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{"created":"2022-01-31T14:34:41.267865+00:00","id":"lit20035","links":{},"metadata":{"alternative":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie","contributors":[{"name":"Fromherz, Konrad","role":"author"},{"name":"Leo Hermanns","role":"author"}],"detailsRefDisplay":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie 91: 194-229","fulltext":[{"file":"p0194.txt","language":"de","ocr_de":"Ober den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper\nRach Versuchen am Normalen und am Alkaptonurlker.\nIII. Mitteilung.\nVon\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns.\n(Aus der medizinischen Universit\u00e4ts-Poliklinik in Freiburg i. B.) (Der Redaktion zugegangen am 6. April 1914.)\nIn den beiden Mitteilungen \u00fcber den Abbau des m-Methyl-phenylalanins im Organismus1) haben wir bereits versucht, \u00fcber den Abbaumechanismus des Benzolkerns einigen Aufschlu\u00df zu gewinnen. Wir hatten damit begonnen, weitere experimentelle Tatsachen zu sammeln, um das von 0. Neubauer2) aufgestellte Abbauschema umfassender zu begr\u00fcnden und, wenn n\u00f6tig, zu erweitern. Dieses Schema fordert bekanntlich, da\u00df das Phenylalanin zun\u00e4chst in Tyrosin und durch Oxydation der Seitenkette in p-Oxvphenylbrenztraubens\u00e4ure \u00fcbergef\u00fchrt wird, und da\u00df dann die letztere auf dem Wege \u00fcber das entsprechende Chinol zu Homogentisins\u00e4ure und weiter zu den letzten Stoffwechselendprodukten abgebaut wird. Diese Hypothese enth\u00e4lt bez\u00fcglich des Orts des Angriffs der Oxydationen am Kern zwei prinzipielle Annahmen: Zun\u00e4chst soll durch Oxydation in p-Stellung zur Seitenkette eine OH-Gruppe ein-\n\tOH\tU\tOH\n/\\\ti \\ \\ \u00ce\t/\\\nITI\t\t; \u2014>\n\\/\t\\/ \\/\t\\/R\nR\tR\t/\\\tOH\n(Phenyl-\t(Tyrosin- und\t. ^ p-Oxyphenyl-brenztraubens\u00e4ure)\tHoinogentisin-\nalanin)\t\ts\u00e4ure\nAceton, COj, H20\n\u2018) L. B\u00f6hm, \u00dcber den Abbau des m-Methylphenylalanins im Organismus, Diese Zeitschrifl, Bd. 89, S. 101, und Med. Dissertation, Freiburg 1914. \u2014 K. Fromherz und L. Hermanns, desgl. II. Mitteilung, Diese Zeitschrift, Bd. 89, S. 113 (1914).\n*) 0. Neubauer, D. Arch. f. klin. Med., Bd. 95, S. 211 (1909).","page":194},{"file":"p0195.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 195\ntreten, wodurch der Abbau des Phenylalanins zu denselben Produkten wie der des Tyrosins f\u00fchren m\u00fc\u00dfte. Dieses prim\u00e4r gebildete p-Oxyderivat w\u00fcrde dann zweitens durch weitere Oxydation in ein Hydrochinonderivat \u00fcbergef\u00fchrt werden, wobei der Benzolkern vor\u00fcbergehend einen chinoiden Charakter annehmen m\u00fc\u00dfte unter Bildung eines Zwischenprodukts von der Konstitution der von Bamberger entdeckten Chinole.