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{"created":"2022-01-31T14:55:04.474219+00:00","id":"lit18039","links":{},"metadata":{"alternative":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie","contributors":[{"name":"Hildebrandt, Herm.","role":"author"}],"detailsRefDisplay":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie 43: 249-289","fulltext":[{"file":"p0249.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien Ober synthetisch hergestellte Basen\naus der Piperidinreihe.')\nVon\nDr. med. Herrn. Hihtebrandt,\ni\u2019rivatdo/.ent f\u00fcr Pharmakologie und (ierii hlli. he Medizin an der Universit\u00e4t Halle Assistent um I,li.tniiak<>l\"gi>\u00abhi\u2018n Institut.\n(IJer Kedaktion zugogan\u00e7pn am 20. Oktober 19(0.)\nVor einigen Jahren habe ieh Mitteilung gemacht \u00fcber das pharmakologische Verhalten2) einer neuen Klasse von Basen, welche man erh\u00e4lt, wenn mau litjiiimolekulare Mengen eines l henols, Piperidin und F ormald\u00e8l^id auf einander einwirken l\u00e4\u00dft.\nLin besonderes Interesse beanspruchte die von Thymol gebildete Base, da das im Harn nach ihrer Darreichung erscheinende Stoffwechselprodukt \u2014 eine gepaarte Glykuronsaur\u00ea \u2014 mit gr\u00f6\u00dfter Leichtigkeit rein zu erhalten war. Bez\u00fcglich der Konstitution der Basen habe ich auf Grund der vorliegenden Literatur angenommen, da\u00df der Eingriff des Formaldehyds nicht in die Hydroxylgruppe erfolgt, sondern an einer der besonders reaktionsf\u00e4higen Stellen des Benzolringes, n\u00e4mlich an tier Para- bezw. der Orthostellung zum Hydroxyl.\nHA______\tch, CH,\nho/ yc - CH, - - n/ ^CH, ch3\tCH,\tch,\nMit dieser Auffassung stimmte auch das Ergebnis der Untersuchung des Spaltungsproduktes der gepaarten Verbindung. Wahrscheinlicher war der Eingriff des Formaldehyds in die\nl) Die Untersuchung wurde in der Chemischen Abteilung des Physiologischen Institutes zu Berlin begonnen und rm Institute f\u00fcr Pharmakologie und Physiologische Chemie zu Halle beendet; einige Versuche wurden un Chemischen Institute zu Greifswald und im Pharmakologischen Institute zu Bonn ausgef\u00fchrt.\n*) Arch. f. experim. Path. u. Pharm., Bd. 44, \u00dc 278 fT. (1900).\n4","page":249},{"file":"p0250.txt","language":"de","ocr_de":"250\nHerrn. H i 1 d e b r a n d t,\nParastellung zum Hydroxyl, da im Falle der Besetzung der Parastellung durch Methyl (p-Kresol) oder Hydroxyl (Hydrochinon) die Heaktion im ersten Falle sehr langsam, im zweiten nur hei gleichzeitiger Erw\u00e4rmung vor sich ging.1)\nFm im Falle des Thymols die Frage zu entscheiden, an welcher der beiden in Betracht kommenden Stellen der Formaldehyd eingreift, waren solche. Derivate von Wichtigkeit, bei denen bereits die eine der beiden Stellen anderweitig besetzt ist. Halogenderivate konnten nicht ohne weiteres in Frage kommen, da sich bei der Einwirkung von Natriumhypochlorit auf Thymol bei Gegenwart von Natronlauge oder von Brom in Na-Br-L\u00f6sun\u00bb dem Aristol analog zusammengesetzte K\u00f6rper, n\u00e4mlich Dichlordi-thymol bozw. Dibromdithymol2) bilden von der Zusammensetzung C20H24Br.,O2.\nIch wandte mich daher zun\u00e4chst Derivaten des Thymols zu, welche ein anderes Atom substituiert im Kern enthalten. Nach neueren Beobachtungen hat Quecksilber die Eigenschaft, bei aromatischen Verbindungen substituierend einzutreten. Nach Buroni3) enthalten auch die als sekund\u00e4res oder basisches Quecksilbersalycilat beschriebenen Verbindungen \u2014 entgegen der bisherigen Annahme \u2014 das Hg im Kern, so auch das Oxv-\n*0 , \u25a0\nmerkurosalicvls\u00e4ureanhvdrid\nHg \u2022 CgH^OH CO.\nF\u00fcr meine\nZwecke schien mir besonders geeignet ein Derivat des Thvmols,\n* '\nwelches 0. Dimroth1) in seiner Abhandlung \u00ab\u00dcber die Mer-kurierung aromatischer Verbindungen\u00bb unl\u00e4ngst beschrieben hat. Dieser Autor erhielt bei der Einwirkung von Quecksilberacetat auf Thymol, je nach der relativen Menge der Ausgangsprodukte, ein Mono- oder ein Di-Quecksilbersubstitutionsprodukt. Wenn man Quecksilberac etat in mit Eisessig versetztem Alkohol gel\u00f6st aut Thymol ( 1 Mol.) in der Hitze einwirken l\u00e4\u00dft, so entsteht im wesentlichen Thymolmonoqueeksilberacetat, aus dessen L\u00f6sung Cl-Na\n') 1. c. S. 270.\n*) H. Cousin. J. Hiarm. Chim., Hd. 1(5. S. 378 ff. (Chem. Zbl., 26, 1902).\n3) Buroni. Ga/., chim. ital.. 32, II (Cliein. Zbl. 1903, I, H. 10).\n4 Berichte d. deutsch, chem. Ges.. Bd. 35. 8. 2864 ^1902).","page":250},{"file":"p0251.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergeslellte.Basen etc. 251\nThymolquecksilbcrchlorid ausf\u00e4llt CSH,(CHJCSH,) OH). H ci Nach dem Imkrtslalhsteren aus 40\u00bb/oigem Alkohol erh\u00e4lt man die Verbindung m haarfeinen Nadeln. Sp. 1.59,5-'. Bringt man die alkoholische Losung dieser Verbindung mit \u00e4quimolekularen Mengen von Piperidin und Formaldehvd zusammen, so tritt keine Reaktion ein, welche deutlich durch Selbsterw\u00e4rmung sich verr\u00e4t, wenn man Thymol >) mit\nen genannten Komponenten zusammenbringt. Ks geht hieraus\nhervor, dall die reaktionsf\u00e4higste Stelle am Benzolring besetzt ist. Auch bei l\u00e4ngerem Stehen schied sich keine N-halti-e Ver btndung auf Wasserzusatz aus. Ich habe nun das lieaktions-gemtsch aut dem Wasserbade am R\u00fcckllu\u00dfk\u00fchler erhitzt in der iinabme, da\u00df dann an der noch freien Orthostelle des Benzolringes der Eingriff des Formaldehyds erfolgen w\u00fcrde. I\u00bb der lat erhielt ich nach einst\u00fcndigem Kochen der L\u00fcsun- auf vorsichtigen U asserzusatz eine feste Verbindung, die hei tt.V schmolz, Stickst\u00ab, I ent hielt und zweifellos das Melhylenpipe. id.d des Thymol-quecksilberchlorids vorstellt.\t.\t.\nHA OH\tCH, CH,\n]/\nCI Hi\nC\n^C-Cll,-N;\nCU,\n....../\nGH\n\\:n,\nBereits in Mengen von einigen Zentigrammen rief die Verbindung bei Kaninchen d\u00fcnnen Stuhl hervor; Dosen von 0 1 a machten derartig heilige Durchf\u00e4lle, dall die Tiere in eini'-en Tagen zugrunde gingen. Bei Hunden machte sich nach Zufuhr von 0, g und mehr eine deutliche Wirkung auf den Darmtraktus geltend, indem der Stuhl breiig wurde. Gr\u00f6\u00dfere Gaben riefen heiliges Erbrechen hervor. Die gleichen Wirkungen hatte das Thymolquecksilbcrchlorid selbst sowie der oben erw\u00e4hnte K\u00f6rper von Huron l. Von einer versuchsweisen therapeutischen Anwendung dieser K\u00f6rper habe ich abgesehen. Zweifellos ist cs der Eintritt des Hg-Atoms in den Benzolkern, welcher bei den erw\u00e4hnten Substanzen die Wirkung auf den Darmtraktus zu ege bringt. Allein diese Eigenschalt machte die Substanzen wenig geeignet zu Versuchen betreffs \u00ables Schicksals im Organis-mus^ Immerhin habe ich feststellen k\u00f6nnen, dal! auch nach \u2018) 1. P. S. 278.","page":251},{"file":"p0252.txt","language":"de","ocr_de":"252\nHerrn. Hildebrandt,\nDarreichung dos quecksilbersubstituierten Thymotinpiperidids gepaarte Glykimms\u00e4uren im Harn der Kaninchen erscheinen.\nSchon fr\u00fcher sind und zwar von H. Kohek ' ) Abk\u00f6mmlinge des Thymols dargestellt worden, welche an der reaktionsf\u00e4higsten Stelle anstatt eines II die Gruppe GOH bezw. GOOH tragen, n\u00e4mlich dc*r Garathvmotinaldehyd und die Uarat hymotin-s\u00e4ure. Wogen der umst\u00e4ndlichen Art der Darstellung habe ich zun\u00e4chst von ihrer Untersuchung Abstand genommen, vielmehr den zugeh\u00f6rigen Alkohol \u2014 den bereits Kobek durch Reduktion des Aldehvds erhalten hatte \u2014 nach einem vor einigen Jahren vonO. Manasse*) angegebenen Verfahren gewonnen. Hiernach lagert sich Formaldehyd an Fhenole an unter Bildung aromatischer Oxyalkohole-, Aus Thymol bildet sich p-lhvmotin-alkohol:\nHO\nHA\n/\n\\_\n)rji,oii\n<J G\nNach einer j\u00fcngst von Manasse2) gegebenen Vorschrift gewinnt man diesen Alkohol in folgender einfacher Weise. 15 g Thymol werden in 50 g 10'Voiger Natronlauge und 100 ccm .Wasser gel\u00f6st und mit 8,5 g Formaldehyd vermischt. Nach eint\u00e4gigem Stehen wird mit verd\u00fcnnter Schwefels\u00e4ure unter Eis-kiililung neutralisiert. Es entsteht ein dicker Drei, der aus Benzol umkristaliisiert wird.\nIch habe diesen Alkohol in der bereits besprochenen Weise mit Piperidin und Formaldehyd zu kondensieren versucht. Es erfolgte hier ebensowenig wie im obigen Falle eine Reaktion. Bei l\u00e4ngerem Stehen trat R\u00f6tung der L\u00f6sung ein, und aul Zusatz von Wasser schieden sich lediglich harzige Substanzen aus. Es gab dies Veranlassung, auch hier die L\u00f6sung der Komponenten zu erw\u00e4rmen. Wenn dem Reaktionsgemische so viel Wasser zugesetzt war, dal\u00bb der Thymolalkohol gerade noch in L\u00f6sung blieb, und dann eine Stunde lang aut dem Wasserbade unter R\u00fcckflu\u00df gekocht wurde, so schieden sich beim langsamen Abk\u00fchlen reichlich schneewei\u00dfe Kristalle aus, deren Menge bei\n\u2018) Her. d. deutsch. ehern. Ges., He]. Hi, S. 200t\u00bb IT. ( 18H3).\n*) Ebenda, Bd. 27, S. 2100 IT. und Bd. -35, S. TS46 (1902).","page":252},{"file":"p0253.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Rasen etc. 253\nvorsichtigem Wasserzusatz erheblich zunahm. Durch l\u2019mkristalli-sieren aus verd\u00fcnntem Alkohol wurde die Substanz v\u00f6llig rein erhalten. Ich habe es als wichtig befunden, hei der Misehun\u00ae der Komponenten den Formaldehyd dem fiemische von Thymolalkohol und Piperidin zuzuselzen, weil sonst die Ausbeute wesentlich schlechter wird, da der Formaldehyd noch in anderer Weise in das Molek\u00fcl des Thymolalkohols eingreift. Die gewonnene Substanz zeigt basisc he F.igensohaflcn. enth\u00e4lt Stickstoff l\u00f6st sich in Minerals\u00e4uren und f\u00e4llt auf Zusatz von Alkali aus\u2019 zeigt also ein \u00e4hnliches Verhallen, wie die fr\u00fcher beschriebene Hase, welche sich von Thymol seihst ableitet. Wenn man die frisch gewonnene lufttrockene Hase bei 100\" zu trocknen versucht, so nimmt sie eine gelbliche F\u00e4rbung an und wird bald schmierig. Im Vacuum \u00fcber Schwefels\u00e4ure beh\u00e4lt sie ihr fein wei\u00dfes Aussehen und kann itach mehrt\u00e4gigem stehen im Vacuum im Trockenschrank 100\" ohne Zersetzung ertragen. Die Verbrennung der nur im Vacuum aufbewahrten Substanz lieferte Werte, welche erheblich weniger Kohlenstoff, dagegen mehr Wasserstoff anzeigen. als der f\u00fcr die neue Verbindung vermuteten Formel C,\u00abH -NO j-dl./) = \u00ab ||, \u00bb,. \u201e*\u201e\u201e\u201e\u201e7\nn\u00e4mlich 73,64\u00ab/oC, <1.74\"/\u201eII. Verbrennt man die Base, nachdem sie au\u00dferdem mehrere Stunden im Trockenschrank \u25a0 bei UM)\u00ab gestanden hat, so erh\u00e4lt man erheblich h\u00f6here Werte f\u00fcr <7.\nO.\u2019i\u00fc\u00df\u00df g : 0.1805 H,0. (I.\u00d4S.T, COa\n0.2028 , ; 8,0 ccm \\ dl\u00ae 77s Jn*m\nGefunden :\nC = 77.02 \u00b0 o H = 10.11 \u00bb\u25a0\u00bb N -= 5,12 u o\nHe reell ml f\u00fcr Gt:Ha;N() . C = 78.70 \" o H =\t9,05 0 o\niN = i>.K \u00bb \u00bb\nIn der liier angenommenen Formel CnII25XO ist gegen\u00fcbei C,,U2,N0., ein Austritt von einem Molek\u00fcl Wasser vor-gesehen; diese Annahme entbehrt nicht der Berechtigung, da nach den Untersuchungen v. lineyers') der bei der Kinwirkung von Formaldehyd auf Galluss\u00e4ure entstehende Alkohol H ,() ab-spaltet und in oin Anhydrid \u00fcbergeht.