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{"created":"2022-01-31T16:39:40.946676+00:00","id":"lit19727","links":{},"metadata":{"alternative":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie","contributors":[{"name":"Feinberg, M.","role":"author"}],"detailsRefDisplay":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie 84: 363-378","fulltext":[{"file":"p0363.txt","language":"de","ocr_de":"zur Kenntnis des\nI. Mitteilung.\nUber die angebliche Bildung von Apomorphin beim Erhitzen oder Auf bewahren von Morphinl\u00f6sungen. .\nBeitr\u00e4ge\nApomorphins.\nVon\nM. Feinberg.\n(Ans dom agrikultur-chemischen Laboratorium der Eidgen\u00f6ssischen Technischen\nHochschule in Z\u00fcrich.)\n(Der Redaktion 7ugegangen am 27. M\u00e4rz 1913.)\nDas zuerst von Matthiesscn und Wright1) durch Erhitzen von Morphin mit konzentrierter Salzs\u00e4ure hergestellte Apomorphin ist bekanntlich eine Verbindung, die in geringen Dosen (5 mg) subcutan einverleibt, schon nach kurzer Zeit beim Warmbl\u00fcter eine starke emetische Wirkung aus\u00fcbt. Trotzdem diese wichtige, pharmakologische Verbindung schon 40 Jahre bekannt ist, finden sich doch nur wenige Angaben \u00fcber die physikalischen und chemischen Eigenschaften der freien Base und deren Salze. Eigentlich ist nur ein Salz, das Chlorid, genauer beschrieben. \u00dcber das optische Verhalten dieses Salzes konnten wir nur eine einzige Angabe in einer Fu\u00dfnote der Arbeit von Pschorr, Jaeckel und Fecht2) finden. Die Autoren fanden f\u00fcr das spezifische Drehungsverm\u00f6gen einer ca. 2\u00b0/oigen w\u00e4sserigen L\u00f6sung bei 16\u00b0 eine Drehung von 30,5\u00b0 nach links. \u00dcber das Chlorhydrat stimmen nicht alte Angaben \u00fcberein. Die genannten Autoren geben dem Chlorhydrat die Formel C17H1702NHC1, wonach also das Salz kein Krystallwasser enth\u00e4lt. E. Schmidt3) findet 3,61\u20143,95\u00b0/o Wasser. Wir fanden 1,99\u20142,82\u00b0/o Wasser. Nach D. B. Doit4) kommt dem kristallisierten Apomorphinchlorhvdrat die Formel\n\u2022 2HC1 2HgO,\n\u2018) Ann. d. Chem. und Pharm.. Suppt., Bd. 7, S. 172 (1870).\n*) Ber. d. D. Chem. Ges., Bd. 35, S. 4377 (1903t.\n\u2022) Apothek.-Ztg., Bd. 23, S. 657 (1908).\n4) Pharm. Journ., Bd. 27, S. 801 (1909).\nHoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. LXXXIV.\t26","page":363},{"file":"p0364.txt","language":"de","ocr_de":"364\tM. Feinberg,\nzu, demnach sollen also 2 Molek\u00fcle Morphin unter Verlust von 1 Molek\u00fcl Wasser 1 Molek\u00fcl Apomorphin liefern. Molek\u00fclar-gewichtsbestimmungen \u00fcber Apomorphin liegen unseres Wissens nicht vor. Trotzdem auch wir keine Molekulargewichtsbestimmungen ausgef\u00fchrt haben, akzeptieren wir doch die einfache Formel C17H17N02. Die Konstitution dieser Verbindung kommt am einfachsten durch die Formel von Pschorr *) zum Ausdruck.\nCH CH, N-CH3\nHC ^ N/ \\ rij\n[j Hjc rn*\nHOf:% /c\\ /\\r./CH*\nC\nHO\nC|\nHC\nCH\nCH\nDiese von Pschorr* 2) und seinen Mitarbeitern begr\u00fcndete Formel erkl\u00e4rt die Umwandlungen des Apomorphins und die Beziehung zum Morphin am einfachsten.\nAuf Grund von Betrachtungen \u00fcber den Phenanthrenkern und unter Bezugnahme auf Untersuchungen von Vahlen3) stellt K. Harnack4) f\u00fcr das Apomorphin folgende Formel auf:\nCOH\nHC^'^C\u00d6H C\nCH,\nCH,\nCH\nl! \u2022\nCi! \u201e C\n/W\\\nc\n\\/%/ N CH\nCH\nCH,\nCH,\nCH,\n*) Ber. d. D. Chcm. Ges., Bd. 40, S. 1984 (1907).\n*) ibid., Bd. 35, S. 4377 (1903).\n3)\tArchiv f. experim. Pathol, u. Pharmakol., Bd. 47, S. 338 und Bd. 50. S. 123.\n4)\tE. Harnack und H. Hildebrandt, \u00dcber verschiedene Wirksamkeit von Apomorphinpr\u00e4paraten und \u00fcber das pharmakologische Verhalten von Apomorphinderivaten (Euporphin), Archiv f. experim. Pathol, u. Pharmakol, Bd. 67, S. 343 (1909).","page":364},{"file":"p0365.txt","language":"de","ocr_de":"Beitrag\u00ab* zur Kenntnis des Apomorphins. I.\t36o\nDurch diese Formel soll die Existenzm\u00f6glichkeit verschiedener Apomorphine zum Ausdruck gebracht werden. Nach dem genannten Forscher sollen Apomorphine existieren, die sich durch Stellung der OH-Gruppen unterscheiden, also Ortho-, Meta- und Para-Apomorphine. Wir k\u00f6nnen dieser Auffassung nicht beipflichten, weil diese Formel der optischen Aktivit\u00e4t des Apomorphinmolek\u00fcls nicht Rechnung tr\u00e4gt, da es kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enth\u00e4lt.