\nWir haben in Gemeinschaft mit L. B\u00f6hm in den beiden vorangehenden Mitteilungen festgestellt, da\u00df das m-Methyl-phenylalanin zu gleichen Bruchteilen im Organismus verbrannt wird, wie das von Dakin1) sowie Dakin und Wakemann2) verf\u00fctterte p-Methylphenylalanin. Diese Versuche lassen eigentlich nur Schl\u00fcsse zu der ersten, durch die Neubauersche Hypothese aufgeworfenen Frage zu, zu der prim\u00e4ren Oxydation in p-Stellung zur Seitenkette. In \u00dcbereinstimmung mit den Versuchen von Dakin scheint auch aus unsern Versuchen hervorzugehen, da\u00df diese erste Annahme unrichtig ist, da\u00df also die p-Stellung f\u00fcr die Oxydation des Benzolkerns im Organismus nicht pr\u00e4disponiert ist.\nWie wir aber am Schlu\u00df unserer zweiten Mitteilung er\u00f6rtert haben, halten wir eine solche Folgerung f\u00fcr zu weitgehend, da zahlreiche Beispiele daf\u00fcr bekannt sind, da\u00df im Organismus aus den verschiedensten aromatischen Substanzen p-Oxyderivate entstehen, da\u00df der Organismus also die Oxydation in p-Stellung bevorzugt, wodurch gew\u00f6hnlich eine Entgiftung oder eine bessere Harnf\u00e4higkeit der Substanz erreicht wird (vgl. Blum3)). Ferner gelang es k\u00fcrzlich Embd\u00ebn und Baldes, direkt den \u00dcbergang von Phenylalanin in Tyrosin nachzuweisen.4) Wir haben deshalb eine zweite M\u00f6glichkeit der Erkl\u00e4rung unserer Versuchsresultate herangezoger: und angenommen, da\u00df nicht nur eine p-st\u00e4ndige, sondern auch eine in m-Stellung zur Seitenkette befindliche Methylgruppe den normalen Vorgang der p-Oxvdation zu hemmen imstande ist,\n*) Dakin, Journ. of biol. Chem., Bd. 8, S. 11.\n*) Dakin und Wakemann, ebenda, Bd. 9, S. 139.\n8) Blum, Arch. f. exp. Pathol, u. Pharmak., Bd. 59, 8. 269 (1908).\n4) H. Embdenu. Baldes, Biochem. Zeitschrift, Bd. 55, S. 301 (1913).","page":195},{"file":"p0196.txt","language":"de","ocr_de":"196\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nda\u00df deshalb bei beiden isomeren Methylphenylalaninen in gleicher Weise der normale Abbau gest\u00f6rt ist und damit bei beiden die Verbrennung auf einem andern Wege erfolgt, der weniger vollkommen zum Ziele f\u00fchrt.\nUm eine Entscheidung zwischen diesen beiden Erkl\u00e4rungsm\u00f6glichkeiten zu erleichtern, waren Versuche am Alkaptonuriker\nOH\t\u00ae\tOH\n/XCH,\t/\\ch -> I s-\t/XCHS \u2014->\t,/XCHs *\n\\/\t\\/\t\\/\t/\\/\n1 CH,\t1\tcC0H\tCH, OH\n\tCH,\t\t1\n1 CH-NH, 1 COOH\t1 CH-NH, 1 COOH\t1 CO 1 COOH\tCOOH\nI.\tII.\tIII.\tIV.\ngeeignet. Wenn das m-Methylphenylalanin (I) auf dem von\t\t\t\n0. Neubauer\taufgestellten Abbauweg \u00fcber\t\tdas m-Methyl-\np-tyrosin (II) zerst\u00f6rt wird,\t\tdann m\u00fc\u00dfte es beim Alkaptonuriker\t\neine Alkaptons\u00e4ure, eine Methylhomogentisins\u00e4ure (IV) liefern k\u00f6nnen. Ist der Abbau jedoch nur auf einem andern Wege m\u00f6glich, dann ist beim Alkaptonuriker zwar eine Verbrennung, aber keine Vermehrung der Alkaptonausscheidung zu erwarten.\nI. Verhalten des p- and m-Tolylalanins beim Alkaptonuriker.\nWir haben zu unsern Versuchen den Alkaptonuriker ben\u00fctzt, den der eine von uns1) seinerzeit beschrieben und damals schon zu Stoffwechselversuchen ben\u00fctzt hat. Zun\u00e4chst wiederholten wir zum Vergleich den Versuch Dakins und gaben dem Alkaptonuriker p-Tolylalanin.\nDer Stickstoff wurde in der \u00fcblichen Weise nach Kjeldahl, die Homogentisins\u00e4ure durch Titration mit n/io-Silbemitratl\u00f6sung unter Verwendung von 10\u00b0/oigem Ammoniak nach Baumann und Gar rod bestimmt.2)*) Die Aminos\u00e4ure wurde nach der\n') K. Fromherz, \u00dcber Alkaptonurie, Med. Dissertation, Freiburg 1908.