen w\u00e4re, giftig wirken k\u00f6nnte, wird durch die Th\u00e4tigkeit der sympathischen Ganglienzellen der Nebenniere oder des Ganglion solare eliminirt. Ist es einmal zu einer Ansammlung von Brenzcatechin im Organismus gekommen, so haben wir die Addison\u2019sche Krankheit vor uns : das Brenzcatechin pigmentirt die Haut und ruft alle jene giftigen Erscheinungen hervor, welche die Bronzekrankheit charakterisiren.\u00bb*) Diese Theorie ist aber eine ganz irrige, denn es ist kein Brenzcatechin in der Nebenniere vorhanden.\nDiese Frage l\u00e4sst sich vorl\u00e4ufig gar nicht entscheiden. Es m\u00fcssen erst chemische Versuche behufs Isolirung des in der Haut bei der Bronzekrankheit abgelagerten ' Pigments angestellt werden. Erst wenn die chemische Untersuchung etwas Definitives \u00fcber die Natur dieses Pigments zu Tage gebracht hat, kann man von einer Beziehung oder Nicht-Beziehung dieses Pigments zu einem Nebennierenbestandtheil reden.\nVorl\u00e4ufig werden alle Vermuthungen \u00fcber den Ursprung des in Frage stehenden Pigments durch folgende Umst\u00e4nde vereitelt. Erstens dadurch, dass \u00e4hnliche Hautpigmentirungen bei verschiedenen anderen pathologischen Zust\u00e4nden auftreten, so bei der chronischen Arsenvergiftung, bei gewerblichen Sch\u00e4digungen, bei tiefgreifenden Ern\u00e4hrungsst\u00f6rungen u. s. w. : zweitens dadurch, dass bei schnell t\u00f6dtlich verlaufenden F\u00e4llen dieser Krankheit die Bronzef\u00e4rbung oft ganz ausbleibt. Betreffs dieses letztgenannten Umstandes mag auf die pathologischanatomischen Erhebungen Fenwicks* 2) aufmerksam gemacht werden, nach welchen die Thatsache hierbei massgebend sein soll, ob zuerst, oder mehr ausgesprochen, die Marksubstanz oder die corticale Substanz degenerirt ist. In F\u00e4llen, wo die Marksubstanz fr\u00fchzeitig und total verk\u00e4st ist, sollen die allgemeinen Symptome der Krankheit in sehr schwerer Form auf-\n1)\tVirchow\u2019s Archiv, Bd. 146, S. 267.\n2)\tTransactions Path. Soc. London, vol. 33, p. 353.","page":356},{"file":"p0357.txt","language":"de","ocr_de":"357\ntreten, w\u00e4hrend die Pigmentation ausbleibt; der Tod tritt ein (innerhalb 5 Monaten), bevor es zur Pigmentation kommt.\nNun ist allgemein bekannt, dass das Epinephrin nur in der Marksubstanz und nicht in der Corticalsubstanz gebildet wird. Auch haben Sch\u00e4fer und Oliver1) gezeigt, dass keine Spur des Epinephrins aus einer Nebenniere, deren Marksubstanz total verk\u00e4st ist, ex trahi rt werden kann. Daher w\u00fcrden auch die oben genannten F\u00e4lle ihre Beweiskraft gegen die Annahme der Entstehung des Pigments aus dem Epinephrin verlieren, denn es w\u00e4re in jenen F\u00e4llen gleich von Anfang an kein Epinephrin vorhanden. Wie und warum aber, bei Vorhandensein des Epinephrins, dieses in den Bronzefarbstoff verwandelt werden w\u00fcrde, bliebe immer noch ein B\u00e4thsel. Andererseits k\u00f6nnte man die Frage aufwerfen, ob nicht das fragliche Pigment aus einer Vorstufe des Epinephrins entstehe, und ob die Bronzef\u00e4rbung nur eintritt, wenn die Dr\u00fcse unf\u00e4hig wird, jene Substanz zu bilden. Bei dem jetzigen Stande unserer Kenntniss der hier obwaltenden Verh\u00e4ltnisse kann man es nicht sicher behaupten, dass irgend eine Beziehung zwischen dem Epinephrin und dem Pigment der Bronzekrankheit existirt.