\nDa\u00df es mehrere Apomorphine geben kann, mu\u00df zugegeben werden und es w\u00e4re denkbar, da\u00df die von verschiedenen Forschern beobachteten Abweichungen in dem physiologischen Verhalten des Apomorphins auf das Vorhandensein von isomeren Verbindungen beruht. Die Entstehung des Apomorphins kann nicht als eine einfache Anhydrisierung aufgefa\u00dft werden,\nmorphide).\t/\t,\nDas pharmakologische Verhalten des Apomorphins ist von verschiedenen Forschern untersucht worden, wobei sich \u00f6fters ganz abweichende und zun\u00e4chst nicht recht zu deutende Unterschiede in der Wirkung ergaben.\nV. Siebert1) hat unter der Leitung Schmiedebergs zuerst eingehende Studien \u00fcber das pharmakologische Verhalten dieser Verbindung angestellt und deren emetische Wirkung zuerst erkannt. Diese Beobachtungen wurden von Riegel und B\u00f6hm,2) sowie von Que hl3) best\u00e4tigt. Am eingehendsten aber wurde das pharmakologische Verhalten von E. Harnack4) studiert. Harnack weist in seiner Arbeit zun\u00e4chst darauf hin, da\u00df L\u00f6sungen, welche schon ein Jahr lang in leicht verschlossenem Glase gestanden sind und eine intensiv schwarzgr\u00fcne\n\u2018) Untersuchungen \u00fcber die physiologische Wirkung des Apomorphins, Inaug.-Dissert. Dorpat 1871.\n*) Untersuchungen \u00fcber die brechenerregende Wirkung des Apomorphins in physiologischer und therapeutischer Beziehung. Deutsches Archiv f. klinische Medizin, Bd. 9, S. 211.\n3)\t\u00dcber die physiol. Wirkungen des Apomorphins, Inaug.-Disser-tation Halle 1872.\n4)\t\u00dcber die Wirkungen des Apomorphins am S\u00e4ugetier und am Frosch, Archiv f. experim. Pathol, u. Pharmakol., Bd. 2, S. 254 (1874).","page":365},{"file":"p0366.txt","language":"de","ocr_de":"36(i\nM. Feinberg,\nFarbe angenommen hatten, ihre Wirksamkeit doch nicht verloren hatten. Auch Quehl1) und ebenso Madsen2) machen \u00e4hnliche Angaben. Fr\u00fchere Forscher hingegen, die f\u00fcr ihre Untersuchungen englische Pr\u00e4parate ben\u00fctzt hatten, machen die Angabe, da\u00df gef\u00e4rbte L\u00f6sungen ihre Wirksamkeit zum Teil einb\u00fc\u00dfen. Auf Grund seiner eingehenden Studien gelangt Harnack3) zu folgenden Krgebnissen \u00fcber die Wirkung des Apomorphins :\nBeim Menschen und S\u00e4ugetier wird das Brechzentrum schon durch kleine Gaben erregt. Eine Erregung des Brechzentrums war beim Frosch nicht nachzuweisen.\nDies stimmt mit den Angaben von Sichert und Quehl \u00fcberein. Beim Hunde bewirken Gaben von 50 mg eine heftige Erregung des Hesprrationszentrums, nachdem der Eintritt von Brechbewegungen durch Einleiten einer tiefen Narkose unm\u00f6glich gemacht ist. Am Kaninchen erfahren die Zentren der willk\u00fcrlichen Bewegung schon durch kleine Dosen eine hochgradige Erregung, die sich nach gr\u00f6\u00dferen Gaben bis zu heltigen Konvulsionen steigern. Am Kaninchen werden die Zentren der Empfindung schon durch Dosen von 112 mg erregt, \u00e4hnliches gilt f\u00fcr die Empfindungszentren der Katze. Beim Frosche wird die Erregbarkeit der quergestreiften Muskeln durch Gaben von lli\u20145 mg bedeutend herabgesetzt, durch gr\u00f6\u00dfere Gaben v\u00f6llig gel\u00e4hmt, ohne dabei totenstarr zu werden. Beim Frosch wird der Herzmuskel gel\u00e4hmt. Die Wirkung des Apomorphins bezieht sich demnach zum gr\u00f6\u00dften Teil auf zentral gelegene nerv\u00f6se Apparate.\nBei neuen Untersuchungen fanden E. Harnack und H. Hilde bran dt,4) da\u00df die heutigen Apomorphinpr\u00e4parate im lebenden Muskel des Frosches augenscheinlich sehr rasch entgiftet werden, soda\u00df au\u00dfer einer \u00f6rtlich ganz beschr\u00e4nkten Alfektion des betreffenden Muskels im \u00fcbrigen jede Wirkung\n\u2018j \u00dcber die Wirkungen des Apomorphins am S\u00e4ugetier und am Froseh, Archiv f. experim. Pathol, u. Pharmakol., Bd. 2, S. 25t (187t).\n*) Pharm. Ztg., Bd. 52, S. 668.\nTArchiv f. experim. Pathol, u. Pharmakol., Bd 2, S. 254 (1874).\n4) \u00dcber verschiedene Wirksamkeit von Apomorphinpr\u00e4paraten und \u00dcber das pharmakologische Verhalten von Apomorphinderivaten, Archiv f experiment. Pathol, u. Pharmakol, Bd. 61, S. 343 (1909).","page":366},{"file":"p0367.txt","language":"de","ocr_de":"Beitr\u00e4ge zur Kenntnis des Apomorphins. I. \u25a0 367\nausbleibt. Das war nach den fr\u00fcheren Beobachtungen von Harnack bei dem damals benutzten Pr\u00e4parat keineswegs der Fall; er konnte beim Frosch nach Injektion an verschiedenen Stellen eine Wirkung beobachten, w\u00e4hrend Harnack und Hildebrandt eine Wirkung nur erzielen konnten, wenn sie entweder die L\u00f6sung in den Kehllymphsack brachten oder den ganzen Frosch in eine L\u00f6sung von Apomorphinsalz setzten. Die Autoren \u00e4u\u00dfern sich am Ende ihrer Arbeit wie folgt: Es gibt zweifellos mehrere Apomorphine, die einander chemisch zwar sehr nahe verwandt, sich aber doch auf einen vorl\u00e4ufig nicht n\u00e4her festzustellenden Punkt unterscheiden m\u00fcssen, da betr\u00e4chtliche Differenzen quantitativer Art in der Wirkung bei Fr\u00f6schen vorhanden sind. Qualitativ sind die l\u00e4hmenden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem wie auf den quergestreiften Muskel selbst die gleichen.