\n*) Baumann, Diese Zeitschrift, Bd. 16, S. 268 (1892).\n3) Garrod u. Hurthley, Journ. of Physiology, Bd.35, Nr. 3 (1907).","page":196},{"file":"p0197.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rp'er. III. 197\nVorschrift von Dakin durch Kondensation von p-Tolylaldehyd mit Hippurs\u00e4ure, Reduktion und Spaltung des Reduktionsproduktes mit Salzs\u00e4ure gewonnen. Die Resultate des Versuchs sind aus Tabelle I ersichtlich:\nTabelle I.\nDatum\tHarn- menge\tN\tN pro die\tHs. \u00b0/o\tHs. pro die\tHs. : N (N = 100)\t. \u2022 '\nI. 7./8.IV.\t1800\t0,704\t12,7\t0.396\t7,06\t55,7\t.\nII. 8./9.\t3000\t0,617\t18,5\t0,309\t9.27\t50,1\t\nIII. 9./10.\t3600\t0,619\t22,3\t0.309\t11,12\t50,0\t\nIV. 10./11.\t2500\t0,742\t18,3\t0,340\t8,54\t. 46,5\t16 g p-Methyl-phenvlalanin\nV. 11/12.\t3700\t0,598\t23,0\t0,290\t10,73\t46,6\t\nAus dem Konstantbleiben bezw.. leichten Absinken des\t\t\t\t\t\t\t\nVerh\u00e4ltnisses Hs:N am Versuchstag trotz der sehr reichlichen Dose von 16 g p-Tolylalanin geht eindeutig hervor, da\u00df diese Aminos\u00e4ure nicht imstande ist, bei der Verf\u00fctterung an den Alkaptonuriker in eine Alkaptons\u00e4ure \u00fcberzugehen. Das Resultat Dakins, der 5 g der Aminos\u00e4ure verf\u00fctterte, ist demnach auch bei wesentlich h\u00f6heren Dosen zu best\u00e4tigen.\nIn einem zweiten Versuch gaben wir das isomere m-Tolyl-alanin, das wir nach der Vorschrift dargestellt haben, die in der ersten Mitteilung1) niedergelegt ist. Der Patient bekam bei diesem Versuch eine leichte, relativ stickstoffarme Kost:\nMorgens : 1 Tasse Kakao, 2 Semmeln. 10 Uhr : (2 Tassen) \u2018/\u00ab 1 Milch, 1 Semmel. Mittags: 1 Teller Schleimsuppe, 100 g Fleisch, Gem\u00fcse und Kompott. 3 Uhr: */* 1 Milch, 1 Semmel. 5 Uhr: \u00bb/\u00ab 1 Milch. Abends: Mehlspeise mit Kompott.\nDie Bestimmung der Horaogentisins\u00e4ure und des Stickstoffs geschah wie oben. Gleichzeitig wurden zur Kontrolle der Verbrennung der eingef\u00fchrten Aminos\u00e4ure die \u00e4therl\u00f6slichen S\u00e4uren bestimmt. Dazu wurde der Harn mit 10\u00b0/oiger Schwefels\u00e4ure anges\u00e4uert, im Vakuum auf etwa l/s seines Volums eingeengt, dann 5 mal mit der gleichen Menge \u00c4ther ausgesch\u00fcttelt und noch 2 Tage mit dem Kutsche'r-Steudel-\nx) L. B\u00f6hm, a. a. 0.\nHoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. XCl/\t14","page":197},{"file":"p0198.txt","language":"de","ocr_de":"198\nKonrad From herz und Leo Hermanns,\nsehen Apparat extrahiert. Die vereinigten \u00c4therextrakte wurden abdestilliert, der R\u00fcckstand in Wasser gel\u00f6st, auf ein rundes Volumen verd\u00fcnnt und davon ein aliquoter Teil mit n/io-Natron-lauge titriert (Indikator: Phenolphthalein). In der Tabelle II sind die Mengen n/i-Natronlauge angegeben, die der Tagesmenge der \u00e4therl\u00f6slichen S\u00e4uren entsprechen.\nTabelle II.\nDatum\n1 1 , Harn- .Spez.\tN\tN\tHs.\tHs.\tHs. :N\n1 menge Gew. 1\t\tpro\tf\tpro\t\n\t0/o\tdie\t\u00b0/0\tdie\t(N=100)\n\u00c4ther-\nl\u00f6sliche\nS\u00e4uren\nccm\nn/rNaOH\nI.