\n\u2018I Berichte d. deutsch., ehern. Ges.. Hd. 5, s. lOJtf (1872\u00bb","page":253},{"file":"p0254.txt","language":"de","ocr_de":"Herrn. Hildebrandt,\nZur Formel C17HJ5NO w\u00fcrden die gefundenen Werte stimmen, wenn man annimmt, da\u00df der \u00dcbergang in das Anhydrid nicht vollst\u00e4ndig erfolgt ist. In der Tat zeigt die neue Hase eine nicht unbetr\u00e4chtliche Hygroskopizit\u00e4t. Sie nimmt aus dem Trockenschranke in gew\u00f6hnliche Atmosph\u00e4re gebracht bald wieder an Gewicht zu, offenbar durch Wasseranziehung. Den Schmelzpunkt fand ich bei 140\u00b0, wogegen das fr\u00fcher beschriebene Thymotinpiperidid, C16Ri5N0, das im folgenden als Hase \u00abD bezeichnet werden soil, bei 149,5\u00b0 schmilzt.1) Die f\u00fcr die neue Hase erhaltenen Analysenwerte stimmen freilich auch auf die f\u00fcr Hase 1 seiner Zeit ermittelte Formel: Cl\u00dfH25NO :\n77,H2\u00b0/o G, 10,12\" >. H. Fs war ja denkbar, da\u00df beim Frw\u00e4rmen des Thymolalkohols mit Formaldehyd und Piperidin sich zum Teile Hase 1 gebildet habe. Diese Vermutung hat sich als irrig er wiesen.\nDen Versuch, durch Trocknen bei 105 bis 110\u00b0 das anhaftende Wasser vollst\u00e4ndig zu entfernen, mu\u00dfte ich aufgeben, da bei dieser Temperatur bereits Hr\u00e4unung eintrat. Schlie\u00dflich habe ich es durch wiederholtes mehrst\u00fcndiges Trocknen im Vacuum bei 100\u00b0 und besondere Vorsichtsma\u00dfregeln gegen\u00fcber der Wiederaufnahme von Wasser erreicht, da\u00df die Analyse genau stimmende Werte gab.\n0,2015 g : 0.5810 00,, 0,173\u00ab 11,0.\n(\u00eeefurubMK\tHerechnet f\u00fcr Ci:llS5N0\nC.\nII\n0.58 'Vo\nC - 78,76 > H ^ 9.65 \u00b0/o\nKinen wesentlichen Unterschied der neuen Base gegen\u00fcber Hase 1 ermittelte ich ferner in ihrem Verhalten zu Platinchlorid. Setzt man zur mit wenig HCl anges\u00e4uerten absolut alkoholischen L\u00f6sung der neuen Hase Platinchloridl\u00f6sung, so tritt sofort Ausscheidung orangeroter Kristallflitterchen ein, besonders sch\u00f6n, wenn man das Platinchlorid zu der noch wannen L\u00f6sung gibt und f\u00fcr langsames Erkalten sorgt. Hase I hat diese Eigenschaft nicht: vielmehr scheidet sich ihr Platinat erst nach mehrst\u00fcndigem Stehen der L\u00f6sung in derben Kristallen aus.\n) I. c. S. 279.","page":254},{"file":"p0255.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 255\nAm getrockneten Platinsalz habe ich das Pt bestimmt.\na .i 0,0825 g Substanz : 0.02 Tt b) 0.188 \u00bb\t\u00bb\t; 0.0825 Pt\nGefunden:\tBerechnet f\u00fcr lC17Hk5N()Y PtCl;4-H,0\nPt = 24.8 V, 24.4 \u00b0/o\tpt ~ 2 {,8 \u2019\nDie Platinsalze zeigten den gleichen Platingehalt, gleichviel ob die Base vorher bei 100\u00b0 getrocknet war (Best! a) oder nur im Vacuum \u00fcber Schwefels\u00e4ure gestanden hatte (Best. b).\nIn pharmakologischer Hinsicht zeigt die neue Base ganz erhebliche Verschiedenheiten gegen\u00fcber der fr\u00fcher beschriebenen Base I: sie war zun\u00e4chst wesentlich weniger giftig als Base 1, von der bereits 0,5 g per Kilo ausreichend sind, um unter heftigen Kr\u00e4mpfen1) ein Kaninchen zu t\u00fcten. Kine solche Wirkung habe ich bei der neuen Base selbst mit Gaben von 1,0 g per Kilo nicht zu erzeugen vermocht. Der Harn der mit feuchtem Hafer gen\u00e4hrten Tiere lie\u00df nach l\u00e4ngerem Stehen Kristalle sich ausscheiden, jedoch bei weitem nicht so reichlich, als ich nach Eingabe der Buse I regelm\u00e4\u00dfig beobachtet hatte.2)\nBei fortgesetzter F\u00fctterung der Tiere auch mit kleineren Dosen magerten sie stark ab und gingen ein. Die Sektion ergab einen \u00e4hnlichen Befund wie bei Basel: nur fiel es Hinauf, da\u00df der Anfangsteil des Duodenum nicht so erhebliche Beizerscheinungen zeigte, wie nach Eingabe von Base I die Regel war. Eine Verlegung der Nierenausf\u00fchrungsg\u00e4nge 'durch die ausgeschiedenen Kristalle wie in dem fr\u00fcheren Falle habe ieh nicht beobachtet. Die Kristalle wurden durch Filtration des Harns gesammelt und mittels Tierkohle und wiederholten Umkristallisierens gereinigt. Die neue Harnverbindung war besser wasserl\u00f6slich als die nach Eingabt! von Bast* I gewonnene, so da\u00df im abfiltrierten Harne sowohl wie in der Mutterlauge noch reichlich Substanz gel\u00f6st blieb. Die Kristallisation erfolgt aus w\u00e4sseriger L\u00f6sung in total anderer Weise als bei der fr\u00fcher beschriebenen Harnverbindung; w\u00e4hrend hier beim Abk\u00fchlen sich vereinzelte mikroskopisch als sechseckige\n\u2018) 1. c. S. 282. *) 1. c. S. 286.","page":255},{"file":"p0256.txt","language":"de","ocr_de":"il\n25\u00ab\nHerrn. Hildebrandt,\nT\u00e4felchen erscheinende Kristalle bildeten, findet bei der neuen Verbindung die Ausscheidung statt in Form gr\u00f6\u00dferer Konglomerate, welche allerdings ihrerseits aus einzelnen T\u00e4felchen bestehen, in dit; sie nach dem Absaugen und Trocknen durch Hcriihren mit einem Glasstabe zerfallen. Unter dem Mikroskope zeigen die Kristalle ebenfalls die Form von sechseckigen Tafeln, doch ist ihr Hau kein so regelm\u00e4\u00dfiger: man sieht vielfach tonnen, die eher Ouadraten gleichen, deren zwei gegen\u00fcber liegende ticken abgeschnitten sind. Die im lufttrockenen Zustande gl\u00e4nzenden Kristalle verlieren beim Stehen im Vacuum \u00fcber Schwefels\u00e4ure ihren Glanz, trocknen hei 100\u00b0 vermindert noch weiter ihr Gewicht, ihr Volumen wird gr\u00f6\u00dfer. Zur Analyse diente die im Vacuum getrocknete Substanz.\n0.1\u2018,)\u00ab2g : 0.1126 ll8<). O.K)22 CO,\n0.2005 * : 5.2 ccm N (. 11\t778 mm).\nGefunden : 0\t55.90\u00b0II \u2014- 8,07\u00f6/*\u00bb, N = 3.07 V\nHei d(\u00bbr Hcstiinmung des N nach Kjeldahl-Kr\u00fcger erhielt ich erheblich kleinere Werte: beim L\u00f6sen der Substanz in konzentrierter Schwefels\u00e4ure zeigte sie eine \u00e4hnliche Fluo-reszens1! wie die fr\u00fcher \u201ebeschriebene Harnverbindung.\n0.3.)'.\u00bb.) g Substanz- \u2014 nach 3 t\u00e4gigem Sieben im Vacuum \u00fcber Schwefels\u00e4ure\nGewicht: 0.33i g : nach 3 Stunden bei JIM)1\u201c; Gewichtsverlust 7,09\u00b0/o\n(gegen den Anfangswert).\nGewicht: 0.327 g : nach weiteren 3 Stunden: Gewichtsverlust 9,09\u00b0/o\n(gegen den Anfangswert).\nDie Verbindung schien zun\u00e4chst eine analoge Zusammensetzung zu haheu wie die fr\u00fcher beschriebene nach Darreichung von Hase I erhaltene, f\u00fcr die ich die Formel C23H85N\u00dc7-f-31/* H.,0 seiner Zeit ermittelt habe, woraus sieh berechnen: 55,2\u00b0/o C, 8,ID0/., II.\nIndes erreichte bei der neuen Verbindung die Gewichtsabnahme heim Trocknen bei 100\u00b0 nicht die von der Theorie verlangten l2.\u00ab\"/o = 31 2 1I20. Sie verliert weniger leicht ihr Kristallwasser bezw. Kondensationswasser als die fr\u00fcher unter-suehto. weicht; bereits durch l\u00e4ngeres Stehen hei 50\u00b0 und fol-\n\u2022i 1. c: S. 287.","page":256},{"file":"p0257.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 257\ngendes kurzes Erhitzen bei 100\u00b0 den von der Theorie verlangten \\\\ assorverlust zeigte. Bei der neuen Verbindung betrug erst nach dreist\u00fcndigem Stehen bei 100\u00b0 der Wasserverlust 2 Molek\u00fcle 11,0 = 7,00 \u00b0/0.\nAnf\u00e4nglich seinen mir die L\u00f6sung der Harnverbindun* saure Reaktion zu haben : allein es gen\u00fcgten bereits einige Tropfen Zehntelnormal-Natronlauge, um die Acidit\u00e4t ihrer L\u00f6sung abzustumpfen, bei weitem aber nicht so viel, wie beim Vorhandensein etwa einer freien COOH-\u00dcruppe im Molek\u00fcl zu erwarten war. Nach mehrmaligem \u00fcmkristalhsiren .war die Reaktion der L\u00f6sung absolut neutral.\nWeiteren Aufschlu\u00df \u00fcber die Konstitution der Verbindung durfte ich von der Lntersuchung der Spaltungsprodukte erwarten. Durch mehrst\u00fcndiges Kochen mit \u00f6- bis 8'7<>iger Schwefels\u00e4ure wurde die Substanz gespalten, die braun gef\u00e4rbte L\u00f6sung filtriert: auf Zusatz von Natronlauge in geringem \u00dcberschu\u00df schied sich in derben Nadeln eine Substanz aus, die bei we.lerem Zusatze von Natronlauge sich wieder l\u00f6ste. Die Substanz war in Alkohol und \u00c4ther l\u00f6slich, und ich konnte diese Eigenschaft benutzen, um auch aus dem von den Tieren gelassenen filtrierten Harne und aus den Mutterlaugen Material zur Gewinnung des Spaltungsproduktes zu erhalten. Ich verfuhr so, da\u00df ich den auch nach R\u00fcbenf\u00fctterung die gepaarte Verbindung enthaltenden Harn mit Schwefels\u00e4ure (7 rt/o) zersetzte, dem Filtrate Natronlauge in geringem \u00dcberschu\u00df zusetzte. Der abfiltrierte reichliche Niederschlag wurde in verd\u00fcnnter Schwefels\u00e4ure gel\u00f6st, das Fi,trat nochmals alkalisch gemacht und aus-ge\u00e4thert. Bei dieser Modifikation setzte s ch die Al herschicht leichter ab. als wenn ich den alkalisch gemachten Harn direkt aus\u00e4therte. Nach dem Verdunsten des Atl lers hinterblieb eine noch gef\u00e4rbte Substanz, die nach dem Behandeln mit Tierkohle und Umkristallisieren rein wei\u00df erhalten wurde. Aus verd\u00fcnntem Alkohol scheidet sie sich in h\u00e4utig sternf\u00f6rmig angeordneten stumpfen Nadeln aus. Den Schmelzpunkt fand ich bei 141\u00b0. Sie sei im folgenden als Base \u00abII* bezeichnet, weil, wie ich hier vorwegnehmen will, in ihr eine Isomere von Base I vorliegt.","page":257},{"file":"p0258.txt","language":"de","ocr_de":"258\nHerrn. Hildebrandt,\n0.209 g : 0,1930 H,0, 0,* 934 C0Z 0,204 \u00bb : 9,9 ccm N (17\u00b0, 709 mm).\nGefundm:\t\u2022\tBerechnet f\u00fcr G,6H.5N0\nC = 77,43 \u00b0> H = 10,28 \u00b0/o N = 5,70 >\nC = 77,32 \u00b0/o H =\u00bb 10,12\u00b0/\u00bb N : 5,GG \u00b0/o\nDie Werte stimmen gut auf die Formel der Base I. Die pharmakologische Untersuchung der Base II f\u00fchrte zu einem immerhin v\u00f6llig unerwarteten Ergebnis: W\u00e4hrend das Spaltungsprodukt der fr\u00fcher beschriebenen Harnverbindung \u2014 nach Eingabe von Base I gewonnen \u2014 durch eine erheblich geringere Hifi Wirkung sich auszeichnete gegen\u00fcber Base I, erwies sich das jetzt erhaltene Spaltungsprodukt \u2014Base II \u2014 bereits in Mengen von 0,5 p. K. als intensiv giftig; die Symptome deckten sich vollst\u00e4ndig mit den f\u00fcr Base I charakteristischen. Base II wurde nunmehr an Hafer fressende Kaninchen in gr\u00f6\u00dferen Mengen verf\u00fcttert, um auch ihr Stotfwechselprodukt zu gewinnen. Der von den Tieren gelassene Harn lie\u00df in reichlichen Mengen eine kristallinische Verbindung sich ausschoiden, in ganz analoger Weise, wie das fr\u00fcher bei Base 1 beobachtet wurde. Es gelang leicht, die Verbindung rein zu erhalten. Ein besonderes Interesse mu\u00dfte ihr Spaltungsprodukt Base III haben. Ich gewann es in der gewohnten Weise und verglich es mit Base II, deren Eingabe seine Entstehung bedingt. Schon bei der Darstellung der IMatinale machte sich ein Unterschied bemerkbar. Bei Base III, deren Schmelzpunkt bei 144\u00b0 liegt, begann die Ausscheidung des IMatinsalzCs bereits nach einigen Stunden zu einer Zeit, wo bei Base II sich noch nichts ausgeschieden hatte; hier war am n\u00e4chsten Morgen die Ausscheidung erfolgt. Weitere Versuche zeigten, da\u00df die Platindoppelsalze von Base II sp\u00e4ter als die von Base 1 sich ausschieden, immerhin liegt insofern eine gute \u00dcbereinstimmung zwischen beiden vor, als die Ausscheidung erst nach mehrst\u00fcndigem Stehen eintritt. Dieses Verhalten h\u00e4ngt mit der verschiedenen L\u00f6slichkeit der Salze zusammen, wie besondere Versuche ergaben, in denen ich unter gleichen Bedingungen \u2014 Menge des Alkohols, der","page":258},{"file":"p0259.