\nBei den \u00abamorphen Apomorphinpr\u00e4paraten\u00bb scheinen auch bedeutende qualitative Unterschiede in der Wirkung auf Warmbl\u00fcter vorhanden zu sein.\nGuinard1) hat bei Versuchen an Warmbl\u00fctlern mit amorphem Apomorphin geradezu die entgegengesetzten Wirkungen, als sie dem krystallisierten eigen sind, beobachtet. J. Boyer und L. Quinard2) \u00e4u\u00dfern sich in folgender Weise : Die fr\u00fcher mehrfach beobachteten unangenehmen Nebeneffekte des Apomorphins sind auf Verunreinigungen desselben zur\u00fcckzuf\u00fchren. Im Handel kommt krystallisiertes Apomorphin, das bei Tieren als Excitans wirkt, und amorphes Apomorphin vor, das Stupor und L\u00e4hmung bewirkt. Zu medizinischem Gebrauch ist nur krystallisiertes salzsaures Apomorphin zu benutzen, das frisch gel\u00f6st zu 3\u20145 mg prompt emetisch wirkt. '\nEs herrschen also, wie wir sehen, allerlei Unstimmigkeiten \u00fcber die Wirkungen des Apomorphins. Es ist m\u00f6glich, da\u00df die abweichenden Wirkungen auf das Vorhandensein von verschiedenen Apomorphinen, oder auf das Vorhandens\u00e9in von - \u2022 \u2022 \u2014:-\u25a0\u25a0\u25a0 . \u25a0 ' : . \u2022 \u2022 . \u2022 \u2022 \u2018 . \u2022\n') Zitiert nach E. Harnack und H. Hildebrandt. S. 344.\n*) Quelques consid\u00e9rations sur l\u2019emploi chimique, les avantages et les inconv\u00e9nients de l\u2019apomorphine. Hull. g\u00e9n. de Th\u00e9rapie. 30. Aug., l\u00f4. Sept., Bd. 30, S. 145, 204, 258 (1894).","page":367},{"file":"p0368.txt","language":"de","ocr_de":"d\u00f68\tM. Feinberg,\ngewissen Beimengungen zur\u00fcckzuf\u00fchren sind. Man vergleiche z. B. die Arbeit von E. Harnack und H. Hildcbrandt1) \u00fcber das \u00df-Chloromorphid als Begleiter und Antagonisten des Apomorphins, ferner \u00fcber unzuverl\u00e4ssige moderne Handelspr\u00e4parate des Apomorphins.2) Verfasser fanden in einem Apomorphinpr\u00e4parat, welches sich beim Stehen fast gar nicht gr\u00fcn f\u00e4rbte, bis 75\u00b0/o eines Stoffes, den sie f\u00fcr Trimorphinchlorhydrat halten. Dieses ruft bereits in sehr kleinen Dosen bei Tieren recht kr\u00e4ftige narkotische Wirkungen hervor. U. Frerichs3) hat ein amorphes Apomorphinpr\u00e4parat untersucht, welches in Wasser sehr leicht l\u00f6slich war und welches haupts\u00e4chlich aus Trimorphinchlorhydrat bestand. Mit R\u00fccksicht auf diese verschiedenen Angaben \u00fcber das k\u00e4ufliche Apomorphin haben wir es unternommen, die Eigenschaften des Apomorphins und seiner Derivate n\u00e4her zu untersuchen. Zun\u00e4chst sollte aber festgestellt werden, ob die von verschiedenen Klinikern be-haupteten Angaben \u00fcber die Entstehung von Apomorphin beim Erw\u00e4rmen oder Aufbewahren von Morphinl\u00f6sungen zutreffend sind. Es erschien von vorneherein eine solche Bildung als recht unwahrscheinlich, sie ist aber immer wieder nicht nur in fr\u00fcheren Zeiten, sondern auch neuerdings wieder z. B. von Overlach4) behauptet worden.\nE. Harnack5) spricht sich in seiner ersten Arbeit \u00fcber diesen Punkt wie folgt aus: \u00abDas in dem ersten Stadium so h\u00e4ufig zu beobachtende Erbrechen darf nicht, wie es hie und da geschehen (vgl. Med. Zentralbl. 1870. Bd. 31, S. 496) auf zuf\u00e4llige Verunreinigungen des angewandten Pr\u00e4parates mit Apomorphin geschoben werden; denn einmal tritt es sowohl bei innerlicher wie bei subcutaner Anwendung des Morphins ein, und im ersten Falle sind vom Apomorphin zum Eintritt des Erbrechens viel bedeutendere Mengen notwendig, als die ganze dargereichte Morphingabe betr\u00e4gt, und auch bei subcutaner Anwendung des Morphins in den gew\u00f6hnlichen Dosen\n*) M\u00fcnch. Med. Wochenschr., Bd. 33, S. 1745 (1910\u00bb!\n*) Pharmac. Ztg., Bd. 54, S. 938 (1909). s) Apoth.-Ztg., Bd. 24, S. 028 (1909).\n\u25a0*) Siehe weiter unten. b) Loc. eit.","page":368},{"file":"p0369.txt","language":"de","ocr_de":"Beitr\u00e4ge zur Kenntnis des Apomorphins. I.