\t13./14.\nII.\t14/15.\nIII.\t15./16.\nIV.\t16./17.\nV.\t17./18.\nVI.\t18./19. Vil. 19./20.\nIV. 1800 1450 1950\n1200\n1019 0,89 1025 1,12 10170,73\n16,0\n16,3\n0,403\n0,536\n14,2 0,330\n10251,1613,9\n1550 10210,88 2900,1013 0,56\n0.598\n13,6 0,464\n1900 1020\n16,3\n0,86 16,3\n0,247\n0,4748,90\n7,25\n7,77\n6,44\n7,20\n7,20\n7,17\n45,3\n47.6 45,3\n51.9\n52.9 44,0\n54.6\n61,0\n61.0\n61,0\n54.0 42,8 51,5\n66.0\ns\n2 X 2,0g 1 u. 2 X LO\u00bb )\nDimethyl-chinol per os\n4 X 4,0 g m-Methylphenylalanin per os\nAm 6. Tage der Tabelle II wurden 16 g der Aminos\u00e4ure per os \\ erabreicht. Auf den am 4. Tag angestellten Versuch werden wir unten zur\u00fcckkommen. Die \u00fcbrigen Tage sind Normaltage. Von der ersten Vorperiode wurden zur Bestimmung der \u00e4therl\u00f6slichen S\u00e4uren die Tagesmengen, resp. je \u00ae/to derselben vereint verarbeitet. Die Werte der Tabelle sind die auf die einzelnen Tagesmengen berechneten Durchschnittswerte.\nDas Absinken der Quotienten Hs:N am 6. Versuchstag zeigt deutlich, da\u00df die zugelegte Aminos\u00e4ure nicht die mindeste Vermehrung der Alkaptons\u00e4uren verursacht hat, w\u00e4hrend der Stickstoff entsprechend der hohen Dose von 16 g m-Methylphenylalanin an diesem Tag etwas ansteigt. Die ausgeschiedenen \u00e4therl\u00f6slichen S\u00e4uren sind aber an dem Versuchstage ebensowenig vermehrt wie bei dem von L. B\u00f6hm am Normalen angestellten Versuch, woraus der Schlu\u00df zu ziehen ist, da\u00df der Alkaptonuriker diese aromatische Aminos\u00e4ure genau wie der Normale so gut wie vollst\u00e4ndig verbrannt hat.\nDas m-Methylphenylalanin verh\u00e4lt sich demnach auch beim Alkaptonuriker genau wie die entsprechende p-Verbindung, es","page":198},{"file":"p0199.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III, 199\nverf\u00e4llt der fast v\u00f6lligen Verbrennung, ohne eine Alkaptons\u00e4ure zu liefern. Dies ist um so merkw\u00fcrdiger, als der Theorie entsprechend aus der m-Verbindung unschwer eine Methylhomogentisins\u00e4ure h\u00e4tte entstehen k\u00f6nnen, w\u00e4hrend bei dem p-Tolyl-alanin Dakins die Methylgruppe die Oxydation nach dem Neubau ersehen Schema verhindern konnte. Es zeigt sich in diesem Versuch, da\u00df auch die Methylverbindung, die nach der Theorie den Weg \u00fcber das Chinol gut eingehen konnte, trotzdem in andererWeise abgebaut wird.\nDas unerwartete Ergebnis dieses Versuchs am Alkapto-nuriker konnte nun anderseits zugunsten unserer Erkl\u00e4rung'des Verhaltens der beiden isomeren Tolylalanine beim Normalen verwertet werden. Hatten wir doch bereits angenommen, da\u00df auch die Methylgruppe in m-Stellung die prim\u00e4re Einf\u00fchrung der Hydroxylgruppe in die p-Stellung verhindern k\u00f6nnte. Die p-OH-Gruppe bildet aber die Bedingung f\u00fcr die weitere Umwandlung in ein Hydrochinonderivat (homologe Homogentisins\u00e4ure). Man k\u00f6nnte deshalb wegen des negativen Ausfalls des Versuchs am Alkaptonuriker zu dem Schl\u00fcsse geneigt sein, da\u00df eine derartige Oxydation in p-Stellung bei dem m-Methylphenylalanin nicht eingetreten ist. Dieser Schlu\u00df l\u00e4\u00dft sich als berechtigt erweisen, wenn wir zun\u00e4chst die p-Hydroxylierung des m-Tolylalanins im Reagenzglas vornehmen und erst die so gewonnene Aminos\u00e4ure verf\u00fcttern. Wird dann, aus einem p-Oxy-.m-Methyl-phenylalanin oder m-Methyltyrosin, ein Hydrochinonderivat gebildet, dann war nur die Verhinderung der p-Oxydation durch die benachbarte Methylgruppe der Grund des andersartigen Abbaues des m-Methylphenyl-alanins beim Alkaptonuriker.