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 259\nHCl \u2014 gleichen Mengen der Basen, die zur vollst\u00e4ndigen Bildung der Hlalinate n\u00f6tige Menge PtClf> zusetzte, die schlie\u00dflich ausgeschiedene Menge Platinsalz wog; die DdFerenz gegen\u00fcber der Menge Platinsalz, die sich im g\u00fcnstigsten Falle bilden konnte, et gab die noch in L\u00f6sung befindliche Menge. Am wenigsten l\u00f6slich war hiernach das Platinsalz der Base III: 1,208'V\u00bb, am besten l\u00f6slich das der Base II : 1,406; zwischen beiden steht mit 1,258 das der Base I. Ich bin geneigt, auf diese Unterschiede einen gr\u00f6\u00dferen Wert zu legen, als auf die Bestimmung des Pt-Gehaltes der erhaltenen Platindoppelsalze, da d e durch Rechnung gefundenen Werte f\u00fcr den Platingehalt nicht erheblich von einander abweichen, wenn man bei den durch Spaltung erhaltenen Basen (hier Base III) eine Methylierung annimmt. Ich habe auch in dem neuen Falle l\u00fcr das Platindoppelsalz der Base 111 einen niedrigeren Platinwert ermittelt, ebenso wie fr\u00fcher be.m Spaltungsprodukte des nach Eingabe von Base I erhaltenen StolFwechselproduktes.\nhase II.\tHase in.\n0,1512 g Substanz : 0,0325 Pt\t0,150 g Substanz : 0,0315 Pt\n0.1104\u00bb\t\u00bb\t: 0,023\t\u00bb\nBase I.\t..\n0,1073 g Substanz : 0,023 Pt\nGefunden :\nBase II: 21,44% Pt\tBase 111: 21,00\u201c,\u00ab Pt\n\u00bb\t1: 21,41 % \u00bb\t\u2022\u2022\t20.83 * 0 \u00bb\nBerechnet f\u00fcr: (CHiHwNOH(:i)>PtGI4 (Cl7Hl7NOHCB,PtCI4 Pt = 21,44> Pt -=.20,79%\nGanz besonderen Wert lege ich aber auch hier auf die gro\u00dfe Verschiedenheit in der Intensit\u00e4t der physiologischen Wirkung der Basen II und III, wobei es sich zeigte, da\u00df die Gil t Wirkung von III deutlich hinter der von II zur\u00fccksteht.\nLetzteres Verhalten habe ich an wei\u00dfen M\u00e4usen von gleicher Gr\u00f6\u00dfe (\u00e0 15 g) festgestellt, denen die mit HCl neutral gemachten w\u00e4sserigen L\u00f6sungen der Basen subkutan injiziert wurden; die L\u00f6sungen enthielten je 2\u00b0/o der Basen unter Ber\u00fccksichtigung ihrer molekularen Verh\u00e4ltnisse.\n17\nHoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiol. Chemie. XLIII.","page":259},{"file":"p0260.txt","language":"de","ocr_de":"200\nHerrn. Hildebrandt,\nAn/ulil Kiil'ik/t-nti-niftor\t,ii;<*r Liisiui\u00ff '\tvj Hase 1 \u2018) :v'\t1 Thymolalkohol-1 n. ., ,\tHase II Pipendid i i\t\tHase III\n0.5(0,01 g)\tVor\u00fcbergeh. Krampte, erholt sich\t\t\u2014\t\u2014\n(Ml (0,012 gi\tStarke Krampfe Ohne Wirkung Starke Kr\u00e4mpfe\t\t\tOhne Wirkung\n0.7 (0.011 g\tHeftige Kr\u00e4mpfe f\tVor\u00fcbergeh. Kr\u00e4mpfe\tHeftige Kriimple f\tVor\u00fcbergeh. Kr\u00e4mpfe\n0.8(0,018 gl\t\u2014\tStarke Kr\u00e4mpfe f\t\u2014\tStarke i Kr\u00e4mpfe f\nHase II kann nichts anderes sein als das isomere Ortlio-Tlmnotinpiperidid, dadurch entstanden, da\u00df von der nach Kinfuhr des Thymolalkoholpiperidids entstandenen gepaarten Verbindung au\u00dfer der Gtykuron-s\u00e4ure auch die in p-Stellung zum Hydroxyl bel'ind-1 ;<*he Alkoholgruppe in noch zu er\u00f6rternder Weise abgespalten wurde. Die so entstehende Base unterscheidet sich von der entsprechenden p-Verbindung auch durch eine chemische Heaktion: sie gibt n\u00e4mlich mit Eisessig und Schwefels\u00e4ure gekocht intensive Thymolreaktion (Holf\u00e4rbung), was bei der p-Verbindung ebensowenig der Fall ist, wie beim Thymolalkohol. Fs ist das offenbar bedingt durch die Besetzung der o-Stellung zum Hydroxyl nicht etwa durch eine Abspaltung von Thymol, da, wie ihre Darstellung zeigt, die Base II gegen\u00fcber Minerals\u00e4ure resistent ist. Base III gibt demgem\u00e4\u00df ebenfalls obige Reaktion.\nFs k\u00f6nnte die Annahme gemacht werden, die Alkoholgruppe sei bei der Passage durch den Tierk\u00f6rper abgesprengt worden: dann k\u00f6nnte ein dem fr\u00fcher beschriebenen Harnprodukte isomeres entstehen. Wenn das richtig w\u00e4re, so m\u00fc\u00dften notwendig die Basen II und III, sowie auch die nach Thymol-alkoholpiperidin und Base II erscheinenden StofTweehselprodukte chemisch und physiologisch identisch sein, was nach den soeben mitgeteilten Versuchen nicht zutrifft. Die Annahme andererseits,\n\u00bb> Die t\u00f6dliche Dosis war hier etwas gr\u00f6\u00dfer, als ich an anderer Stelle (Arch, internat, d. Pharmac., Hd. 8, S. 502) angab, wo es sich um kleinere Tiere handelte.","page":260},{"file":"p0261.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 2(H\nda\u00df die Alkoholgruppe im Organismus v\u00f6llig intakt geblieben sei, ist nach allem Bekannten recht unwahrscheinlich; auch ist Schwefels\u00e4ure gar nicht imstande, aus der Thymolalkoholpiperidinbase die CHgOH-Gruppc abzuspalten, wie ich in besonderen Versuchen feststellte; man gelangt also au( diesem Wege nicht zu Base 11. Aus den gleichen Gr\u00fcnden ist es auch nicht zul\u00e4ssig, anzunehmen, da\u00df in Analogie zu anderen Alkoholen an die Alkoholgruppe sich ein zweites Molek\u00fcl Gly-kurons\u00e4ure angelagert habe, abgesehen davon, da\u00df auf eine der-' artige Verbindung die Analysenwerle gar nicht stimmen w\u00fcrden.\nleb versuchte eine Entscheidung bez\u00fcglich des Schicksals der CH OII-Gruppe zu treffen, indem ich den Thyinola,kohol direkt verf\u00fctterte. Im Falle einer Abspaltung der CH.,OII-Gruppe mu\u00dfte dann aus dem Harne die Dichlortliymol-glykurons\u00e4ure von Katsuyamu und Hatafj zu isolieren sein.2) Der Thymolalkohol kann in noch gr\u00f6\u00dferen Dosen als Thymol selbst an Kaninchen verf\u00fcttert werden, ohne da\u00df sich akute Vergiftungserscheinungen bei den Tieren bemerkbar machen; Dosen von 2 g per Kilo bewirken namentlich bei jungen Kaninchen einen deutlichen Bet\u00e4ubungszustand. Der entleerte Harn enth\u00e4lt eine gepaart\u00ab* Glykurons\u00e4ure, deren direkte Isolierung nicht gelang. Destilliert man den mit Schwefels\u00e4ure anges\u00e4uerten Harn, so geht ein heiles Destillat \u00fcber, in welchem die Reaktion auf Thymol negativ ausf\u00e4llt. Setzt man aber die Destillation fort, soda\u00df d*e Konzentration der Schwefels\u00e4ure im Kolben stetig zunimmt, so kommt bald ein Zeitpunkt, in welchem Ihymol \u00fcberzugehen beginnt, das sieh au\u00dfer der Reaktion \u2014 Rotl\u00e4rbung mit E.sessig und Schwefels\u00e4ure beim Erhitzen auch schon durch seinen Geruch bemerkbar macht. Kocht man den Ihymolalkohol mit Schwele s\u00e4ure, so tritt keine Abspaltung der CH.,OH-Gruppe ein, vielmehr entstehen harzige Produkte, wie bereits Mariasse (I. e.) angab. Dementsprechend gibt der Alkohol auch nicht die Thymolreaktion. Es folgt also, da\u00df die Alkoholgruppe entweder ganz im Tierk\u00f6rper abge-\n*) Berichte der deutsch, ehern. Ges., IUI. 31, S. 2883.\n) Der Ihirn .wild zu diesem /weck mit Salzs\u00e4ure uml unterchlorigsaurem Natrium versetzt.","page":261},{"file":"p0262.txt","language":"de","ocr_de":"202\nHerrn. Hildebrandt,\nspalten wurde, oder in eine Form \u00fcbergef\u00fchrt wurde, die\ndurch Minerals\u00e4ure abgespalten wird. Am n\u00e4chsten\nliegt die Oxydation zu CO\u00fcH: hei Einwirkung hoher Tem-\nperaturen spaltet sich die Karhoxylgruppe vieler S\u00e4uren als\nC02 ab, und es entsteht so aus Oxyhenzoes\u00e4ure : Phenol,\naus Amidobenzoes\u00e4ure : Anilin. Wenn ich p-Oxyhenzoe-\ns\u00e4ure unter Zusatz von Schwefels\u00e4ure destillierte, so ging\nebenfalls bei st\u00e4rkerer Konzentration Phenol \u00fcber. Auch die\np-Thymotins\u00e4ure zeigt dieses Verhalten. Ich stellte diese\nS\u00e4ure dar nach der Vorschrift von Kobek durch Einwirkung\nvon Tetrachlorkohlenstoff und Natronhvdrat auf Thymol bei\n\u00ab \u00ab\n100\u00b0. Wenn ich sie Kaninchen innenich gab, so ging sie gleich dem Thymolalkohol eine Paarung mit Glykurons\u00e4ure ein; im Destillate des mit Schwefels\u00e4ure erhitzten Harnes war Thymol nachweisbar.\nEs ergibt sich hieraus die Wahrscheinlichkeit, da\u00df die oben als Hase 11 bezeichnete Verbindung dadurch aus der im Harne auftretenden Substanz entsteht, da\u00df durch die Zersetzung mit Schwefels\u00e4ure nicht blo\u00df die Glykurons\u00e4ure, sondern auch die in Karboxyl verwandelte CH2OH-Gruppe abgespa.ten wird. Gesichert konnte diese Ver\u00e4nderung aber nur werden, wenn es gelang, die nach Einfuhr des Thymolalkohols entstellende Verbindung selbst zu fassen. Ich erhielt sie in Form ihres Chlorsubstitutionsproduktes, wenn ich den Harn direkt mit Salzs\u00e4ure und unter chloridsaurem Natron versetzte, ein Verfahren, welches schon Hlum zur Darstellung der Die h 1 or-thymolglykurons\u00e4ure verwandte. Das durch Umkristallisieren aus verd\u00fcnntem Alkohol gewonnene Produkt erwies sich als Dichlorthymotiuglvkurons\u00e4ureanhydrid.\n1V\u20183\nci/^orn\n0,200 g : 0,3535 CO,. 0,0748 H\u201e0\n0,181 \u00bb : 0,123 AgCl 1 0,153 \u2022 : 0,1025 AgCl j\nnarti Carius')\nH]OOC\nirn i Ltiojc\n\\/\nCH,\nc.I\n[CHOH]4\nCO[OH\n') Einige Chlorbcstimmungen habe ich nach der von A. Neumann (a. a. Oj fur Chloride empfohlenen Methode ausgef\u00fchrt; es ging in reichlichen Mengen Chlor in die Vorlage und schied sich als Chlorsilber in","page":262},{"file":"p0263.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Hasen etc. 203\nGefunden:\nBerechnet f\u00fcr G,7H1808C1 C = 18.45 \u00b0/\u00ab\nH\nCI\nC = 48.20 % H = 4.15 \u00b0/o\nDie zur Analyse benutzte Substanz war im Vacuum getrocknet, da sie h\u00f6here Temperatur nicht vertrug: sie schmolz bei 80\u00b0 C.\nDa die Dichlorthymolglykurons\u00e4ure von Hl um das Chlor in der p- und o-Stel.ung zum Hydroxyl hat, so w\u00e4re zu erwarten gewesen, da\u00df nur noch ein Chlor in der von mir erhaltenen S\u00e4ure sich finden w\u00fcrde. Indes ist zu bemerken, da\u00df ein 1 ribromthymol *) bekannt ist. Hei der Spaltung der gewonnenen Same mu\u00dfte Diehlorthymol ins Destillat \u00fcbergehtn. rattirl\u00fch ein dun von Blum so erhaltenen Dichlof-thymol isomeres; es kristallinisch zu erhalten, gelang mir nicht.\nDie gleiche Harnveibindung habe ich nach Darreichung des ebenfalls von Kobek dutch Einwirkung von Chloroform und Natronlauge auf Thymol erhaltenen p-Thymotinaldehyds erhalten.\nMan kann nach diesen Ergebnissen mit Sicherheit an-nchmen, da\u00df die (TI.2()H-Cruppe des Thymolalkoholpiperidids \u00fcber COII zu (.0(11 oxydiert wird und da\u00df durch Abspaltung dieser beim Kochen mit Minerals\u00e4ure Base II entsteht.\u2019 Das Entstehen einer neutralen Verbindung ist m\u00f6glich, wenn man annimmt, da\u00df die aus Thymolalkoholpiperidid im Organismus entstehende Dicat bons\u00e4ure unter Wasserabspaltung ein Anhydrid bildet. Die aus dem Harne isolierte Verbindung w\u00fcrde- wenn man je einen Wasseraustritt zur Anhydridbildung und zur Paarung annimmt, die Zusammensetzung haben: C2,ll31N08. F\u00fcr diese Formel berechnet sich inkl. 2 Mol. Kristallwasser:\nvorgelegter AgN03-L\u00fcsung ah, ich erhielt einige Prozent zu wenig, n\u00e4mlich 14,2s \u00b0/o, 15,03 \u00b0/o. Eine Kontrollbestimmung hei einem von K. Merck bezogenen p-Monoehlorphenol ergab: 20.27 V CI, gegen 27.82\u00ae/\u00ab nach der Berechnung, wobei es sich aber wohl nicht urn ein ganz reines Pr\u00e4parat handelte, da zwei Bestimmungen nach Car ins ebenfalls weniger, n\u00e4mlich 21,80, bezw. 25,10'\u00b0/\u00ab Gl ergaben.\n') !'