\t369\n' *\t. I\n(0,01 g) m\u00fc\u00dfte die Verunreinigung mit Apomorphin schon etwa 3\u20145 \u00b0/o betragen, damit eine emetische Wirkung eintrete, in welchem Falle sich die Anwesenheit des Apomorphins durch Gr\u00fcnf\u00e4rben der L\u00f6sung schnell zu erkennen geben w\u00fcrde.* Diese \u00c4u\u00dferungen Harnacks haben leider nicht die geb\u00fchrende Beachtung gefunden, und immer wieder h\u00f6rt man die Behauptung, da\u00df die beim Verabreichen yon Morphin beobachteten Nebenwirkungen (Erbrechen usw.) auf einen Gehalt an Apomorphin zur\u00fcckzuf\u00fchren sind. Diese Behauptungen sind sogar in Lehrb\u00fccher \u00fcbergegangen. Noch vor kurzem schreibt Overlach folgendes:1) Neben der angeborenen Idiosynkrasie gegen jeden, auch den geringsten Morphingebrauch bildet eine h\u00e4ufige Ursache f\u00fcr das hartn\u00e4ckig auftretende Erbrechen nach Morphingebrauch die Bildung von Apomorphin, die, wie noch andere giftige Abk\u00f6mmlinge, zustande kommen bei der Einwirkung von Hitze auf die Muttersubstanz bei gleichzeitiger Gegenwart von Salzs\u00e4ure. Unter den beiden anderen schwersten Neben- bezw. Folgewirkungen des Morphins, meist vom Betroffenen weniger als Last empfunden und ihm eventuell \u00fcberhaupt nicht bewu\u00dft, daf\u00fcr aber das Leben direkt gef\u00e4hrdend, ist die spontane Bedrohung des Atemzentrums mit augenblicklicher L\u00e4hmung primo loco zu nennen. Die \u00c4tiologie dieser Atemzentrumsl\u00e4hmung, wie sie ganz rasch und pl\u00f6tzlich einsetzt nach einer Morphininjection, ist wohl nicht immer, aber vielleicht doch in einem der F\u00e4lle gekn\u00fcpft an das von Georg Grund*) fcstgestellte Moment, n\u00e4mlich an die Bildung von Chloromorphid als Zwischenprodukt zwischen Apomorphin und Morphin, beim Erw\u00e4rmen des letzteren mit Salzs\u00e4ure in geschlossenem Gef\u00e4\u00df.\nDieser Behauptung ist unseres Wissens in der neueren Zeit nur einmal energisch widersprochen worden. Erst k\u00fcrzlich wendet sich H. Stenzl3) gegen die letzten Ausf\u00fchrungen Overlachs. Er weist darauf hin, da\u00df in seiner Praxis, wo\n*) Trivalin, Zentralbl. f. die gesamte Medizin, 1912, Nr.18, S. 422\n*) M\u00fcnch. Med. Wochenschr., 1911, Nr. 19.\n3) Bemerkungen zu Overlachs Artikel \u00abTrivalin*. Centralbl. f. die gesamte Medizin 1903, Nr. 3, S. 07.","page":369},{"file":"p0370.txt","language":"de","ocr_de":"'\u2022'/V\tM Feinberg,\nTausende von Kilos Morphin verarbeitet werden, niemals das Vorhandensein des leicht nachz\u00fcweisenden Apomorphins bezw. Chloromorphids beobachtet werden konnte. Er weist auch ferner darauf hin, da\u00df die Bildung von Apomorphin oder Chloromorphid im Organismus ohne jeden Anhaltspunkt und gegen alle Wahrscheinlichkeit sei.\nExperimentelles Material liegt \u00fcber diese Frage nicht vor, wir haben es daher unternommen, diese Frage zu pr\u00fcfen. Es wurde eine gr\u00f6\u00dfere Anzahl von Versuchen ausgef\u00fchrt, von welchen wir nur einige beschreiben wollen. F\u00fcr unsere Versuche verwendeten wir Morphinchlorhydrat und Pantopon in Substanz oder Pantoponampullen. Letzteres Pr\u00e4parat wurde uns von. der Firma F. Hoffmann-La Roche & Cie. Basel u. Grenzach zur Verf\u00fcgung gestellt.\nVersuch I. 2,5 g Morphinchlorhydrat wurden mit 25 ccm Wasser 2 Stunden gekocht. Nach dem Einengen der L\u00f6sung wurde das reine Morphinchlorhydrat quantitativ wiedergewonnen. Dasselbe schmolz unter Zersetzung bei 280\u00b0 und besa\u00df einen Chlorgehalt von 9,49; berechnet 9,44\u00b0/0. Eine Pr\u00fcfung dieser L\u00f6sung ergab die Abwesenheit von Apomorphin.\nBei diesem Versuch schied sich ein feines kristallinisches Pulver aus. Auf Grund seines Schmelzpunktes und Verhaltens gegen Froehdesches Reagens erwies es sich als Morphinbase. Das Auftreten einer kleinen Menge von Morphin wurde auch bei dem Kontrollversuch beobachtet, bei welchem im Sandbade sehr vorsichtig erw\u00e4rmt wurde, um eine lokale \u00dcberhitzung zu vermeiden. Wahrscheinlich hatte sich eine kleine Menge Morphin infolge Alkalinit\u00e4t des Glases ausgeschieden.\nVersuch II. 3 g Morphin wurden mit 30 ccm W7asser im Einschmelzrohr 2 Stunden auf 105\u00b0 erhitzt, auch hier wurde auf Apomorphin mit negativem Resultat gepr\u00fcft. Es wurde hier wieder reines Morphin zur\u00fcckgewonnen.\nVersuch III. 1 g Pantopon wurde mit 10 ccm Wasser 2 Va Stunden gekocht. Die L\u00f6sung wurde eingedampft und auf Apomorphin gepr\u00fcft. Das Resultat war negativ.