\nAus diesem Gedankengang heraus haben wir das m-Methyltyrosin dargestellt und sein Verhalten beim Normalen und beim Alkaptonuriker gepr\u00fcft.\nII. Darstellung und Verf\u00fctternng des p-Oxy-m-Methyl-phenylalanins (m-M et hylty rosins).\nAls Ausgangsmaterial ben\u00fctzten wir den p-Methoxy-m-Methylbenzaldehyd (I), den wir nach der Vorschrift von Gatter-\n14*","page":199},{"file":"p0200.txt","language":"de","ocr_de":"200\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nmann1) durch Einwirkung von wasserfreier Blaus\u00e4ure auf o-Kresolmethyl\u00e4ther bei Gegenwart von Aluminiumchlorid darstellten. Durch Kondensation dieses Aldehyds mit Hippurs\u00e4ure und L\u00f6sen des Azlactons in verd\u00fcnnter Lauge erh\u00e4lt man p-Methoxy-m-Methyl-benzoylaminozimmts\u00e4ure (II), die durch Reduktion mit Natriumamalgam p-Methoxy-m-Methyl-benzoyl-phenylalanin (III) liefert. Aus dieser Substanz l\u00e4\u00dft sich leicht durch Jodwasserstoffs\u00e4ure die Methoxylgruppe sowie die Benzoyl-gruppe abspalten, wodurch man zu dem gew\u00fcnschten m-Methvl-tyrosin gelangt (IV).\nOCH,\tOCH,\tOCH,\tOH\n| /x-ch,\t| /X-CH,\t| A-ch,\t/X\u2014CH\n\\/\t\\/ I\tu ' 1\t\\/ I\nCHO\tCH\tCH,\t1 CH*\n\tII CNH \u2022 C0C6H5\t1 CH - NH \u2022 COC-H. 1 COOH\t1 CH \u2022 NH*\n\t| COOH\t\t| COOH\nI.\tII.\tIII.\tIV.\n1. p-Methoxy-m-Methyl-benzoylaminozimmt-s\u00e4ure: 7 Teile Hippurs\u00e4ure, 5 Teile p*Methoxy-m-methylbenz-aldehyd, 3,5 Teile Natriumacetat und 13 Teile Essigs\u00e4ureanhydrid wurden in der mehrfach beschriebenen Weise durch Erw\u00e4rmen im Wasserbad kondensiert. Nach 20 Minuten ist die vor\u00fcbergehend verfl\u00fcssigte Masse wieder fest geworden und wird nach dem Erkalten mit wenig Wasser angerieben und auf der Nutsche abgesaugt. Das auf der Nutsche durch Waschen mit hei\u00dfem und kaltem Wasser sowie verd\u00fcnntem Alkohol gereinigte Azlacton wird sofort in verd\u00fcnnter Natronlauge aufgeschwemmt und auf dem Wasserbad in L\u00f6sung gebracht. Nach dem Erkalten der L\u00f6sung wird filtriert und das Filtrat anges\u00e4uert. Die ausfallende p-Methoxy-m-methyl-benzoylaminozimmts\u00e4ure wird nach Stehen \u00fcber Nacht abgesaugt und getrocknet; sie wird aus hei\u00dfem Aceton unter Zusatz von der doppelten bis dreifachen Menge hei\u00dfem Wasser umkrystallisiert, wobei sie sich sofort in sch\u00f6nen\n*) Gattermann, Ber. d. D. chem. Ges., Bd. 31, S. 1150.","page":200},{"file":"p0201.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 201\nlangen Nadeln ausscheidet, die bei nochmaligem Umkrystalli-sieren unter Zusatz von etwas Tierkohle leicht rein wei\u00df zu erhalten sind. Fp. 246\u00b0. Ausbeute: 70\u00b0/o der Theorie.\n6.956 mg Substanz gaben 296 cmm N bei 20\u00b0 und 701 mm.