\u2022 Dannenberg, Monatsh. f. Ch., 24, S. 87 ff. (Chetn. Zhl., 1903,","page":263},{"file":"p0264.txt","language":"de","ocr_de":"264\nHerrn. Hildebrandt,\nc \u2014 56,90\u00b0/\u00ab, H = 7,49 rt/o, N \u2014 2,99\u00b0/o. Hiermit stimmen die durch Analyse der im Vacuum getrockneten Substanz erhaltenen Werte: C \u2014 5r>.90\u00b0/o, H = 8,07, N = 3,07 (cf. oben) ziemlich gut. Der etwas zu niedrige. Wert f\u00fcr C und etwas h\u00f6here f\u00fcr 11 erkl\u00e4ren sich damit, da\u00df die Substanz etwas mehr als 2 Molek\u00fcle 11,0 auch im Vacuum zur\u00fcckbeh\u00e4lt, da ja, wie oben schon mitgeteill, der (Jewichtsverlust durch \u00f6stiindiges Trocknen bei 100\" gr\u00f6\u00dfer war, als 2 Molek\u00fclen 11,0 entspricht.\nDen neuen K\u00f6rpern kommt auf Grund der Untersuchungen folgende Konstitution zu:\n<:\u20140-^\trat ch,\tr tnoc\n^jc-LohJ\nn7c3.(y\ni\tf\ntic^yc-cii.\n,C\u2014CH,\u2014N\nc\nlioiu:\nT b y in o l a 1 k o ti o I p i |> e r i d i d\nClTHi5NO H/J\nC\u20140\\ CH, CH,\n\\\tJHOHCjf\n\\\t/ \"*\t. H;Cs C\nCH, CH,\tOC\tHC v \" Je CH,\ntl\t\\/\nIC\nCH, CH, /----\\\n\\ - A\nCH, CH,\ncn\nHar n Verbindung\nc\u201eh31n\u00f68\n2 H,0\nC-0 i IV. !\nH.Cj C^.C-LH, N'/ yCH, H7C\nHC^C Ctl3 ^CICCH,\tHC^yC CH\nCH\t------>\nCIL \u2014 Nv 'ICH,\nCH, CH,\n\\\n\\ /v\n| CH, LH,\nCH,\nCH\t3\nHase III (Methylderivat)\nc17h,7no\nPaso II (o-Thyniotiiipiporiilid)\nCjlU.NO\nDie geringe Giftigkeit der Thymolalkoholpiperidin-Base d\u00fcrfte darauf beruhen, da\u00df bei der Passage durch den Tierk\u00f6rper sehr bald die an der reaktionsf\u00e4higsten Stelle des Benzolringes sitzende Alkoholgruppe zu GOGH oxydiert wird, wodurch unter Mitwirkung der sich am Hydroxyl anlagernden Glykuron-s\u00e4ure die Beaktionsl\u00e4liigkeit v\u00f6llig aufgehoben wird. Die bei der Spaltung entstehende Base II zeigt die Giftwirkung des Piperidins in vollem Umfange, da jetzt eine sehr reaktionsf\u00e4hige Stelle am Benzolring freigeworden ist. Hier hilft sich der Organismus durch Methylierung und Paarung in analoger\n*) Wahrscheinlich ist. datV hei I. und III. ein echtes Phenol vorliegt:\nCOH\n/\\","page":264},{"file":"p0265.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 265\nWeise, wie das heim p-Thymotinpiperidid fr\u00fcher beschrieben wurde.\nIm folgenden sind die Strukturformen der nach Darreichung von p- und o-Thymotinpiperidid erhaltenen Harnverbindungen als W> bezw. \u00abVI\u00bb nebeneinander gestellt. (Vgl. \u00fcber \u00abVv 1. c. S. 266.)\nG\nOTH 1\nHc/Y' C3H7 rL(,,,J\nff:i!OH]4\n(hm :\n[J!o]|chs cii\nN;\n; V.\nH.C-C^CH G\nGH,\nc (Gl 1011 (4\nro,n\ng-oLh Jfti\nim:\nCIL CIL\ny.w.\nOOG\n[\u00bbHO \u2018i11\u2019 CH*\nCH. N.7 \\GH\n\u25a0\\\nHTc, c/V\nliefe rn, h,,: GH\nDie bei den im obigen nachgewiesenen Oxvdationen und Spaltungen auftrelenden Zwischenprodukte sind: p-Thymotin-aldehydpiperidid und p-Thymot ins\u00e4urepiperidid. Ich bin bem\u00fcht gewesen, diese Verbindungen durch chemische Reaktion darztisleilen, doch ohne Erfolg. Die Anwesenheit, der COOH-Gruppe bei der p-Thymotins\u00e4ure scheint die Reaktionsf\u00e4higkeit an der o-Stellung zum Hydroxyl g\u00e4nzlich aufzuheben. Ebenso verhindert die COOH-Gruppe in der o-Stellung zum Hydroxyl die Reaktionsf\u00e4higkeit an der p-Stellung. Dieses Verhalten konnte ich bei der o-Thy mot ins\u00e4ure feststellen. Ich erhielt diese S\u00e4ure nach dem von Kolbe und Lautemann1) analog der Darstellung der Salicyls\u00e4ure aus Phenol angegebenen Verfahren mittels Natrium und Kohlens\u00e4ure aus Thymol. Reim Zusammenbringen molekularer Mengen von o-Thymotiiis\u00e4ure, Eormaldehyd und Piperidin trat keine Reaktion ein. auch nicht beim Erw\u00e4rmen der L\u00f6sung. Nach mehrt\u00e4gigem Stehen des Gemisches konnte ich aus der mit HCl versetzten L\u00f6sung die unver\u00e4nderte Thymotins\u00e4ure abscheiden bezw. \u00fcberdestillieren. Letztere Eigenschaft kommt, wie schon ihre Entdecker zeigten, der o-Thyinotins\u00e4ure in gleicher Weise zu wie der Salicyls\u00e4ure (o-Oxybenzoes\u00e4ure), der sie auch in der Farbenreaktion mit he2ClR \u00e4hnelt: Rlau- bezw. VTiolettf\u00e4rbung. Hinsichtlich\n') Liebigs Annalen, IM. 115, S. *>05.","page":265},{"file":"p0266.txt","language":"de","ocr_de":"2(50\nHerrn. Hildebrandt,\nihres Verhaltens im Organismus weicht die o-Thymotins\u00e4ure erheblich von der Salieyis\u00e4ure ab. W\u00e4hrend letztere den Organismus des Kaninchens zum gr\u00f6\u00dften Teile mit Glykokoll gepaart als Salicylurs\u00e4ure verl\u00e4\u00dft, erscheint die o-Thymolin-s\u00e4ure zu nicht geringem Teile mit Glykurons\u00e4ure gepaart im Harn, ein anderer Teil geht unver\u00e4ndert aus dem Tierk\u00f6rper und kann durch Ans\u00e4uern des ammoniaka\u00fcsch erhitzten und filtrierten Harnes mittels Phosph\u00f6rs\u00e4ure abgeschieden werden. Mit \u00c4ther l\u00e4\u00dft sich der sauren L\u00f6sung ein weiterer Teil entziehen, der aber keinen Stickstoff enth\u00e4lt, also nicht die Gly-kokollverbindung darstellt, sondern nichts anderes ist als nicht ausgef\u00e4llte o-Thymotins\u00e4ure.\nZur Trennung der unver\u00e4ndert ausgeschiedenen o-Thymot ins\u00e4ure von der mit Glykurons\u00e4ure gepaarten bin ich so verfahren, da\u00df ich den ammoniakalisch erw\u00e4rmten Harn filtrierte, mit Schwefels\u00e4ure sauer machte; nach dem Abfiltrieren der o-Thymotins\u00e4ure wurde ausge\u00e4thert und mit neutralem Blci-aeetat gef\u00e4llt, bis kein Niederschlag mehr kam. Der aus dem Filtrat mit basischem Bleiacetat erhaltene Niederschlag wurde wiederholt mit destilliertem Wasser gewaschen. Die darin enthaltene gepaarte Verbindung \u2014 kenntlich durch Reduktion der Fehlingsehen L\u00f6sung nach dem Kochen mit Minerals\u00e4ure \u2014 wurde in die L\u00f6sung des Kalisalzes iiborgef\u00fchrt. Fe2CL6 erzeugte eine r\u00f6tliche F\u00e4rbung. Zusatz von Minerals\u00e4ure bewirkt nur Opaleszenz: beim Destillieren jedoch ging in reichlichen Mengen o-Thymotins\u00e4ure in die Vorlage \u00fcber.\np-Th y mot in s\u00e4ure hingegen geht nicht unver\u00e4ndert in den Harn \u00fcber, sondern gepaart mit Glykurons\u00e4ure, wie bereits angegeben wurde. Hierzu besteht in der Reihe der Oxybenzoe-s\u00e4uren eine gewisse Analogie; insofern die p-Oxybenzoe-s\u00e4urc nach meinen Versuchen eine teilweise Paarung mit Glykurons\u00e4ure eingeht, die bei Salieyls\u00e4ure und m-Oxybenzoe-s\u00e4ure nicht stattfindet. Auch hinsichtlich der Intensit\u00e4t der physiologischen Wirkung zeigt sich eine Analogie zwischen den vom Phenol und Thymol sich ableitenden K\u00e4rbons\u00e4uren. Die o-Oxybenzoes\u00e4ure (Saiycils\u00e4ure) ist, wie ich durch subkutane Injt \u2018ktion neutraler L\u00f6sung an wei\u00dfen M\u00e4usen feststellte, wesentlich","page":266},{"file":"p0267.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 207\ndifferenter als die p-Oxybenzoes\u00e4ure; dementsprechend erwies sich die oThymot ins\u00e4ure als differenter gegen\u00fcber der p-Thymotin-s\u00e4ure. 0,04 g der o-Verbindungen t\u00fcteten eine Maus von 15 g in wenigen Minuten unter heltigen Kr\u00e4mpfen, w\u00e4hrend bei den p-V ubindungeu erst nach mehreren Stunden unter allgemeinen L\u00e4hmungserscheinungen der Tod erfolgte. Ks zeigt sich also Juer ein analoges Verhalten, wie ich in der Keila* clor Amidobenzoes\u00e4uren >) ermittelt habe.. Bei weiterer Vergleichung \u00e4quimolekularer L\u00f6sungen der Salicyls\u00e4ure und o-Tli y mot ins\u00e4ure fand ich, da\u00df letztere nicht unerheblich dillerenter ist als erstere, insofern a!> 12 mg Ihymotins\u00e4ure eine Matts in wenigen Minut\u00e8n unter heftigen Kr\u00e4mpfen t\u00f6teten, w\u00e4hrend nach Injektion der entsprechenden .9 mg Salicyls\u00e4ure erst nach etwa 10 Minuten Kr\u00e4mpfe eintraten, die nach ca. 2 Stunden den Tod herbei-l\u00fchrten. Ls zeigt sich in diesem Verhalten ein bemerkenswerter Unterschied gegen\u00fcber dem Verhalten der Muttersubstanzen, dem Phenol und 11tvmol, von denen das letztere eine geringere Billigkeit besitzt.\nD.e im obigen als o-Thymolinpiperidid angesprochene Base II ist nicht die erste derartige Verbindung eines Phenols mit dem Metbylenpiperidinreste in der \u00dcrthostellung zum Hydroxyl. Vor kurzem haben Auwers und B\u00fcttner2) unter dem Namen \u00abDibi om-o-Kresy I piper id id-\u00bb eine Base beschrieben, die ebenfalls in der o-Stellung zum OH die Gruppe c. op UH2 NC\u00e0H10 enth\u00e4lt. Zu diesem K\u00f6rper BrC^^C \u2022 (;il2 \u2022 NO 11 gelangten die Autoren auf einem von dem nc icp von mir eingeschlagenen g\u00e4nzlich ver- \\;pr verschiedenen Wege. Sie geben aus vom Saligenin, dem der Salicyls\u00e4ure entsprechenden Alkohol. Durch Kinwirkung von 3 Atomen Brom geht Saligenin \u00fcber in I) i bro m-o-K res y 1 bro m id:\nOli\nBr/XGll,Br\n; !.\n\\/\nBr\nl) Holm eis tors Beitr. zur ehern. Physiol, und Pathol Bd 111 S. 371 [1902].\n\u2019) Liebigs Annalen, Bd. 302, S. Hfl; V. Winternitz, l.-D. Greifswald 1903.","page":267},{"file":"p0268.txt","language":"de","ocr_de":"268\nHerrn. Hildebrandt.\nWird dieses in benzolischer L\u00f6sung mit zwei Molek\u00fclen Piperidin versetzt, so scheidet sich bromwasserstotlsaures Piperidin aus: nach dem Abfiltrieren dieses bleibt die neue Base im Benzol gel\u00f6st und wird nach dem Verdunsten des Benzols aus verd\u00fcnntem Alkohol umkristallissert. Mit R\u00fccksicht auf das in pharmakologischer Hinsicht beim o-Thvmotinpiperidid Ermittelte beanspruchte eine Untersuchung der Auwersschen Base ein nicht geringes Interesse.\nBei der Verabreichung dieser Base an Kaninchen machte ich die zun\u00e4chst \u00fcberraschende Beobachtung, da\u00df auch gro\u00dfe Dosen nicht imstande waren, die charakteristische Piperidin-Wirkung herheizuf\u00fchren. und zwar Dosen, welche einen noch\nh\u00f6heren Piperidingehalt hatten, als bei dem Thymolderivate zum Eintritt der Piperidinwirkung erforderlich war. Tiere von 1600 bis 1800 g Gewicht, dir bei Eingabe von 1 g der Thymolderivate (Base I und II) =\tPiperidin mit Sicherheit unter hef-\ntigen Kr\u00e4mpfen zugrunde gingen, vertrugen den Auwersschen K\u00f6rper selbst in Dosen von 2 g == 24.8\u00b0/o Piperidin, ohne eino Spur akuter Wirkung zu zeigen. Tagelang mit der Base gef\u00fcttert, magerten sie allerdings erheblich ab und gingen ein; bei der Sektion' fanden sich \u00e4hnliche Ver\u00e4nderungen, wie ich fr\u00fcher beschrieben habe. Die Base erscheint im Harn ebenfalls mit Glykurons\u00e4ure gepaart, nach der Spaltung mit Minerals\u00e4ure erhielt ich das unver\u00e4nderte Dibromokresyl-pi per id id vom Schmelzpunkt 98\u201499\u00b0.\nEs war wohl daran zu denken, da\u00df der Eintritt von Brom als solchem in den Benzolkern einen Einflu\u00df auf die physiologische Wirkung aus\u00fcben k\u00f6nne; bei Untersuchungen der hatogensubstituierten Benzoes\u00e4uren1) habe ich seinerzeit 'festgestellt, da\u00df der Eintritt von Halogen in den Kern die Giftwirkung steigert. Es war nicht gut denkbar, da\u00df im vorliegenden Falle im Gegenteile erne Abschw\u00e4chung der Wirkung durch Brom als solches bedingt sei. Unter Ber\u00fccksichtigung des Umstandes, da\u00df in der Auwersschen Base gerade die reaktionsf\u00e4higen Stellen, die p- und o-Stelle zum Hydroxyl besetzt sind, suchte ich nach weiteren K\u00f6rpern von analoger Struktur. Ich\n*) Hofmeisters Beitr., Bd. Ill, S. 305 tf. [1902].","page":268},{"file":"p0269.