\nVersuch IV. lg Pantopon wurde mit 10 ccm Wasser im Einschmelzrohr 2 Stunden lang auf 105\u00b0 erhitzt. Die kon-","page":370},{"file":"p0371.txt","language":"de","ocr_de":"Beitr\u00e4ge zur Kenntnis des Apomorphins. I.\t.*571\nzentrierte L\u00f6sung wurde auf Apomorphin gepr\u00fcft, das Resultat war negativ.\nVersuch V. Es wurde nun gepr\u00fcft, ob durch l\u00e4ngeres Aufbewahren oder bei der Einwirkung von Bakterien Apomorphin gebildet wird. Hierzu verwendeten wir eine N\u00e4hrl\u00f6sung bestehend aus\n2 g Natriumnitrat 1,25 \u00bb Kaliumphosphat 0,05\u00bb Calciumchlorid 0,05 * Magnesiumchlorid 0,i * Natriumcarbonat 0,05 > Eisenchlorid. ;\nHierzu wurde eine Messerspitze Mannit hinzugegeben und das Gesamte in einem Liter Wasser aufgel\u00f6st.\n1 g Morphinchlorhydrat wurde mit 63 ccm N\u00e4hrl\u00f6sung bei gew\u00f6hnlicher Temperatur 2 Monate stehen gelassen, ebenso wurden 2 g Pantopon mit 126 ccm N\u00e4hrl\u00f6sung bei 35\u00b0 im Brutschrank 2 Monate aufbewahrt. Darauf wurde die Fl\u00fcssigkeit auf Apomorphin gepr\u00fcft, auch hier gelang es nicht. Apomorphin nachzuweisen.\nEs wurden ferner 7 g Morphinchlorhydrat mit 1*30 ccm Wasser behufs Sterilisierung wiederholt aufgekocht. 7 g Morphinchlorhydrat wurden mit 430 ccm der genannten N\u00e4hrl\u00f6sung versetzt und 2 Monate bei 35\u00b0 stehen gelassen.\nEs wurden ferner 7 g Morphinchlorhyhrat in 430 ccm N\u00e4hrl\u00f6sung gel\u00f6st und mit etwas basenfreiem Pepton versetzt und 2 Monate bei 35\u00b0 digeriert. In keiner der L\u00f6sungen konnte Apomorphin nachgewiesen werden. \u00dcber den Nachweis siehe weiter unten.\nAus der peptonhaltigen L\u00f6sung hatten sich bis zu 1 l/* cm lange spie\u00dfige Krystalle abgeschieden. Die Menge dieser Kry-stalle betrug 1,23 g. Nach ihrem Verhalten gegen L\u00f6sungsmittel, Farbenreaktionen und Schmelzpunkt erwiesen sie sich als Morphinbase. Beim Eindunsten der von den Krystallen getrennten L\u00f6sung schied sich ein braunes Pulver ab, welches sich ebenfalls als Morphinbase erwies. Ausbeute 1,278 g. Beim weiteren Eindunsten wurden sodann 2,04 g Morphinehl\u00f6rhydrat","page":371},{"file":"p0372.txt","language":"de","ocr_de":"M. Feinberg,\ngewonnen. Es hinterbleibt eine dunkelgef\u00e4rbte, braunrote Schmiere, die im Exsikkator fest wurde. Auch dieser R\u00fcckstand wurde mit Hilfe verschiedener Reaktionen auf Apomorphin gepr\u00fcft, ohne Erfolg. Die Bildung der Morphinbase bei diesem Versuch ist so zu deuten, da\u00df unter Mitwirkung von Bakterien aus dem Pepton Ammoniak abgespalten wurde, welches die Morphinbase allm\u00e4hlich frei machte. Aber auch ohne I cptonzusatz fanden wir eine kleine Menge von Morphinbase. W\u00e4hrend bei Peptonzusatz ein intensives Bakterienwachstum eingesetzt hatte, war dies in letzterm Falle nur sp\u00e4rlich. Es scheint also, da\u00df Bakterien eine Zersetzung des Morphins, ohne jedoch Apomorphin zu bilden, herbeif\u00fchren k\u00f6nnen. Mit der Frage, welche Abbauprodukte dabei entstehen, sind wir besch\u00e4ftigt. Auch die bei gew\u00f6hnlicher Temperatur auf bewahrten n\u00e4hrsalzhaltigen L\u00f6sungen von Morphin zeigten eine Wucherung von Bakterien. Auch in diesen L\u00f6sungen konnte kein Apomorphin nachgewiesen werden. Die mit N\u00e4hrl\u00f6sung versetzte pantopon haltige Fl\u00fcssigkeit wies eine sp\u00e4rliche Vegetation von Bakterien auf. Es hatte1 sich eine nicht unbetr\u00e4chtliche Menge einer braungef\u00e4rbten Substanz, h\u00f6chst wahrscheinlich ein Gemisch von Alkaloiden ausgeschieden, ln dem Filtrat konnte weder direkt noch nach dem Eindunsten Apomorphin nachgewiesen werden. Aber auch in Pantopon-ampullen, welche vor 3 Jahren sterilisiert worden waren und sich als v\u00f6llig bakterienfrei erwiesen, konnte kein Apomorphin nachgewiesen werden.\nIm folgenden m\u00f6chten wir nun noch einige Angaben \u00fcber die Reaktionen machen, welche wir zum Nachweis des Apomorphins ben\u00fctzten. Eine Zusammenstellung verschiedener Reaktionen f\u00fcr Morphin, Oxydimorphin, Apomorphin, Godein findet sich bei W. Lenz.1)\nDie alte schon von Lenz beschriebene Blauf\u00e4rbung mit Eisenchlorid konnten wir zum Nachweis von Apomorphin nicht ben\u00fctzen, da Morphin eine \u00e4hnliche Farbenreaktion gibt. Auch die Froehdesche Reaktion (reine Schwefels\u00e4ure mit einer Spur Ammonmolybdat) konnten wir nicht ben\u00fctzen, da Morphin\nl) Zeitschrift f. analytische Chemie, Bd. 2t, S. (\u00bb42 (1885).