\nImmerhin ist es eine sehr auffallende Thatsache, auf welche in dieser Abhandlung schon mehrmals hingedeutet worden ist, dass L\u00f6sungen des Epinephrins so ausserordentlich leicht, so schon beim blossen Stehen an der Luft, ein braunes Pigment ausscheiden, welches sich in vieler Beziehung wie ein thierisches Pigment verh\u00e4lt. Die Unl\u00f6slichkeit dieser Substanz in Blutserum, wie ich best\u00e4tigen kann, w\u00fcrde sie zur Ablagerung in pigmentf\u00fchrenden Zellen geeignet machen.\nWie bei dem Verh\u00e4ltniss zwischen Epinephrin und dem Pigment der Bronzekrankheit, so steht es auch bei dem Verh\u00e4ltniss zwischen jener Substanz und anderen Symptomen dieser Krankheit, wiez. B. die ausgesprochenen Schw\u00e4cheerscheinungen, der Kopfschmerz, die Anf\u00e4lle von Schwindel, die terminalen schweren nerv\u00f6sen Erscheinungen, die Verdauungsst\u00f6rungen\ni) Journ. of Physiol., vol. 18 (1895), p. 269.","page":357},{"file":"p0358.txt","language":"de","ocr_de":"\u2014 358\nii. s. w. Ein urs\u00e4chlicher Zusammenhang ist auch hier vorl\u00e4ufig nicht zu postuliren. Es l\u00e4sst sich nicht \u00fcbersehen, in welchem Maasse oder ob \u00fcberhaupt diese Symptome durch g\u00e4nzlichen Wegfall oder zu geringe Produktion der blutdrucksteigernden Substanz verursacht werden. Auch sind wir ganz im Dunkel \u00fcber eine etwaige Giftigkeit jener Substanzen, welche als Vorstufen des Epinephrins functioniren. Wir haben gesehen, dass das Epinephrin selbst, in \u00fcbergrossen Mengen in den Kreislauf gebracht, ein starkes Nervengift ist. Bei \u00fcberm\u00e4ssiger Produktion, in Folge Reizzust\u00e4nde der Nebennieren, k\u00f6nnte also eine Vergiftung, eine \u00abAutointoxication >, erfolgen. Andererseits w\u00fcrde ebenfalls eine Vergiftung erfolgen k\u00f6nnen bei totaler Degeneration der Dr\u00fcse, wenn die Vorstufen1) des Epinephrins diesem in ihrer Giftigkeit nur ann\u00e4hernd glichen.\nWir bewegen uns aber hier in einem Reiche der Speculation, und ich m\u00f6chte es wohl verstanden wissen, dass meine obigen Bemerkungen nur als auf M\u00f6glichkeiten hindeutend aufzufassen sind. Es w\u00e4re unerlaubt, den Thatsachen der zuk\u00fcnftigen Forschung voraneilen zu wollen.\n\u25a0 Eine andere Frage, welche Aussichten auf eine baldige L\u00f6sung aufweist, ist die die normale Ausscheidung des Epinephrins betreffende.\nIch habe den Urin eines Hundes untersucht, welcher betr\u00e4chtliche Mengen eines wirksamen Epinephrinsalzes ( 20 mg oder mehr) in die Ingularvene injicirt enthalten hatte. In diesem Falle nahm der Urin auf Zusatz von Natronlauge eine dunkelbraune Farbe an, ferner eine gr\u00fcne mit Eisenchlorid, eine F\u00e4rbung, die noch besser hervortrat bei Filtration nach diesem Zusatz. Es ist deshalb klar, dass nach intraven\u00f6ser Injection das Epinephrin zum Theil unver\u00e4ndert im Harne\n1) Hierbei ist auch in Betracht zu nehmen, dass die Dr\u00fcse'noch andere giftige Substanzen als das Epinephrin enth\u00e4lt, so z. B. die stark blutdruckerniedrigende Substanz. Eine chemisch-physiologische Erkl\u00e4rungsweise des Zustandekommens der oben genannten Symptome m\u00fcsste auch gegen\u00fcber allen solchen K\u00f6rpern, beziehungsweise deren Vorstufen, gerecht werden.","page":358},{"file":"p0359.txt","language":"de","ocr_de":"359\nwieder erscheint, oder wenigstens nur so weit ver\u00e4ndert wird, dass die Reaction mit Eisenchlorid noch erhalten wird. Ob ein solcher Urin blutdrucksteigernd wirken kann, habe ich noch nicht gepr\u00fcft.