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 269\nging vom Thymolalkohol aus, bromierte ihn, um zu einem in der o-Stellung bromsubstituierten Thymotinpiperidid zu gelangen, was zun\u00e4chst nicht zum Ziele f\u00fchrte. Ebensowenig gelang es mir, ausgehend von dem nach dem Manasseschen Verfahren aus p-Kresol gewonnenen Homosaligenin, zu einer analogen Hase zu gelangen. Zum Ziele i\u00fchrte mich folgender \\Ve,r\u2018 Ich stellte nach P.Dannenberg'y durch Einwirken von -.einem Molek\u00fcl Brom auf Thymol in Eisessig das p-Bromt hy mol dar; dieses reagiert schon bei Zimmertemperatur \u2014 wenn auch langsam \u2014 mit Formaldehyd und Piperidin unter Bildung von Monobrom-thymotinpiperidid. Sp. 59o Diese Base zeigt ebensowenig wie Dibromokresylpiporidid die krampferregende\nWirkung des Piperidins, obwohl hier die eine der reaktionsf\u00e4higsten Stellen nicht mit Brom, sondern mit Isopropyl besetzt ist.\nAus dem hier Festgestellten folgt, da\u00df ein Ersatz der in \u00b0- und P-Stellung zum Phenolhydroxyl .stehenden II-Atome durch gewisse Atome oder Radikale, bestimmend ist auf das Eintreten der physiologischen Wirkung dieser K\u00f6rperklasse. Es ist also nicht ausschlie\u00dflich die Hydroxylgruppe am Benzolring, welche gleichsam als Tr\u00e4ger\u00bb der physiologischen Wirkung des an ihn geketteten Piperidins fungiert, wie ich fr\u00fcherl 2) auf Grund der damals ermittelten Tatsachen annahm. Es erkl\u00e4rt sich nunmehr auch das abweichende pharmakologische Verhalten der eingangs besprochenen Bast; aus Thymolalkohol und Piperidin, in welcher ebenfalls die in\no- und p-Stellung zur OH befindlichen H-Atome durch CII^OH bezw. C3H7 ersetzt sind.\nAuch bez\u00fcglich ihres Schicksals im Tierk\u00f6rper l\u00e4\u00dft sich aus dem verschiedenen Bau der untersuchten Basen eine Regel ableiten, n\u00e4mlich: Nur diejenigen Kondensationsprodukte aus Piperidin und Phenolen mittels Formaldehyd, welche noch eine o- oder p-Stelle am Benzo l ring disponibel haben, erfahren im Organismus eine Methylierung. Mit anderen \\\\ orten : Nur die physiologisch wirksamen werden\nl) 1. c.\n.*) 1. c. S. 301.","page":269},{"file":"p0270.txt","language":"de","ocr_de":"270\nHerrn. Hildebrandt,\nmethylieft, eine Beziehung, die ich bereits in meiner fr\u00fcheren Mitteilung auf Grund des abweichenden pharmakologischen Verhaltens der Kondensationsprodukte aus Piperidin mit u- und \u00df-Naphthol hervorhob. Es wird weiter unten auf diesen Punkt noch zur\u00fcckzukommen sein.\nIn meiner mehrfach zitierten Abhandlung habe ich die-Annahme gemacht, da\u00df die Methylsynthese derart erfolgt, da\u00df an den Stickstoff sich Methylalkohol anlagert, dessen Oll-Gruppe mit der COOIi der Giykurons\u00e4ure reagiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung weisen aut eine andere M\u00f6glichkeit hin, n\u00e4mlich die, da\u00df die Methylierung nicht am StickstolT, sondern an der noch freien o- bezw. p-Stcllung zum Hydroxyl erfolge, wobei die Entstehung isomerer methyherler Basen in Frage k\u00e4me. Ich bin in der Lage, diese M \u00f6 g 1 i c h k e i t au s z u s c h 1 i e \u00df e u.\nDie von mir als Spaltungsprodukte nach Eingabe von p-und \u00f6-Thymutinpiperidid, p-Kresylpiperidid, Carvacrylpiperidid gewonnenen Basen zeigen am Kaninchen noch die typische Piperidinwirkung, wenn man sie in der doppelten Menge der nicht methvlierten urspr\u00fcnglichen Base verabreicht. Diejenigen Basen, in denen dit* p- und o-Stellung zur OH besetzt ist, lassen selbst in noch gr\u00f6\u00dferen Dosen d e akute Piperidinwirkung vermissen.\nFerner spricht gegen jene M\u00f6glichkeit noch eine Tatsache rein Chemischer Natur. Das fr\u00fcher bespiochene p-Kresylpiperidid (Sp. i\u00fc\") geht im Organismus ebenfalls eine Methylierung ein,und es entsteht eine neue Base mit etwas h\u00f6herem Schmelzpunkt (i\u00df\"). H\u00e4tte die so entstandene Base die Methylgruppe am Benzolring, so k\u00e4me ihr nebenstehende Konstitution zu, da nach den vorliegenden Erfahrungen die Methylierung in o-Stellung zur OH-Gruppe\nCH3\n/\t\\\n\\\t/\nCll, OH\nerfolgen m\u00fc\u00dfte. Ein so zusammengesetzter K\u00f6rper m\u00fc\u00dfte sich nun leicht durch Kondensation eines der sechs m\u00f6glichen isomeren Xylenole G6H3 (Cll3)2 OH mit Piperidin und Formaldehyd","page":270},{"file":"p0271.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Rasen etc. 271\ndarstellen lassen, ln Frage kommt das bei 26\u00b0 schmelzende Metaxylenol von der Konstitution C6H4CH3CHaOH. Dieses\n1\t3\t4\nMetaxylenol lagert nach den Untersuchungen von Mariasse1) leicht Formaldehyd in o-Stellung an, unter Bildung eines \u00fcxyalkoholes, nacli meinen Versuchen reagiert es auch mit Formaldehyd und Piperidin; doch ist das entstehende Kondensationsprodukt fl\u00fcssig und demnach nicht identisch mit dem nach Darreichung von p-Kresylpiperidid entstehenden isomeren kristallinischen.\nAus dem bei 1)2,5\u00b0 schmelzenden\no-Xylenol C6H3CII3CH3OH\nt 2\t4\ngelang es mir, ein sch\u00f6n kristallisierendes Kondensationsprodukt (Sp. 85\u00b0) zu gewinnen, das entsprechend seiner Darstellung noch eine o-Ste.lung zur OM disponibel hatte, dementsprechend die akute Piperidinwirkung in vollem Umfange zeigte und im Organismus ebenfalls die Methylierung einging. Das sch\u00f6n kristallisierte Platinat des Spaltungsprodukts enthielt 22,81 \u00b0/o Pt gegen\u00fcber 22.85\u00b0/o der urspr\u00fcnglichen Base.\nMan kann kaum den hier mitgeteilten Tatsachen eine andere Deutung geben als folgende: hs ist dem Organismus nicht m\u00f6glich, an die reaktionsf\u00e4hige Stelle des Benzol\u00ab ringes aus sich heraus eine Gruppe zu setzen,' die seine Reaktionsf\u00e4higkeit mit den nerv\u00f6sen Apparaten, aufhebt; daher greift er zur Methylierung am .Stickstoff und lagert an das freie Hydroxyl die Glykuron-s\u00e4ure an, wodurch in der Tat eine physiologisch indifferente Verbindung entsteht, wie ich fr\u00fcher2) gezeigt habe.\nKs sind nun allerdings genug F\u00fclle bekannt, wo im Organismus an einer Stolle des Bcnzolringes der Angriff erfolgt ist; dies fand jedoch statt in Form der Oxydatiop und nachfolgender Paarung mit Glykurons\u00e4ure bezw. \u00c4therschwofols\u00fcure. Fine solche Oxydation habe ich unl\u00e4ngst beim m-Gymol3)\nnachgewiesen, welches den Organismus im Gegens\u00e4tze zum\n- \u00ab T \u2014\u2022-\tt \u00ab\n') t. c. S, 38-tt.\n*) 1. c. S. 2DS\n8) Diese Zeitschrift. Bd. XXXVI, H. 5 u. 6.","page":271},{"file":"p0272.txt","language":"de","ocr_de":"272\nHerrn. Hildebrandt,\np-GymoI als gepaarte Glykurons\u00e4ure verl\u00e4\u00dft. Lehmann und Kossel1) fanden, da\u00df IMienetol C6H5OG H- im Organismus\nn iil hon s\u00e4ure im Harne erscheint. In analoger Weise geht nach meinen Versuchen Xerolin. der Methyl\u00e4ther des \u00df-Naphthols, \u00fcher in t\u2018in Hydroxylderivat, das mit Glykurons\u00e4ure gepaart ist. hureh das Bleiverlahren gewann ich die freie S\u00e4ure (Sp. 120\u00b0', uei der die Paarung unter Wasseraustritt erfolgt.\nl>. 1 ^ iS g : o.; (lefunden : >\nC \u00f6S.28 \u00b0.o. II 5.1 \\0 o\nIn allen, diesen F\u00e4llen handelt es sich jedoch um K\u00f6rper, die nicht bereits eine freie Hydroxylgruppe haben.\npmdukle aus Piperidin und Phenolen, wo bereits eine der Paarung zug\u00e4ngliche1 OH-Gruppe vorhanden ist, bezw. sich\nder Hasen beibehalten. Hier m\u00fc\u00dfte der Organismus noch\neine zweite Hydroxylgruppe schalten, um in der Lage zu sein, an sie eine indifferente Gruppe aus seinem Best\u00e4nde anzulagern. Fs w\u00e4re aber noch sehr die Frage, ob der Organismus imstande ist. an zwei Hydroxylgruppen gleichzeitig etwa das Molek\u00fcl der Glykurons\u00e4ure anzugliedern. Ich habe k\u00fcrzlieh-) im Verein mit F. Fromm und P. Clemens bez\u00fcglich des Gamphens wahrscheinlieh gemacht, da\u00df es im Organismus in Camphcnglykol verwandelt wird und da\u00df aus diesem: Gan;| henglyki\u00f6monoglykurons\u00e4ure entsteht, soda\u00df also hier der Organismus von zwei ihm gebotenen Hydroxylgruppen nur eine benutzt, um an dieselbe Glykurons\u00e4ure zu paaren.\nI):e oben als |>- und o-Thymotinpiperidid bezeichneten Basen liefern im Harn nach der Hingabe ein neutral reagierendes Stoifwe<-hsclprodukt, dessen w\u00e4sserige L\u00f6sung daher mit\n1 Diese Zeitschrift, Dd. XIII.\n* Diese Zeitschrift. Hei. XXXVII, S. 196.","page":272},{"file":"p0273.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Hasen etc. 273\nbasischem Bleiacetat nicht gef\u00e4llt wird. Aus dem alkalisch\u2019 reagierenden Harne l\u00e4\u00dft sich infolgedessen durch dasBlei-\\ei fahren die gepaarte Verbindung nicht isolieren. Der im Harne durch basisches Bleiacetat erzeugte Niederschlag enth\u00e4lt dementsprechend keine nach dem Kochen mit Minerals\u00e4ure reduzierende Substanz.\nhm ganz anderes Verhalten zeigen Harne von* Tieren, denen die oben als physiologisch unwirksam bezeichneten Basen ei \u00bbgegeben werden; Hier linden sich die gepaarten Verbindungen in reichlicher Menge in dein durch basisches Blei-aeetat erzeugten Niederschlage, und es gelingt zumeist leicht, die gepaarte Verbindung als Kalisalz zu isolieren. Ein solches Vtihalten zeigt die \\on Auwers und H\u00fcttner dargestellte Base, ferner eine Bast;, die sich nur dadurch vom p-Thymolin-piperidid unterscheidet, da\u00df in der noch freien Orth (\u00bb.Stellung zum Hydroxyl ein Atom Brom sich belindet. ' Ich stellte diese Base her, indem ich vom Thymolalkohol \u2014 durch Einwirkung von Brom auf Thymotinpiperidid entstellt das Bromderivat nicht \u2014 ausging, diesen mit zwei Atomen Brom behandelte, wobei ein Brom in Orlhostellmig zur OH tritt, w\u00e4hrend das andere die OH der CH.OH ersetzt, und dann analog dein von Auwers und B\u00fcttner im Falle des SaI igenins mit Erfolg angewandten Vorfahren das Piperidinderivat gewann.\no-Bromthymotinpiperidid Sp. 70\u00b0.\n0,3525 g Substanz : 0,135 AgBr.\nCj6H24N0Br. Berechnet: Br 24,54. Gefunden: Br 23,55.\t;\nDiese Base liefert ebenso wie die aus p-Monobromthymol, Formaldehyd, Piperidin (cf. oben) gewonnene ein Stoffwechsel-\nprodukt, welches durch das Bleiverl\u00e4hren als Kalisalz isoliert werden kann.\nIn letzter Zeit lagen mir noch zwei im Laboratorium von Prot. Auwers dargestellte bromhaltige Basen vor:","page":273},{"file":"p0274.txt","language":"de","ocr_de":"274\nHerrn. Hildebrandt,\n1. Das riperidinderivat *) des p-Tribromid aus p-Xylenol Sp.91\u00b0)\t^\noder D i - B r - p - o x y p s e ud o -c u in y 1 b r o rn i <1\nOil\nBr/XCHS H3C: /Hr H\n2. das Piperidinderivat *) des Tribrotn-p-Kresol \u00abSp. 182\u00b0) oder\nDi-Br-Kresyl-Piperidid\nOH\nBr,/XBr\nI i \\/\nU\nDie erst (Te Hase erwies sich selbst in Mengen von 0,05 g einer wei\u00dfen Maus injiziert als unwirksam, die zweite zeigte eine ebenso starke* Wirkung wie Thymotinpiperid d beim Vergleiche molekularer Mengen. Die Dosis 0,01 g, welche 0,0024 g Piperidin (Mol. 549 : 85) enth\u00e4lt, war nahezu ebenso giltig wie 0,01 g Thymolinpiperidid mit 0,0034 g Piperidin (Mol. 247 : 85). Diese Tatsache ist darum bemerkenswert, weil die \u00df,/\\jir bereits oben besprochene Auwerssche Base aus.\nSaligenin vollkommen wirkungslos ist.\t*\nOH\nBei beiden Basen sind die Metasiellungen zum Hydroxyl frei, doch unterscheiden sie sich durch die Lage dieser Ireien Metastellungen zum Piperidinmethylenreste. Nur wenn beide freien Mel as tel lungen dem Piper idin inet h y len reste benachbart sind, bleibt die physiologische Wirkung des\nPiperidins erhalten.