\n'I\nr","page":372},{"file":"p0373.txt","language":"de","ocr_de":"Beitr\u00e4ge zur Kenntnis dos Apomorphins. 1.\t378\neine violette und Apomorphin eine blaue F\u00e4rbung damit gibt, ln der neueren Zeit sind noch eine Reihe von Reaktionen f\u00fcr Apomorphin angegeben worden: Van ge rin,1 *) gibt an, dali eine L\u00f6sung von je 0,3 g Uranacetat und Natriumacetat in 100 ccm Wasser in einer Apomorphinl\u00f6sung einen braunen Niederschlag hervorrufen soll. Wir fanden, dali eine F\u00e4llung nur eintritt, wenn man zu diesem Reagens sehr viel Natri\u00fcm-acetat hinzuf\u00fcgt. Nach dem gteichen Autor soll Morphin damit eine hyazintrote Farbe geben. Das konnten wir nicht beobachten. Derselbe Autor3) fand eine sehr emplindliche Reaktion auf Apomorphin mit Kaliumbichromat, die gleiche Reaktion wurde auch von Reich3) angegeben. Nach Helch lassen sich mit Bichromat noch 0,006 bis 0,012\u00b0/\u00ab Apomorphin im Morphin nach weisen, wenn man 5 ccm der zu untersuchenden L\u00f6sung mit 1 Tropfen einer 5\u00b0/oigen Bichromatl\u00f6sung versetzt und mit Chloroform aussch\u00fcttelt. Zum Nachweis des Apomorphins bei unseren Versuchen, verfuhren wir nach den Angaben von Vangerin und benutzten auch die von uns aufgefundene Reaktion mit K,FeC\\v Hs wurde die zu untersuchende Fl\u00fcssigkeit mit einigen Tropfen einer 5folgen Bichromatl\u00f6sung kurze Zeit gesch\u00fcttelt, wobei bei Anwesenheit von Apomorphin eine tiefgr\u00fcne F\u00e4rbung entsteht ; sch\u00fcttelt man diese L\u00f6sung mit Chloroform aus, so entsteht eine violette Chloroformschicht. Eine empfindliche Reaktion ist noch folgende: Beim Sch\u00fctteln von Apomorphin mit Natronlauge tritt rasch eine amarantrote F\u00e4rbung ein. Mit Bromwasser gibt Apomorphin in gro\u00dfer Verd\u00fcnnung eine orange Fl\u00fcssigkeit.4) h \u00fcgt man nun einen Troplen Natronlauge hinzu, so verschwindet die Farbe, auf Zusatz von Salzs\u00e4ure wird die L\u00f6sung gelb. Eine konzentriertere L\u00f6sung von Apomorphin gibt mit Bromwasser eine intensiv orangerote bis blutrote F\u00e4rbung. Auf Zusatz von 1\u20142 Tropfen Natronlauge wird die L\u00f6sung intensiv gr\u00fcn, beim weiteren Zusatz braun. Auf Zusatz von Salzs\u00e4ure\n\u2018) Pharm. Ztg., Bd. 17, S. 58H (1902).\n*) Pharm. Ztg., Bd. 47. S. 739 (1902).\n) Ibid., S. 757 (1903).\n4) Siemssen, Pharm. Ztg., Nr. 49, S. 92.\t1","page":373},{"file":"p0374.txt","language":"de","ocr_de":"M. Feinberg.\nwird die Nuance heller. F\u00fcgt man jetzt etwas Benzol hinzu und sch\u00fcttelt kr\u00e4ftig durch, so f\u00e4rbt sich das Benzol amethystviolett. Wir fanden f\u00fcr Apomorphin noch folgende Reaktion: F\u00fcgt man zu einer verd\u00fcnnten Apomorphinl\u00f6sung ein wenig Persulfat und etwas Bleisuperoxyd hinzu, so entsteht eine rehbraune F\u00e4rbung, welche beim Sch\u00fctteln mit Benzol unver\u00e4ndert bleibt, die Benzolschicht bleibt farblos. Diese Reaktion ist wenig empfindlich und nicht charakteristisch. Eine sehr empfindliche Reaktion fanden wir in folgendem Verhalten: L\u00f6st man Apomorphinchlorhydrat in viel Wasser auf und f\u00fcgt M Tropfen einer P/oigen Ferricyankaliuml\u00f6sung hinzu und sch\u00fcttelt mit 1 ccm Benzol durch, so f\u00e4rbt sich die Benzol-schicht amethystviolett. Da diese Reaktion, wie aus den beigef\u00fcgten Zahlen hervorgeht, sehr empfindlich ist, so ben\u00fctzten wir sie auch zum Nachweis von Apomorphin bei unseren Versuchen. Auf Zusatz von einigen Tropfen verd\u00fcnnter Sodal\u00f6sung und erneutes Sch\u00fctteln schl\u00e4gt die Farbe der Benzolschicht in violettrot um, welche beim l\u00e4ngeren Stehen in eine prachtvolle violette F\u00e4rbung \u00fcbergeht. Freie S\u00e4ure verhindert die F\u00e4rbung beinahe vollst\u00e4ndig. Die amethystviolette F\u00e4rbung ist noch in einer Verd\u00fcnnung von 0,000003 g Apomorphin in 1 ccm wahrnehmbar. Sodazusatz macht die Reaktion noch sch\u00e4rfer. Morphin gibt mit dem Reagens keine Reaktion und verhindert die Empfindlichkeit der Reaktion auf Apomorphin nicht. Auch die Nebenalkaloide des Pantopons verhindern die Empfindlichkeit dieser Reaktion nicht, ebenso hat die schwache F\u00e4rbung einer Pantoponl\u00f6sung keinen Einflu\u00df auf die Empfindlichkeit.\nNach Lorenz Ach und II. Steinbock1) ist die Apomorphinbildung kein so einfacher Vorgang, der schematisch eigentlich nur in einer Wasserabspaltung besteht. Es entsteht dabei wohl als Zwischenprodukt das Chloromorphid C1TH1808NC1, welches von Knorr2) und seinen Sch\u00fclern untersucht worden ist. Dieses Produkt entsteht beim Erw\u00e4rmen von Morphin mit rauchender Salzs\u00e4ure in geschlossenem Gef\u00e4\u00df auf 65\u00b0 in\n*) Ber. d. D. ehern. Ges., Bd. 40, S. 4281 (1907).