\nEs ergibt sich nun naturgem\u00e4ss die Frage, wie das Epinephrin im normalen Zustande im Urin wieder erscheint. Die Vermuth ung, dass es unter normalen Umst\u00e4nden v\u00f6llig oxydirt wird, ist nach Obigem, sowie nach dem Kerntypus dieser Substanz kaum anzunehmen. Wir haben ferner gesehen, dass das Epinephrin durch Einwirkung verschiedener oxydirender Agentien intensive F\u00e4rbungen annimmt, und deshalb d\u00fcrfte man vor Allem pr\u00fcfen, ob nicht unter den Harnpigmenten sich solche befinden, welche auf Epinephrin zur\u00fcckzuf\u00fchren sind.\nIn der That zeigt der als Uroerythrin bezeichnete, dem ziegelrothen Harnsedimente anhaftende Farbstoff einige der Reactionen des Epinephrins. Thudichum1) hat beobachtet, dass festes Uroerythrin durch Kalilauge sofort dunkelgr\u00fcn gef\u00e4rbt wird, und Riva, Zoja und Garrod haben die Thatsache befestigt, dass auf Zusatz von viel Lauge zu einem an Uroerythrin reichen Harn ein schmutzig gr\u00fcner Phosphatniederschlag entsteht. Garrod2) erw\u00e4hnt auch, dass die amylalkoholische L\u00f6sung des Uroerythrins auf Zusatz von wenig Natronlauge eine rein gr\u00fcne F\u00e4rbung annimmt. Nun ist das Epinephrin das einzige bis jetzt bekannte Produkt des Thierk\u00f6rpers, welches sich in seinem Verhalten in dieser Reziehung dem Uroerythrin an die Seite stellen l\u00e4sst, denn wie ich schon mehrmals erw\u00e4hnt habe, nimmt eine L\u00f6sung des inactiven Epinephrins auf Zusatz von wenig Lauge eine rein gr\u00fcne F\u00e4rbung an. Riva3) beobachtete auch, dass manchmal eine Uroerythrinl\u00f6sung auf Zusatz von Lauge violett, dann indigoblau, gr\u00fcn und darauf schnell farblos wird. Einen \u00e4hnlichen Farbenwandel kann man auch hei der wirksamen Form des Epinephrins beobachten.\nVersuche mit einer sehr geringen Menge eines von einem Sch\u00fcler dargestellten Pr\u00e4parates von Uroerythrin, f\u00fcr dessen Rein-\nP Journ. chem. Soc. [2] 13. p. 399.\n2) Journ. of Physiology.\n3; Neubauer u. Vogel, Analyse des Harns. 10. Aufl. S. 585.","page":359},{"file":"p0360.txt","language":"de","ocr_de":"heit ich nicht einstehen will, zeigten, dass es die Mandelin\u2019sche Reaction sowie die mit concentrirter H2S04 f\u00a7f KMn04 liefert und zwar so, dass sie von denen des Epinephrins nicht zu unterscheiden sind. Auch geben die rothen Harns\u00e4uresedimente letztere Reaction in sch\u00f6nster Weise und liefern auch beim Schmelzen mit Kali ansehnliche Mengen von Skatol. Hierbei ist zu betonen, dass dem unter diesen Umst\u00e4nden erscheinenden Skatol keine Reweiskraft f\u00fcr seine Entstehung aus Uroerythrin ertheilt werden kann, da Zoja1) aus Uroh\u00e4matoporphyrin auch Skatol erhalten hat.\nAus diesen Vorversuchen soll nur gefolgert werden, dass das Uroerythrin m\u00f6glicher Weise ein Umwandlungsprodukt des im Thierk\u00f6rper normal gebildeten Epinephrins ist. Die genannten Versuche ermuthigen zu einer weiteren Pr\u00fcfung der Frage und es werden jetzt in meinem Laboratorium Versuche angestellt, gr\u00f6ssere Mengen von Uroerythrin herzustellen, um weitere und genauere Vergleiche anstellen zu k\u00f6nnen.\nMan wird leicht erkennen, dass die Kenntniss des Verhaltens des Epinephrins im normalen Gesundheitszustand zu interessanten Aufschl\u00fcssen in Retreff des Urins bei der Addison-schen Krankheit f\u00fchren kann, dass also die Diagnose bei dieser Krankheit durch Harnuntersuchung m\u00f6glicher Weise erleichtert werden k\u00f6nnte.\nZusammenfassung.\n1.\tDer blutdrucksteigernde Eestandtheil der Nebenniere ist eine besondere unbest\u00e4ndige basische Substanz, deren prc-centische Zusammensetzung durch die Formel C17H15N04 ausgedr\u00fcckt wird und welche ich Epinephrin nenne.\n2.