\nBeim Kaninchen machte ich allerdings eine abweichende Beobachtung; hier zeigte die f\u00fcr die Maus giftige Base keinerlei akute Wirkung. Der nach der Darreichung gelassene Harn h\u00e4tte nach dem oben Mitgeteilten eine gepaarte Verbindung nach dem Bleivorfahren ergeben sollen; dies war jedoch nicht der Fall. Wenn ich den unbehandelten Harn der Tiere mit\nMinerals\u00fcure zersetzte, so zeigte sich ebenfalls keine reduzierende Wirkung. Allier entzog der alkalisch gemachten Fl\u00fcssigkeit keine nennenswerten basischen Stolle. Ich hin geneigt, dieses abweichende Verhalten der Base im Kaninchenorganismus\n') Auwers u. Marwedel, Berichte d. deutsch, ehern* Ges., Bd. 28. S. 2902.\nBeschrieben ist z. Z. nur das entsprechende Pyridinderivat: Berichte d. deutsch, ehern. Ges., Bd. 30, Heft 0, S. 1884 (1903).","page":274},{"file":"p0275.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Hasen etc. 275\nmit der \u00e4u\u00dferst schweren L\u00f6slichkeit der Base auch in Fett in Zusammenhang zu bringen, wodurch ihre Resorption erschwert werden d\u00fcrfte.\nIch habe fr\u00fcher angenommen, da\u00df die neutrale Reaktion des nach Hingabe von Thymotinpiperidid gewonnenen Stoffwechselproduktes daraut beruht, da\u00df die COOH-Gruppe der Glykurons\u00fcure mit dem Hydroxyl des sich an den Stickstoff des Piperidins anlagernden Methylalkohols Wasser abspaltet, wodurch die Reaktion des K\u00f6rpers neutral wird. Dem gegen\u00fcber war der Lin wand zul\u00e4ssig, da\u00df die neutrale Reaktion der entstehenden Ilarnverbindung daher r\u00fchren d\u00fcrfte, da\u00df durch den \u00dcbergang in die quatern\u00e4re Ammoniumverbindung die Rasizit\u00e4t des urspr\u00fcnglichen K\u00f6rpers so zugenommen habe, da\u00df der saure Charakter des anderen Bestandteiles neutralisiert worden sei. Auch im Falle da\u00df sich dieses Argument als zutreffend erwies, konnte die oben mitgeteilte Beobachtung, wonach die physiologisch unwirksamen Basen gepaarte Verbindungen von saurem Charakter liefern, nur so gedeutet werden, da\u00df hier keine weitere Ver\u00e4nderung am N des Piperidins erfolgt ist, vorausgesetzt, da\u00df die Rasizit\u00e4t der physiologisch unwirksamen Basen keine andere war, verglichen mit den wirksamen.\nDementsprechend bedurfte es besonderer Untersuchungen, um zu entscheiden, ob die Rasizit\u00e4t beider Gruppen von Basen die gleiche sei.\nIch habe durch Titration der in verd\u00fcnntem Alkohol gel\u00f6sten Basen mit Zehntel-Normalsehwefels\u00e4ure bezw. Salzs\u00e4ure folgende Werte ermittelt:\nHase I. C16Ht6NO\tSpaltungsprodukt der Harn-\nvc r bi n dun g\nU.olti : 2f>,H ccm o Schwefels\u00e4ure O.ltMi: 10.5 ccm \u00bbltl Schwefels\u00e4ure\u2019 0-1 Hi) : U.g \u00bb \"'tu Salzs\u00e4 uro\nHase C1(,H,4NOBr 0,H1H : 11.2 ccm n/io Schwefels\u00e4ure.\nBezogen aul 0,1 g Base I, f\u00fcr die sich berechnen : 4.0 ccm n/io Schwefels\u00e4ure, unter der Voraussetzung, da\u00df ein Molek\u00fcl Base ein Molek\u00fcl S\u00e4ure neutralisiert, ergibt sich:\no,() resp. 4,4 ccm 5,6 ccm 4,6 ccm.\nHoppe-Seyler s Zeitschrift f. physiol. Chemie. XLIII.\n1H","page":275},{"file":"p0276.txt","language":"de","ocr_de":"276\nHerrn. Hildebrandt.\nDie gefundenen Werte kommen einander so nahe, da\u00df die Annahme ausgeschlossen erscheint, es handle sich bei dem neutral reagierenden StofTweehselprodukte von Thymotinpiperidid um einfache Neutralisation der sauren und der basischen Komponente.\nFreilich entsprechen diese Versuche nicht genau den bei der Harnverbindung vorliegenden Verh\u00e4ltnissen, da ja hier die Hydroxylgruppe \u00ablurch die Anlagerung der Aldehydgruppe der (ilykurons\u00e4ure nicht mehr frei ist: es entstellt die Frage, ob nicht dieser Fmstand als solcher die Basizit\u00e4t des K\u00f6rpers modifizieren k\u00f6nne. In dieser Hinsicht haben einige beim Dibrom-o-KresvIpiperidid gemachte Beobachtungen ein Interesse. Win ternit/1) hat diese Hase acelyliert und benzoyliert und (\u2018in in hei\u00dfem Wasser l\u00f6sliches salzsaures und bromwasserstoff-sa lires Salz des Acetates (largesteilt und aus diesen Salzen die acetylierlo Hast* wiedergewonnen.\nHr\nHr^yC.llg \u2022 NCjHjo \u2022 HCl 0 \u2022 .C\u00d6CH,\nDa nun im Falle der physiologisch unwirksamen Hasen sauer reagierende (ilykurons\u00e4urederivate gebildet werden, so ist di(\u2018s so zu deuten, da\u00df die Stellung des sauren Bestes am Phenolhydroxyl einen anderen Einflu\u00df \u00e4u\u00dfert als die Salzs\u00e4ure. Die Anlagerung der (ilykurons\u00e4ure ans Phenolhydroxyl bedingt das Entstehen einer einbasischen S\u00e4ure; im Falle des StofT-wechselproduktes nach Eingabe von p- und o-Thymotinpiperidid entsteht durch Wasserabspaltung des COOH der (ilykurons\u00e4ure mit dem alkoholischen OH am Stickstoff eine neutrale Verbindung, nach Eingabe des Thymolalkoholpiperidids durch Anhydridbildung zweier Karboxylgruppen.\nHinsichtlich des Zusammenhanges zwischen chemischer Konstitution der untersuchten Basen und ihrer physiologischen Wirkung ergeben sich aus dem Mitgeteilten bestimmte Beziehungen, die folgenderma\u00dfen auszudr\u00fccken sind :\n\u2022) 1. c. S. 28.","page":276},{"file":"p0277.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch herg\u00e9ste\u00eflte Basen etc.\n2/ /\nDie Kondensationsprodukte aus Piperidin und Phenolen mittels Formaldehyd tbe/w. aus den (Jxy-alk\u00f6holen nach Auwers) zeigen nur dann eine akute (Piperidin-)\\\\ irkung, wenn die p-Stellung oder eine der beiden o-Stellungen zum Hydroxyl im Beuzolkern frei ist. Die m-Stellung zum Hydroxyl hat nur darrn Einflu\u00df auf die physiologische Wirkung, wenn beide m-Stellungen unbesetzt und dem Methylenpiperidinreste benachbart sind, wof\u00fcr allerdings bis jetzt nur dieser eine Fall vorliegen w\u00fcrde.\nDa\u00df es aber durchaus nicht gleichg\u00fcltig ist, welcher Art die Atomkomplexe sind, welche in o- und p-Stellung zuni Phenolhydroxyl stehen, zeigen Versuche, die ich mit einer Hase anstellte, in welcher zwei Methylenpiperidinreste vorhanden sind. Ich gewann diese Hase, indem ich auf o-Thymotin-piperidid in alkoholischer L\u00f6sung molekulare Mengen von Piperidin und Formaldehyd einwirken lie\u00df. Die Hase VII (Thymotindi-piperidid) zeigt die (iiltWirkung des Piperidins in vollem Umfange.\nFolgende Leihen, deren erste I bis VII die physiologisch wirksamen Basen umfa\u00dft, veranschaulichen die festgestellten\nOH i-A\tOH \\\\ r/\\ r,r <1\t7 Tc.ii,\n; i.\ti H-!\tin.\n\tIr U \\/3 \u2022\th3cx Jon\nB\t\\{\tB\nThym.-Pip.\tCarv.-Pip.\to-Thym.-Pip.\nh \\:3h7\tOH u.c/\\h-\tBr,/XC3H.\nVII.\ti p. i\tIIP.\nIi.Cx/OH\tX/CHS\tH3CT JOH\nB\tB\trt\nfhyniotin-\tBr-Thym.-\tBr-Thym,-\nBi-Pip.\tPip.(ausOxy\tPip. (aus\n\t. Alkohol).\tp-Br-Thymol)\nnc5h10).\t11,0 . .\u00bb\tOH\nH,(/ X\th3c/x\tBr/ X\nIV.\tV.\tVI.\n\\/0H\t/m\t! i \\/\nB\tw\tB\nBr\no-Xylonol-\nPip.\nI)i-Br-Kres.-Pip. (Auwersi\nlill'j\n\\/\nB\n0oH. Br, XBr\nh3cx/oh\nIV'.\n\\/\nB\nBr OH II3C\nOH\n/\\\nV'.\nXX0H3\n\\/\nB\nBr\nPipcridid. Krcs.-Pip. \u2022 (p-Tribromidi (Auwers) ~ (Auwers)\nBez\u00fcglich der pathologisch-anatomischen Ver\u00e4nderungen bestehen bei beiden Reihen nur qualitative Verschiedenheiten: durch gr\u00f6\u00dfere Dosen lassen sich bei den\n18*","page":277},{"file":"p0278.txt","language":"de","ocr_de":"278\nHerrn. Hildebrandt,\nSubstanzen der zweiten Reibe P bis V' nicht blo\u00df die Durmerscheinungen am Warmbl\u00fcter, sondern auch die bereits fr\u00fcherl) von mir geschilderten Wirkungen am Kaltbl\u00fcter erzeugen, n\u00e4mlich die auch beim Piperidin beobachtete sch\u00e4digende Wirkung auf die roten Blutk\u00f6rperchen und die curareartige Wirkung auf die peripheren Nerven.\nDie liier gemachten Erfahrungen legten es nahe, zu untersuchen, wie der Eintritt von Brom \u00ablie Wirkung der Phenole selbst und der aromatischen Karbonsaure beeinflu\u00dft. Bez\u00fcglich der chlor- und bromsubstituierten Phenole liegen bereits Beobachtungen vor, welche zeigen, da\u00df mit dem Eintritt von Halogen, die Schleimhaut reizenden Wirkungen zunehmen, was s\u00ab*lhsl beim Tribromphenol zutril\u00eft. in welchem die drei reaktionsf\u00e4higen Stellen im Kern mit Brom besetzt sind ; e.ine solche Eigenschaft soll dem Tribromsalol fehlen.\nIch habe feststellen k\u00f6nnen, da\u00df die Giftwirkung der Salicyl-s\u00e4ure durch Eintritt von ein bezw. zwei Atomen Brom in den Kern erheblich zunimmt. Ich gewann diese Derivate der Salicyls\u00e4ure nach dem k\u00fcrzlich von (lomandncci und Marcello*) zur Bromierung der p-Oxy-benzoes\u00e4ure angegebenen Verfahren, leh w\u00e4hlte die Salicyls\u00e4ure, weil sie. wi\u00ab\u2018 ich oben mitteilte, eine st\u00e4rkere Wirkung zeigt als di<* p-Ver-bindung. Bereits 0,013 g Salicyls\u00e4ure hatte bei wei\u00dfen M\u00e4usen eine krampferregende Wirkung und f\u00fchrte nach ca. 2 Stunden den Tod herbei. Die .entsprechenden Mengen der Mono- und di-Bromsalieyls\u00e4ure, n\u00e4mlich 0,(121 bezw. 0,0.\u00bb g t\u00f6teten bereits in wenigen Minuten. Die Substitution von Brom in den Kern der aromatischen Karbons\u00e4uren f\u00fchrt also eine Verst\u00e4rkung der Wirkung herbei in analoger Weise, wie ich dies f\u00fcr.di\u00ab* halog\u00ab*nsuhslituierten Benzoes\u00e4uren \") unl\u00e4ngst nachgewiesen habe.\nNachdem durch die im.vorstehenden mitgeteilten Resultate der Nachweis erbracht ist, da\u00df das pharmakologische Verh\u00fcllen dieser K\u00f6rperklasse durch die Konfiguration des mil dem Piperidinringe verbundenen Benzolringes bestimmt wird, lag es nahe, zu untersuchen, ob und in welcher Weise Ver\u00e4nderungen am Piperidinringe in pharmakologischer- Hinsicht einen Einflu\u00df \u00e4u\u00dfern.\nEs kamen nur solche Derivate des Piperidins in Betracht, in denen der Imidwasserstolf vorhanden ist, da es notwendig\n'). I. c. S. 2*5.\n*) Gaz. chim. ital.. 33, I, 11)03. zil. n. Chem. Zbl., 1903, Bd. I, Nr. 15, S. 876.\nHofmeisters Beitr\u00e4ge, Bd. 111. Heft 7/8. S. 365ff.","page":278},{"file":"p0279.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 279\nwar, diese K\u00f6rper in der fr\u00fcher beschriebenen Weise mit Phenolen unter Mitwirkung von Fornuildchyd zu kondensieren.\n1. Iso-a, a'-Diphenylpiperidin.\nIch verdanke diese; Base Herrn Prof. M. Scholtz in Greifswald, der vor einigen Jahren durcit Reduktion des a, u'-Diphenyl-pyridins zwei stereoisomere u, a'-Diphenylpiperidine erhalten hat,1) deren eine bei 71ft schmilzt, die andere ein schwach gelbliches, ziemlich dickll\u00fcssiges Ol darstellt. Nur die letztere, die Isoverbindung, lag mir in Mengen von einigen Grammen vor.\nReim Zusammenbringen molekularer Mengen mit Thymol und Formaldehyd in alkoholischer L\u00f6sung trat keine Erw\u00e4rmung ein, nur geringe bei Zusatz von etwas Natronhydrat, ohne da\u00df ein festes Kondensationsprodukt sich ausschied. Zu einem Resultate kam ich aber, als ich die Komponenten ohne\u00bb Zusatz von Alkali am Riickflu\u00dfk\u00fchler auf dem Wasserbude in verd\u00fcnntem Alkohol gel\u00f6st reagieren lie\u00df. Es schied sich beim Abk\u00fchlen des eine Stunde lang erw\u00e4rmten Reaktionsgemisches eine teste Rase ab, die bei 1020 schmilzt und in chemischer Hinsicht sich den Kondensationsprodukten mit Piperidin analog verh\u00e4lt.\nVersuche am Kaninchen zeigten, da\u00df der neuen Rase keine besonders heftigen Wirkungen zukommen; Dosen von 1 g wurden von mittelgro\u00dfen Tieren ohne; akute Vergiftungserscheinungen vertragen.