\n0 Ibid., Bd. 40, & 38\u00d60 (1907).","page":374},{"file":"p0375.txt","language":"de","ocr_de":"Beitr\u00e4ge zur Kenntnis des Apomorphins. I.\t375\neiner Ausbeute von 60%. Diese Verbindung unterscheidet sich vom Morphin- und Apomorphinchlorhydrat durch ihre L\u00f6slichkeit in \u00c4ther. Beim l\u00e4ngeren Kochen mit Wasser entsteht das Chlorhydrat einer Base. Dieses Verhalten kann* man also ben\u00fctzen, um dieses Chloromorphid im Morphin nachzuweisen, wie wir es unten getan haben.\t\u2022\nDie Behauptung Overlachs, dull Morphinchlorhydrat in Chloromorphid \u00fcbergeht, l\u00e4\u00dft sieh leicht widerlegen. Wir kochten 5 g Morphinchlorhydrat mit 1 %iger Salzs\u00e4ure lOStunden Ein Teil der Fl\u00fcssigkeit wurde mit \u00c4ther ausgesch\u00fcttelt, der \u00c4ther verdunstet und der R\u00fcckstand mit konzentrierter Salpeters\u00e4ure und 0,5% Silbernitrat 1 Stunde lang gekocht \u00bb) Es trat keine Ausscheidung von Chlorsilber auf. \u00dcber die\nFrage der Entstehung von Apomorphin aus Morphin unter Mitwirkung der Verdauungsfermente wollen wir in der zweiten Mitteilung berichten. Es sei aber jetzt schon angef\u00fchrt, da\u00df wir mit Stenzl einiggehen, wonach eine solche Bildung als h\u00f6chst unwahrscheinlich zu bezeichnen ist. Um die Frage zu entscheiden, ob die im Handel befindlichen Pr\u00e4parate Beimengungen enthalten, haben wir eine Reihe von quantitativen Untersuchungen ausgef\u00fchrt.\nApomorphinpr\u00e4parat von der Firma Hoffmann^La Roche\n& Cie in Grenzach.\t/\t,\n.\t0,1206 g Substanz gaben 0,0560g AgCt. Daraus berechnet\nsich ein Chlorgehalt von 11,48%.\nApomorphinchlorhydrat von der Firma E. Merck in Darmstadt.\nChlorbestimmung : 0,1201 g gaben 0,0571 g AgCl : f\u00fcr CnHnN02. HCl gefunden: 11,63%; berechnet: 11,68%.\nWasserbestimmung : 0,1201 g verloren im Vakuum \u00fcber Phospborpentoxvd nur 0,0004 g; bei 100\u00b0 getrocknet 0,0028 = 2,33%.\nApomorphinchiorhydrat von der Firma C. F. Boehringer & S\u00f6hne, Mannheim-Waldhof.\nChlorbestimmung: 0,1202 g gaben 0,0552 g AgCl; be-'-\n\u2018) C. H. Boehringer Sohn. Pharm. Oentralhalle. Bd. 51, S. 730.","page":375},{"file":"p0376.txt","language":"de","ocr_de":"376\tM. Feinberg,\nrechnet f\u00fcr C17H17N02 \u2022 HCl -f- V\u00ab H20 gefunden : 11,35, berechnet: 11,34.\nWasserbestimmung: 0,1202 g im Vakuum \u00fcber Phosphor-pentoxyd verloren 0,0024; bei 100\u00b0 getrocknet erfolgte kein weiterer Gewichtsverlust. F\u00fcr ein halbes Molek\u00fcl Wasser w\u00fcrde sich ein Gehalt von 2,88\u00b0/o berechnen; wir fanden nur 1,99.\nApomorphinchlorhydrat von der Firma C. F. Boehringer & S\u00f6hne, Mannheim-Waldhof (ein anderes Pr\u00e4parat).\nChlorbestimmung : 0,1201 g gaben 0,0549 g AgCl, f\u00fcr CnHnNOsHCi + Hi HjO berechnet sich 11,34% Chlor Gefunden wurde 11,31.\nWasserbestimmung: 0,1204 g erlitten im Vakuum \u00fcber Phosphorpentoxyd einen Gewichtsverlust von 0,0022 g. Beim Trocknen bei 100\u00b0 0,0034 g. Daraus berechnet sich ein Wassergehalt von 2,82\u00b0/o.\nDie beiden letzten Pr\u00e4parate stimmen also miteinander \u00fcberein. Das Mercksche Pr\u00e4parat besa\u00df den theoretischen Chlorgehalt, wie es auch Pschorr f\u00fcr das wasserfreie Salz gefunden hat. Trotzdem fanden wir hier eine Gewichtsabnahme von 2,33% beim Trocknen bei 100V)\nApomorphin-HCl unbekannter Provenienz.\n0,1536 g Substanz gaben 0,0702 g AgCl = ll,30\u00b0/o CI.\n0,1625 \u00bb\t. >> r bei 100\u00b0 getrocknet 0,0014 g\nH*0 = 2,71% h*\u00f6.\nWie schon gesagt, konnten wir nur eine einzige Angabe \u00fcber das optische Verhalten des Apomorphins auffinden. Wir haben daher die genannten vier Pr\u00e4parate auf ihr optisches Verhalten untersucht und konnten bedeutende Unterschiede bei den verschiedenen Pr\u00e4paraten nicht auffinden. F\u00fcr unsere Untersuchungen verwendeten w*ir einen Landoltschen Halb-Schattenapparat und kontrollierten noch mit einem Soleil -Ventzkeschen Apparat.\nPr\u00e4parat der Firma Hoffmann-La Roche & Cie in Grenzach und Basel.\n0,1206 g in 25 ccm Wasser unter Zusatz von 2 Tropfen\n') Alle Pr\u00e4parate f\u00e4rbten sich beim Trocknen in der W\u00e4rme schmutzig gr\u00fcn.","page":376},{"file":"p0377.txt","language":"de","ocr_de":"Beitr\u00e4ge zur Kenntnis des Apomorphins. I.