\tDiese Substanz wurde aus den w\u00e4sserigen Extracten jener Dr\u00fcse als Renzovlverbindung isolirt und aus dieser wurden verschiedene physiologisch wirksame Salze genommen.\n3.\tDie freie Rase kann nicht ohne bedeutende Ver\u00e4nderung (Umlagerung zu einer wirkungslosen Substanz) und Verlust der physiologisch wirksamen Eigenschaften dargestellt werden.\n1) Maly\u2019s Jahresb. f. Thierchemie. Bet. 23. s. 590.","page":360},{"file":"p0361.txt","language":"de","ocr_de":"4.\tDas Verhalten des K\u00f6rpers bei der trockenen Destillation und in der Kalischmelze, die elementare Zusammensetzung, sowie das Verhalten zu verschiedenen Reagentien deuten auf die Alkaloidnatur desselben. In Bezug auf den Kerntypus darf man den K\u00f6rper zu den Pyrrol-, resp. Skatolbasen z\u00e4hlen. Die Totalanzahl von (OH)-Gr uppen steht noch nicht ganz fest, ebenfalls ist die Unterscheidung zwischen einer Aldehyd- oder Ketongruppe in seinem Molek\u00fcl noch nicht vollendet und die Bindungsweise des Stickstoffs noch nicht sicher gestellt. Bei der Kalischmelze entstehen ansehnliche Mengen von Skatol.\n5.\tEin dunkles Pigment, Epinephrins\u00e4ure, entsteht stets, wenn Epinephrin mit verd\u00fcnnten Alkalien behandelt wird. Ein zweites mit verd\u00fcnnten, sowie mit st\u00e4rkeren Alkalien erzeugtes Produkt ist basischer Natur von nicht scharf zu pr\u00e4cisirendem, aber coniin- oder pyridin\u00e4hnlichem Geruch.\n6.\tDie wirksamen Salze des Epinephrins haben eine markante Contractionswirkung auf die Blutgef\u00e4sse bei localer Anwendung, haben einen schwach bitteren Geschmack und bringen in leichtem Grade Gef\u00fchlslosigkeit auf der Zunge hervor. Bei Einf\u00fchrung in den Kreislauf bringen diese Salze eine bedeutende und bei richtiger Anwendung eine lang andauernde Blutdrucksteigerung hervor. Trocken aufbewahrt, b\u00fcssen alle Salze mit der Zeit sehr an ihrer L\u00f6slichkeit ein, was bis jetzt der Anwendung genannter Salze noch sehr im Wege steht. Sie erregen zuerst, dann l\u00e4hmen sie die Athmung durch Wirkung auf die Centren. Erst sp\u00e4ter nach weiteren Gaben wird das Herz gel\u00e4hmt. Die toxische und letale Dose liegt weit \u00fcber derjenigen, bei der eine wesentliche physiologische Wirkung ohne Schaden erfolgt.\n7.\tIm normalen Zustand des Thieres und des Menschen geht das Epinephrin m\u00f6glicher Weise in den Harn als Uroerythrin \u00fcber, welches die Eigenschaft hat, Harns\u00e4uresedimenten eine Rosaf\u00e4rbung zu ertheilen.\nZum Schl\u00fcsse ist es mir eine angenehme Pflicht, der Firma P. D. Armour u. Co. in Chicago meinen besten Dank auszusprechen f\u00fcr die grosse Liberalit\u00e4t, mit welcher diese Herren mir entgegengekommen sind, indem sie mir in den","page":361},{"file":"p0362.txt","language":"de","ocr_de":"362\nletzten drei Jahren w\u00e4sserige Extracte, nach meiner Vorschrift aus mehreren Hundert Kilo frischer Nebennieren des Rindes dargestellt, freigebig geliefert haben. Auch geb\u00fchrt mein Dank den Herren Dr. W. Jones und A. G. Crawford, dem ersteren f\u00fcr seine \u00f6fters geleistete H\u00fclfe bei den chemischen Analysen, letzterem f\u00fcr seine stetige Unterst\u00fctzung bei den physiologischen Versuchen dieser sowohl als meiner fr\u00fcheren Abhandlungen \u00fcber diesen Gegenstand.\nBaltimore, den 14. Juli 1899.","page":362}],"identifier":"lit17359","issued":"1899-1900","language":"de","pages":"318-362","startpages":"318","title":"Ueber den blutdruckerregenden Bestandtheil der Nebenniere, das Epinephrin","type":"Journal Article","volume":"28"},"revision":0,"updated":"2022-01-31T12:57:30.394323+00:00"}