\nIm Harn der Tiere erschienen gepaarte Glykurons\u00e4uren, die aber kein basisches Bleisalz lieferten. Es d\u00fcrfte also hier eine analoge Ver\u00e4nderung im Organismus erfolgt sein, wie bei dem Kondensationsprodukt von Thymol und Piperidin. Eine spontane Ausscheidung im sauren Harne findet nicht statt.\n/V\n2. a-Methylpiperiuin (a-Pipecolin): ; J-DIIJ\nMl\nZur Darstellung des Pipecolins gewann ich zun\u00e4chst aus k\u00e4uflichem a-Picolin durch fraktionierte Destillation den bei\n') Berichte d. deutsch. Chern. Res., Bd. Hi, >. l\u00dfl\u00df (1901)","page":279},{"file":"p0280.txt","language":"de","ocr_de":"2 SO\nHorm. H i Mo brand t,\n12s\t1 .\u201851 0 \u00fcbergehenden Anteil und unterwarf diesen der De-\nduktion mit Natrium und Alkohol in der von Ladonburg*) angegebenen Weise. Das so erhaltene* Pip<*<*olin ging nach mehrmaligem Fraktionieren \u2014 /uletat \u00fcber metallischem Natrium zwischen 11S und 120\u00b0 \u00fcber.\t(\nF her. die physiologische Wirkung des u-Pipocolins liegen .bereits Fntersuehungen vor, namenl lieh seitens R. und K.Wol f I eilst ein.21 welche fanden, dal\u00bb es giftiger wirkt als Piperidin: w\u00e4hrend von letzterem < ),\"> pro Kilogramm Kaninchen t\u00f6dlich ist. gen\u00fcgt von u-Pipccolin bereits 0,2 pro Kilogramm. Das von mir dargestellle Pr\u00e4parat zeigte ein gleiches Verhallen. Da ich bereits fr\u00fcher mit L\u00f6sungen neutraler Salze des Piperidins Versuche an weihen M\u00e4usen angestellt 3 *t habe, pr\u00fcfte ich auch das Verhalten des a-Pipecolins bei diesen Tieren. Ls wurden L\u00f6sungen unter Der\u00fccksicliligung der molekularen Untersebi(\u2018de der Hasen hcrgestellt. welche demnach 2,1 bezw. 2..r>\u00b0/0 der Hasen enthielten. Von diesen Losungen erhielten zwei wei\u00dfe M\u00e4use i\u00e4 12 g) je 0.2 ccm subkutan, also 4,2 bezw, 5 mg. ln beiden F\u00e4llen traten Kr\u00e4mpfe anfallsweise ein, jedoch bei Piperidin in geringerer Intensit\u00e4t : bald lie\u00dfen sie hier nach und das Tier blieb am Leben. Im Falle des a-Pipecolins trat 10 Minuten nach der Injektion der Tod ein.\nl'ber das Schicksal des a-Pipecolins im Organismus liegen bisher keine Fntersuehungen vor. Betreffs des a-Pieolins liegen Versuche an Kaninchen von R. Polin1) vor, welcher nachwies, da\u00df ein Teil unver\u00e4ndert ausgeschieden wird, w\u00e4hrend ein anderer Teil eine Oxvdation des Methyls zu Karboxyl erf\u00e4hrt und als a-Pyridinkarbons\u00e4uro gepaart mit (ilykokoll ausgeschieden wird.\nDie dem u-Pipocolin entsprechende Piperidinkarbons\u00e4ure l\u00e4\u00dft sich durch Oxydation des a-Pipecolins nicht darstellen; dagegen hat sie A. Laden b\u00fcrg5) durch Reduktion\n1 LuToirs Annalen. Bd 2\u00bb7. S. \u00f6l.\n* Berichte dei deutseh. Chem. Oos.. Bd. 21. S. 210H (1901).\n') Arch. Internat de Pharmacmlyn. et Th.. Bd. S. S . f>()9 (1901).\nV Arch. f. experinr. Pharm, u. Path.. Bd. IS, S. 121 0. (1H94).\nBerichte d denisc.il. Chem. (\u00abes., Bd. 21 1S91).","page":280},{"file":"p0281.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergostellte Hasen etc. 281\nder l*y rirl in kur liotis\u00e4iirc gewonnen und zwar als Chjor-hvdrat isoliert, welches hei 2\u00f6i\u00fc schmilzt. Da dieses\u2018Chlor-hydrat in ahsohitein Alkohol Inslieh ist. hin ich, um festzii-stellen, oh nach Darreichung von a-Pipecolin im Harne der Tiere Piperidinkarbons\u00fcure aiiflrilt. derart verfahren, da\u00df ich den zun\u00e4chst mit Ammoniak erw\u00e4rmten und dann kalt filtrierten Harn mit Salzs\u00e4ure versetzte. Der entstehende Niederschlag war stets sp\u00e4rlich : er wurde abfiltriert, mit Alkohol aulgenommen und wieder nach Hutlernen, des Alkohols mit HCl gef\u00e4llt. Ks schieden sich nur geringe Mengen amorpher Substanz aus. Nur in einem Dalle, wo das Kaninchen zwei Stunden nach Hingabe einer gr\u00f6\u00dferen Dosis a-1'ipe\u00e7olin 1 gi zugrunde ging, konnte durch das genannte Verfahren eine gr\u00f6\u00dfere Menge einer wei\u00dfen Substanz isoliert werden, die den Sp. 2i\u2019>2u zeigte und demnach das Chlorhydrat der l\u2019iperidinkarbous\u00e4ure darstellt.\nDa erfahrungsgem\u00e4\u00df Stoffe, welche einer Paarung im Organismus f\u00e4hig sind, nur dann unver\u00e4ndert im Harne erscheinen, wenn das Material in gro\u00dfer Dosis eingef\u00fchrt wird, so habe ich den nach F\u00fctterung von u-Pipecolin erhaltenen Harn auf eine slattgefundene Paarung mit Glvkokoll verarbeitet. Der unges\u00e4uerte Harn wurde wiederholt mit \u00c4ther ausgeschiitteil : der nach dem Ah<lestiliieren des \u00c4thers erhaltene R\u00fcckstand lie\u00df sieh nicht zum Kristallisieren bringen. Ich machte daher einen Spaltnngsvorsiieh. indem ich den R\u00fcckstand 5 Stunden mit hei\u00dfges\u00e4ttigtem Barylwasser am R\u00fcckfln\u00dfk\u00fchlcr kochte. Hiernach wurde der \u00fcbersch\u00fcssige Baryt durch C.o, entfernt und das eingeengte Filtrat mit verd\u00fcnnter Schwefels\u00e4ure so lange versetzt, bis aller Baryt entfernt war. und dann zur Trockne verdampft. Der R\u00fcckstand wurde in Alkohol aufgenommen: \u00abml Zusatz vom. \\\\ asser schied sich nichts aus, dagegen nach dem Verjagen des Alkohols auf Zusatz von Salzs\u00e4ure. Auch die so erhaltene abgespaltene S\u00e4ure zeigte das Verhallen der Piperidinkarbons\u00e4ure. Die von Kadenbiirg beschriebene Piperidinkarbons\u00e4ure ist n\u00e4mlich in Wasser und hei\u00dfem Alkohol l\u00f6slich, w\u00e4hrend das Chloihydrat nur in Alkohol loslieh ist. Ks ist hiernach anzunehmen, da\u00df u-Pipccolm. soweit es nicht vollst\u00e4ndig oxydiert wird, in Piperidmkarhon-","page":281},{"file":"p0282.txt","language":"de","ocr_de":"282\nHerrn. Hildebrandt.\ns\u00e4ure im Organismus \u00fcbergeht, die sich zum gr\u00f6\u00dften Teile mit Glykokoll paart.\n3. Tliymotin-\u00ab-Metliylpiperidid und Carvacryl-a-\nMet hylpiperidid.\nWenn ich molekulare Mengen von a-Methylpiperidin, Thymol und Formaldehyd in alkoholischer L\u00f6sung zusammenbrachte, so erfolgte eine kaum merkliche Krw\u00e4rmung des \u2018Reaktionsgemisches; nach l\u00e4ngerem Stehen trat dunkle F\u00e4rbung ein. ohne da\u00df sich eine kristallinische Ausscheidung bemerkbar machte. Zusatz von Natronhydrat, das sich mir im Falle des Piperidins besonders geeignet erwiesen hatte, war hier ohne g\u00fcnstigen Linllu\u00df auf die Kondensation. Dagegen f\u00fchrte Kalihydrat zum Ziele. Wenn man eine solche Verd\u00fcnnung des Alkohols w\u00e4hlt, da\u00df die Komponenten eben noch in L\u00f6sung bleiben, und dann das Gemisch in verschlossenem Kolben sich selbst \u00fcberl\u00e4\u00dft, so hat sich am n\u00e4chsten Tage bereits ein Teil des Kondensationsproduktes abgeschieden, besonders wenn man von vornherein eine kleine Mengedes fertigen Produktes hinzul\u00fcgt. Durch vorsichtigen Wasserzusatz l\u00e4\u00dft sich die Ausscheidung betr\u00e4chtlich beschleunigen. Nach mehrmaligem LnikristaHisieren aus verd\u00fcnntem Alkohol erh\u00e4lt man eine in durchsichtigen, derben, unregelm\u00e4\u00dfi gen W\u00fcrfeln kristallisierende Substanz, die den Sp. 118\u00b0 zeigt. Inderselben Weise erhielt ich aus dem isomeren Garvacrol mittels Formaldehyd und \u00fc-Fipecolin eine in stumpfen Nadeln kristallisierende Substanz vom Sp. ln!0. Die Substanzen waren stickstoffhaltig und zeigten das gleiche Verhallen wie die fr\u00fcher beschriebenen Rasen v\u00ab\u00bbn der Zusammensetzung C5H10N \u2014 CIL, \u2014 R.\nDas Plat indoppelsalz des Thymntin-a-Methylpiperidids scheidet sich auch bei Verwendung von absolutem Alkohol nicht aus, ein Verhalten, welches auch das Flat indoppelsalz des \u00fc-MethvIpiperidins zeigt. Hingegen schied sich das Plalin-doppelsalz der entsprechenden Garvacrol-Verbindung alsbald in Hachen Nadeln aus.\no.O\u00df g Substanz : 0.013 g Pt ; 20,83V* Pt. berechnet f\u00fcr U'.l7H.27NOIH .1 _.PtCl4 : 20,92'\u00b0/o*","page":282},{"file":"p0283.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Rasen etc. 283\nDie Analyse des Thymotin-a-Methylpiperidids ergab folgendes :\n0.19545 g Substanz : 0.5075 g COr 0,1905 g HO 0,2002 \u00bb\t\u00bb\t10,8 ccm N il9\u00b0. 700,5 mini.\nK\u00fcr C,.UtTX0 berechnet: C 78,l\u00ab\u00b0/o, II J0.:4\u201d,,, X 5,3#\n\u00bb\t\u00bb gefunden: \u00bb 78.0t\u00bb\u25a0\"... \u00bb 10,85\u00ae/\u00ab; \u2022 0,25\u00bb\nAm Kaninchen riefen Dosen von 0,(5 g pro Kilo noch keine akuten Krampfwirkungen hervor, w\u00e4hrend von dem fr\u00fcher beschriebenen Thymotinpiperidid ') \u2014 das ein um CII, kleineres Molek\u00fcl besitzt \u2014 0,5 g pro Kilo sich als sicher t\u00f6dlich erwiesen hatten. Immerhin trat die krampferregonde Wirkung in gr\u00f6\u00dfter Heftigkeit auf, als ich einem Kaninchen von 2 Kilo t,o g rinmotin-a-Methylpiperidid innerlich eingab: es ging dabei nach wenigen Minuten zugrunde.\nAls erheblich differenter hinsichtlich der akuten Wirkung fiat sieh mir das isomere Carvaeryl-a-Melhylpiperidid erwiesen; hier erfolgte bereits nach Einfuhr von 0,4 g pro Kilo der Tod unter heftigen Krampfanf\u00e4llen.\nBei fortgesetzter Darreichung des Carvacrolderivates habe ich ebenso wie bei der Piperidinverbindung*) das Eintreten von d\u00fcnnen St\u00fchlen beobachtet.\nDie gleiche Verschiedenheit in der Intensit\u00e4t der Wirkung habe ich bei wei\u00dfen M\u00e4usen gleicher Gr\u00f6\u00dft\u00bb (\u00e0 15 gj beobachtet. W\u00e4hrend Thymotinpiperidid in einer Menge von i.K mg in ol. oliv, gel\u00f6st, subkutan injiziert binnen 10 -Minuten unter heiligen Kr\u00e4mpfen t\u00f6dlich wirkt, zeigte die entsprechende Dosis (:>,2 mg) Thymolin-\u00fc-Methylpiperidid noch keine akute Wirkung: immerhin entwickelte sich hier ein zunehmender Schw\u00e4ehe-zusfand, der 3\u00bb/4 Stunden nach der Injektion zum Tode f\u00fchrte. Beim Garvacrolderivate trat unler den gleichen Symptomen der Tod bereits 11.a Stunden nach der Injektion ein.\nAus dem Mitgeteilten ergibt sieb, da\u00df der Ersatz des Wasserstoffs der Imidgruppe des u-Methylpiperidins durch''den Thymylrnethylenrest die Gifiwirkung ebenso betr\u00e4cbtlieb steigert\nals es im Falle des Tliymotihpiperidids naebgewiesen ist3) und\n>\n*) 1. <\\ S. 282.\na) 1. c. S. 2<s;{\nAich. Intern, de Pharmakodyna int., Hd. VIII. S. 503 ,","page":283},{"file":"p0284.txt","language":"de","ocr_de":"284\nlie rin. H il de brandi.\nferner, da\u00df. w\u00e4hrend die Einf\u00fchrung eines Methyls in die a-Stellung zum Stickstoff die Giftigkeit des Piperidins steigert, die Einf\u00fchrung an der gleichen Stelle heim Thymotinpiperidid eine Verminderung der Gill Wirkung bedingt. W eniger intensiv macht sich diese letzten* Gesetzm\u00e4\u00dfigkeit beim Garvacryl-piperidid geltend. Da nun, wie ich oben naehgewiesen habe, f\u00fcr das Zustandekommen d(*r akuten W irkung dieser Basen neben dem- freien llvdrnwl eine noch Ircie Orlho- oder Parastelle notwendig ist. diese ab(*r in beiden Indien dit* Orthost ellung ist. so kann die i n I en si vere W i r kung des Garvacry 1-a-Mel hy I piper idids nur durch die verschiedene Stellung der Methyl- und Isupropylgruppen im Molek\u00fcl beding! sein.\nBei l\u00e4ngerer Darreichung der Thymol- und Garvacrol-verbindung des a-Pipecolins magerten die Kaninchen erheblich ab und zeigten 1 \u00bb<*i der Sektion \u00e4hnliche Ver\u00e4nderungen, wie ich beim Thvmolinpiperidid beschrieben habe.\nAus dem infolge I la 1er f\u00fclle rung sauren Harne schied sich\ndas Slolfwechselprodukt in keinem Falle aus; ich konnte leicht feststellen, da\u00df es eine gepaarte Glykurons\u00e4ure ist. die aber keine sauren Eigenschallen besitzt und demnach auch nicht \u00fcber\u2019das Bleisalz isoliert werden konnte.