\t877\n10\u00b0/oiger Salzs\u00e4ure drehte im 200 mm-Rohr 1,008\u00b0 nach links. Daraus berechnet sich eine spezifische Drehung von\n\u2014\t46,3.\nPr\u00e4parat von Merck.\n0.\t2635 g in 25 ccm Wasser-f- 2 Tropfen 10\u00b0/oiger Salzs\u00e4ure zeigten im 200 mm-Rohr eine Drehung von 0,968\u00b0 nach links. Daraus berechnet sich eine spezifische Drehung von\n\u2014\t45,9\u00b0.\n1.\tPr\u00e4parat von C. F. Boehringer & S\u00f6hne.\n0,4477 g in 50 ccm Wasser + 2 Tropfen 10\u00b0/oiger Salzs\u00e4ure drehten im 200 mm-Rohr 0,824\u00b0 nach links. Daraus berechnet sich eine spezifische Drehung Von \u2014 46,0\u00b0.\nII. Pr\u00e4parat von C. F. Boehringer & S\u00f6hne.\n0,2653 g in 25 ccm Wasser -f 2 Tropfen 10\u00b0/oiger Salzs\u00e4ure drehten im 200 mm-Rohr 1,004\u00b0 nach links. Daraus berechnet sich eine spezifische Drehung von \u201447,1\u00b0. Apomorphinchlorhydrat unbekannter Provenienz.\n0,5102 g in 31 ccm Wasser: in 200 mm-Rohr, beobachtet:\n\u2014\t4,2\u00b0 (Soleil-Ventzkescher Apparat), cu = \u2014 44,1\u00b0:\nPr\u00e4parat von Merck. Wir hatten bei den vier ersten Versuchen ein wenig Salzs\u00e4ure zugesetzt, um das Auftreten der Gr\u00fcnf\u00e4rbung zu verhindern. Bei der Untersuchung eines anderen Pr\u00e4parates von Merck ohne Salzs\u00e4urezusatz fanden wir folgendes:\t; ,\n0,2026 g in 10 ccm Wasser drehten in 200 mm-Rohr 1,760\u00b0 nach links. Daraus berechnet sich eine spezifische Drehung von \u2014 43,6 e.1)\nDer Unterschied kann bei diesem Pr\u00e4parat wohl darauf zur\u00fcckgef\u00fchrt werden, da\u00df die Konzentration in letzterem Falle eine wesentlich h\u00f6here war und die Ablesung wegen der rasch auftretenden Gr\u00fcnf\u00e4rbung erschwert wurde. Unsere Bestimmungen weichen stark von denjenigen ab, die Pschorr bei Untersuchung eines Merckschen Pr\u00e4parates gefunden hat. Pschorr fand nur \u2014 30,5\u00b0.\nWir haben zur Kontrolle unserer Polaris\u00e2tionsapparate\nl) Diese betr\u00e4chtlichen Drehungen kann man nicht auf kleine Verunreinigungen zur\u00fcckf\u00fchren.\t'\t^","page":377},{"file":"p0378.txt","language":"de","ocr_de":"3/R M. Feinberg. Beitr\u00e4ge zur Kenntnis des Apomorphins. I.\nnoch das spezifische Drehungsverm\u00f6gen f\u00fcr Weins\u00e4ure und Asparagin bestimmt. Wir fanden f\u00fcr Weins\u00e4ure 14,3\u00b0, berechnet nach der Landoltschen Formel 14,26\u00b0. F\u00fcr Asparagin f\u00e4nden wir eine spezifische Drehung von \u2014 6,4\u00b0. Nach Champion und P e l 1 e t1 ) ist die spezifische Drehung f\u00fcr Asparagin\u20146,2\u00b0.\nDie dunkeln Luftoxydationsprodukte des Apomorphins bieten ein gewisses Interesse. Es ist uns nun gelungen, ein sch\u00f6nes krystallisierendes Oxydationsprodukt zu erhalten, \u00fcber welches wir demn\u00e4chst berichten wollen.\nEs ist mir eine angenehme Pflicht, Herrn Professor Dr. E. Winterstein, auf dessen Anregung die vorliegende Arbeit in Angriff genommen wurde, f\u00fcr seine kostbaren Ratschl\u00e4ge und weitgehende Unterst\u00fctzung meinen herzlichsten Dank auszusprechen.\nZusammenfassung der Ergebnisse.\nAuf Grund der beschriebenen Versuche darf behauptet werden, da\u00df beim l\u00e4ngeren Kochen von Morphin bezw. Morphinchlorhydrat oder morphinhaltigen Fl\u00fcssigkeiten, wie z. B. Pantopon und auch beim Aufbewahren solcher L\u00f6sungen mit oder ohne Zusatz von N\u00e4hrfl\u00fcssigkeiten, eine Apomorphinbildung nicht nachzuweisen ist. Die zuweilen beobachteten Ausscheidungen d\u00fcrfen vielleicht auf kleine Mengen der schwerl\u00f6slichen Morphinbase zur\u00fcckgef\u00fchrt werden. Die Angaben \u00fcber die Verunreinigungen von Morphin oder morphinhaltigen L\u00f6sungen durch Apomorphin sind also aus den Lehrb\u00fcchern zu streichen.\nDie von den bekannten Firmen E. Merck, G. F. Boeh-ringer & S\u00f6hne, F. Hoffmann-La Roche & Cie. bezogenen Apomorphinpr\u00e4parate besitzen den theoretischen Chlorgehalt und zeigen beinahe \u00dcbereinstimmung im optischen Verhalten. Diese Pr\u00e4parate sind also als chemisch einheitliche Verbindungen anzusehen.\n') Ber. d. D, chem. Ges., Bd. 9, S. 724.","page":378}],"identifier":"lit19727","issued":"1913","language":"de","pages":"363-378","startpages":"363","title":"Beitr\u00e4ge zur Kenntnis des Apomorphins. I. Mitteilung: \u00dcber die angebliche Bildung von Apomorphin beim Erhitzen oder Aufbewahren von Morphinl\u00f6sungen","type":"Journal Article","volume":"84"},"revision":0,"updated":"2022-01-31T16:39:40.946682+00:00"}