\nIch habe mich daher auf die Isolierung der Spaltungsprodukte der gepaarten Verbindungen beschr\u00e4nkt, die in der\nfr\u00fcher .beschriebenen W eise gewonnen wurden.\nDas Spaltungsprodukt der nach Einfuhr von Thymotin-a-Mothvlpiperidid entstehenden Verbindung kristallisiert nach der Reinigung mit Tierkohle in gl\u00e4nzenden, in Drusen ungeordneten N\u00fcdelchen, die bei 11b0 schmelzen.\n0.2(H)I <_r Substanz: 0.1015 g 11,0. O.\u00f4TT{ g CO, 0.202\u00bb)\t\u00bb\t: 10.0 ccm X \u00bb17.5\u00b0, 700.0 mm).\nK\u00fcr\n<:,di,\u201eNo\nberechnet : C 7H.55\u00b0>, II 10.05\u00b0 gefunden: \u00bb 7S.58\u00b0'o, \u00bb lO.Oi0/\no. X 5,0!) \u00b0/o 0. \u00bb 0.12 \u00b0/o.\nDit* Zahlen weisen auf eint' um CH2 in ihrer Zusammen-setzung gr\u00f6\u00dfere Base hin.\nEntsprechend dem oben mitgeteilten Verhalten des a-Pipe-eolins im Tierk\u00f6rper war daran zu denken, da\u00df im Organismus","page":284},{"file":"p0285.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Hasen etc. \u2022 28f>\nauch bei hinf\u00fchrung des Thymotin-a-Methvlpiperidids eine Oxydation des in der \u00ab-Stellung zum N befindlichen Methyl eiidreien k\u00f6nne. Bei der Spaltung der so entstehenden Dikarhonsiiure m\u00fc\u00dfte ohne Zweifel die OOOll-Gruppe abgespalten werden und nichts anderes entstehen als Thymotinpiperidid. Von diesem unterscheidet sieh aber die neue.Base in mehrfacher Hinsicht:-dem Schmelzpunkt, L\u00f6slichkeit des Platindoppelsalzes ; einem Kaninchen mit .saurem Harne eingegeben, erzeugte sie nicht das direkt sich ausscheidende Slotlwecliselprodukt des Thvmotin-piperidids.\nIhre physiologische Wirkung ist schw\u00e4cher als die von Thymolin-a-Mcthylpiperidid. Nach Injektion von \u00f6..\u201d) mg -starb eine wei\u00dfe Maus erst nach i Stunden.\nThymotin-u-Methylpiperidid wird also im Organismus in gleicher Weise ver\u00e4ndert wie Thymotinpiperidid..: cs lagert sich an den N Methylalkohol an, und das (OOH der ( ilykurons\u00fcure spaltet mit dem OH Wasser ah. soda\u00df eine neutrale Verbindung entsteht.\nLin gleiches Verhalten zeigt die entsprechende Carvacrol-verbindung. Auch das nach ihrer Darreichung erhaltene Spaltungsprodukt war weniger giftig. Nach Injektion von \u00f6.\u00f6 mg der Hase trat der Tod nach 2 Stunden ein. w\u00e4hrend das urspr\u00fcngliche Produkt schon in 11 2 Stunden t\u00f6dlich wirkte.\nAlso auch die Methylderivate dos Tlivmol- und Carvacrol-a-Methylpiperidids zeigen analoge Unterschiede wie die urspr\u00fcnglichen Basen.\nDas Platindoppelsalz des Spaltungsproduktes der Parvacrol-verbindung kristallisiert ebenfalls, wenn auch langsamer als das der urspr\u00fcnglichen Hase.\n0.001 g Substanz: 0.012*\u00bb g Pt: Pt -- 20.10%.\nBerechnet f\u00fcr 'C^H^NOHGl .(PtOI^ : Pi ----- 20.31\"\nL Thymotincopellidid:\t. y Cll3\nNH\nZur Darstellung des Copellidins ging ich aus vom k\u00e4uflichen Aldehyd kollidin und reduzierte es zum Itexalivdro-kollidin, ') das bei 1 f>2\u20141(0 0 siedet.\n*) D\u00fcrkopf, Annalen <1. Chem., Bd. 217. S. 00.\nPharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen etc. 287","page":285},{"file":"p0286.txt","language":"de","ocr_de":"Herrn. Hildebrandt.\n286\nIn Gegenwart von Kalihydrat tritt die Kondensation mit Thymol und Formaldehyd ein. loh erhielt eine Hase, die bei 115\u00b0 schmilzt.\nAn Kaninchen verf\u00fcttert, geht sie gleichfalls in ein neutrales Glykuronsiiurederivat \u00fcber. Thymotincopellidid ist noch weniger giftig als die entsprechende Pipecolinverbindung, w\u00e4hrend Gopellidin selbst das a-Methylpiperidin um das Dreifache \u00fcbertrifft, wie die Versuche von Wolffenstein *) zeigen.\nGr\u00f6\u00dfere Dosen bewirken bei Kaninchen d\u00fcnnen Stuhl, soda\u00df icli Versuche mit subkutaner Injektion bei M\u00e4usen ansteilte.\nliier zeigte' sich, da\u00df nach Injektion von 5,7 mg Thymotin-Gopellidid keine akute Wirkung eintrat; erst nach 21 Stunden starb das Tier unter zunehmender Mattigkeit.\nDas entsprechende Spaltungsprodukt \u00e4u\u00dferte in einer Dosis von 6.(1 mg. injiziert auch am Tage darauf noch keine Wirkung. Von'\u2019Thymotincopellidid zeigte erst die doppelte Dosis, n\u00e4mlich 11,5 mg, akute Krampfwirkung.\nKs 'ergibt sich also auch im Falle des Gopellidins die Hegel, da\u00df der Frsalz \u00ables II der Imidgruppe durch den Thymolmethylenrest die Krh\u00f6hnng der Toxizit\u00e4t durch Kinf\u00fchrung von Mothylpruppen in den Piperidinring nicht nur nicht zustande kommen l\u00e4\u00dft, sondern das Gegenteil bewirkt.\n5. Dibrnmk res y 1-w-Met hyl piper id id.\nDiese Hase ge wann ich nach dem Verfahren von Auwers und H\u00fcttner, indem ich Dibrom-o-Kresylbromid mit 2 Molek\u00fclen Pipecolin reagieren lie\u00df. Ks schied sich bromwasserstoffsaures Pipecolin ab und die Hase blieb in L\u00f6sung: sie kristallisiert nicht. Sic ist noch weit weniger giftig als die zuletzt behandelten Hasen. Im Harne tritt eine saure Glyknrons\u00e4ureverbindung auf, ebenso wie bei der entsprechenden Piperidinverbindung.\nKs geht hieraus hervor, da\u00df auch f\u00fcr die h\u00f6her alkylierten Piperidinbasen das Gesetz gilt, da\u00df nur die eine freie o- oder p-Stellung zum Phenolhydroxyl enthaltenden im Organismus wirksam sind und eine Methylierung erfahren.\n1. c.","page":286},{"file":"p0287.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Hasen etc. 287\nIn folgender Tabelle sind die Unterschiede in der Toxizit\u00e4t der hier behandelten Basen \u00fcbersieht lieh zusammengestellt.\nB a s e\tDosis in mg\tZeit bis zum Tode\tGewicht d\u00ab*r Maus in g\nPiperidin\t\t\tErholung\t12\narPipocolin \t\t\t5,0\tt nach lOMin.\t12\nThymotinpiperidid\t\t4,S\tt \u00bb 40 \u00bb\t15\nThymotin-a-Methylpiperidid ....\t5.2\tt \u00bb H St. 15 M.\t15\n\u25baSein Methylderivat\t\t\t5,5\tf \u00bb 4 \u00bb \u2014 >\t15\nCarvacryl-a-Methylpiperidid ....\t5.2\tf >. 1 \u00bb 30 \u00bb\t15\nSein Melhylderivat\t\t .\t5,5\tf \u00bb 2 \u00bb \u2014 \u00bb\t15\nThymotinco x llidid\t\t\tt \u00bb 21 \u00bb \u2014 .\t15\nSein Methylderivat\t\t0,0\t\u25a0j* \u00bb 41 \u00bb \u2014 *\t15\nDibromkresyl-a-Methylpiperidid . .\t15.0\tohne Wirkung\t15 .\nder Darreichung am Kaninchen mit saurem Futter spontan im sauren Harne sich ausscheidende Stoffwechsel prod uktei es sind das diejenigen, welche gleichzeitig mit der Glykurons\u00e4ure-1 \u00bbdarung eine Methylierung erfahren, soda\u00df neutrale Verbindungen entstehen. Aber auch von diesen scheiden sich einige im sauren Harne nicht ab. Auch beim Einengen des Harnes halte ich keinen Erfolg. Es bedingt dies offenbar die allzuleichte L\u00f6slichkeit dieser Verbindungen.\nIch habe in solchen Harnen wiederholt bei weiterem Konzentrieren Kristalle sich abscheiden sehen, die aber als anorganisch sich erwiesen. Sie enthielten u. a. Kalk und reichlich Kiesels\u00e4ure. Das Auftreten von Kiesels\u00e4ure bei mit Hafer gen\u00e4hrten Tieren ist nicht auff\u00e4llig,'da gerade Hafer reichliche Mengen Kiesels\u00e4ure enth\u00e4lt. So schwankt je nach der Bodenbeschaffenheit der Gehalt der Haferasche1) an StO/. von ~8,%\u00b0/o bis i iyMD/\u2019o, an U205 von 20,01 \u00b0/o bis 32,t;Wo, w\u00e4hrend K2() und Na20 in Mengen von t(),2\u00b0/o bis 2t>,2l0,o bezw. 0,37\u00b0/o bis 2,31 a/o darin enthalten sind. Umgekehrt enth\u00e4lt\n\u2018) E. Wolff. Aschenanalysen, T. II. S. 15.","page":287},{"file":"p0288.txt","language":"de","ocr_de":"288\nHerrn. Hildebrandt,\ndie Asche der Mohrr\u00fcbenwurzel viel Kalium und Natrium und nur l,3r>\u00b0/o SiO.,. Diese Verh\u00e4ltnisse bedingen haupts\u00e4chlich die Verschiedenheit der Reaktion des Harnes bei F\u00fctterung mit Hafer und R\u00fcben.\nF\u00fcr mich war es von Interesse, festzustellen, ob es im Falle der Haferf\u00fctterung auch der Gehalt an anorganischen S\u00e4uren ist, der die spontane Ausscheidung der Harnverbindungen in meinen Versuchen bedingte. Ich bediente mich der \u00abWeiske\u00bb-schen Nahrung, welche in der Weise bereitet wird, da\u00df 50 g Oliven\u00f6l, 820 g St\u00e4rke, 100 g Zucker, 30 g Asche und etwas CINa gemischt und bei 15\u00b0 getrocknet wird. Zur Herstellung der lluferuschc veraschte ich 300 g lufttrocknen Hafer und erhielt 8,7 g Asche, die ich in der angegebenen Weise mit den N\u00e4hrstoffen mischte. Die Nahrung wurde von den Tieren, die mehrere Tage hindurch gefastet hatten, gerne gefressen. Nach einer Woche war der Harn stark sauer und Darreichung von Thymotiiipiperidid bewirkte Ausscheidung der gepaarten und methylierten Verbindung im Harne in gleicher Weise, wie bei gew\u00f6hnlicher Haferdi\u00e4t. Fs sind demnach die mit dem Haler dargereichten anorganischen Stoffe ausreichend, um die Ausscheidung der Verbindung im Harne herbeizuf\u00fchren.\nBei Harnen, welche gepaarte Glykurons\u00e4uren enthalten, habe ich wiederholt die Beobachtung gemacht, da\u00df F\u00e4ulnis di< kse K\u00f6rper so vollst\u00e4ndig zerst\u00f6rt, da\u00df auch das Paarungsprodukt nicht mehr nachweisbar ist. Ich hielt es umsomehr f\u00fcr w\u00fcnschenswert, festzustellen, in welcher Weise F\u00e4ulnis auf gepaarte Verbindungen zerst\u00f6rend einwirkt,, als bei Untersuchungen, die ich in Gemeinschaft mit K. Fromm1) \u00fcber die Oxydation der Sabinolglykurons\u00fcure mittels Kaliumpermanganat angestellt habe, das aulf\u00e4llige Ergebnis resultierte, da\u00df von dieser Verbindung keineswegs der Glykurons\u00e4urerest sich wegoxydieren und also auch nicht Tanacetogendikarbons\u00e4ure sich auf diese Weise erhalten l\u00e4\u00dft, w\u00e4hrend man diese S\u00e4ure mit Leichtigkeit aus SabinoJ mittels Kaliumpermanganat erh\u00e4lt. Ferner erscheint die Frage vom Standpunkt des gerichtlichen Chemikers von nicht geringem Interesse, ob nach eingetretener F\u00e4ulnis\n.\t*) Diese Zeitschrift, Bd. XXXIII, S. 587.","page":288},{"file":"p0289.txt","language":"de","ocr_de":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Rasen etc: 289\noiner Leiche solche Substanzen chemisch noch nachweisbar sind, welche einer Paarung im Organismus f\u00e4hig sind. .\nWenn ich die w\u00e4sserige L\u00f6sung der Glykurons\u00e4urever-bindung des ihymolinpiperidids mit in F\u00e4ulnis begriffener Muskelsubstanz eine Woche bei Zimmertemperatur stehen lie\u00df, so war nach Ablauf dieser Zeit durch den Spaltungsversuch keine Spur der Base mehr nachweisbar, ln Kontrollversuchen \u00fcberzeugte ich mich, da\u00df sowohl Thymotinpiperidid selbst wie. dessen Methylderivat durch F\u00e4ulnis nicht zerst\u00f6rt werden.\nEs geht hieraus hervor, da\u00df bei dem zerst\u00f6renden Einflu\u00df der F\u00e4ulnis auf gepaarte Verbindungen keine prim\u00e4re Zerst\u00f6rung des Glykurons\u00e4urerestes erfolgt, sondern da\u00df die Aufl\u00f6sung des Atomkomplexes in anderer, noch g\u00e4nzlich unbekannter Weise erfolgt. Eine analoge Widerstandslosigkeit gepaarter Verbindungen gegen\u00fcber der F\u00e4ulnis habe ich auch bei Verbindungen der Kampherreihe beobachtet, wor\u00fcber noch zu berichten sein wird.","page":289}],"identifier":"lit18039","issued":"1904-05","language":"de","pages":"249-289","startpages":"249","title":"Pharmakologische Studien \u00fcber synthetisch hergestellte Basen aus der Piperidinreihe","type":"Journal Article","volume":"43"},"revision":0,"updated":"2022-01-31T14:55:04.474225+00:00"}