*) C18H,.N04 berechnet: N = 4,51 \u00b0/o gefunden: N = 4,46\u00b0/o\n2.\tp-Methoxy-m-Methyl-benzoylphenylalanin: 10 g der eben beschriebenen unges\u00e4ttigten S\u00e4ure werden mit einem \u00dcberschu\u00df (70\u201480 g) 3\u00b0/oigen Natriumamalgams reduziert, wobei man das Amalgam portionenweise unter Sch\u00fctteln innerhalb einer halben Stunde zu der Aufschwemmung der S\u00e4ure in Wasser zusetzt. Nach 20 Minuten ist alles gel\u00f6st, nach 35 Minuten wird vom Quecksilber abgetrennt und filtriert, das Filtrat (ohne vorheriges Kochen mit konzentrierter Lauge) anges\u00e4uert, wobei die reduzierte S\u00e4ure als weiche Masse ausf\u00e4llt. Nach Stehen \u00fcber Nacht wird die w\u00e4sserige L\u00f6sung abgegossen und das abgeschiedene Reaktionsprodukt im gleichen Gef\u00e4\u00df in 15 (!) ccm hei\u00dfem Eisessig gel\u00f6st. Die Eisessigl\u00f6sung wird ohne Filtrieren in einem kleinen K\u00f6lbchen gesammelt, sie scheidet beim Erkalten im Eisschrank die ges\u00e4ttigte S\u00e4ure schon in recht reiner Form, in fast wei\u00dfen Bl\u00e4ttchen ab und erstarrt zu einem Krystall-kuchen. Nach dem Absaugen und Waschen mit Essigs\u00e4ure in absteigenden Konzentrationen und schlie\u00dflich mit Wasser erh\u00e4lt man eine bei 146\u00b0 schmelzende Substanz, die zur Weiterverarbeitung auf m-Methyltyrosin gen\u00fcgend rein ist. Bei nochmaligem Umkrystallisieren aus hei\u00dfem Alkohol und Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 148\u2014149\u00b0. Ausbeute 60\u201470\u00b0/o der Theorie.\nI.\t0,1526 g Substanz gaben 0,3845 g C02 und 0,0897 g H,0.\nII.\t0,2833 *\t>\t\u00bb\t11,9 ccm N bei 22\u00b0 und 742 mm Druck.\nC18h19N04 berechnet: C 68,97\u00b0/o, H = 6,13\u00b0/o, N = 4,47\u00b0/\u00bb\ngefunden: I. C = 68,71 \u00b0/o, H = 6,48\u00b0/o\t\u2014\nII.\t\u2014\t- N = 4,62 \u00b0/o\n3.\tp-Oxy-m-methyl-phenylalanin (m-Methyl-tyrosin): 10 g p-Methoxy-m-methylbenzoylphenylalanin werden mit 50 g Jodwasserstoffs\u00e4ure vom spezifischen Gewicht 1,70 unter schwacher R\u00fcckflu\u00dfk\u00fchlung und Kohlens\u00e4uredurchleitung\n*) Mikroanalyse nach Pregl.","page":201},{"file":"p0202.txt","language":"de","ocr_de":"202\tKo nrad Fromherz und Leo Hermanns,\neine halbe Stunde auf dem Asbestteller gelinde gekocht. Die S\u00e4ure l\u00f6st sich rasch unter Abspaltung von Jodmethyl, das mit der Kohlens\u00e4ure entweicht. Die Reaktionsl\u00f6sung wird nach dem Erkalten von der abgeschiedenen Benzoes\u00e4ure durch Abgie\u00dfen und Aus\u00e4thern befreit und unter stark vermindertem Druck abdestilliert. Der Destillationsr\u00fcckstand wird in Wasser gel\u00f6st und zur m\u00f6glichsten Entfernung der .Jodwasserstoffs\u00e4ure noch zweimal im Vakuum zur Trockene verdampft. Schlie\u00dflich wird der R\u00fcckstand von jodwasserstoffsaurer Aminos\u00e4ure in wenig hei\u00dfem Wasser aufgenommen, mit Tierkohle gekocht, filtriert und hei\u00df mit Ammoniak versetzt bis zur eben schwach alkalischen Reaktion. Nach etwaigem nochmaligen Filtrieren wird die L\u00f6sung der Krystallisation \u00fcberlassen, wobei sich das m-Methyltyrosin in sch\u00f6nen, zu B\u00fcscheln angeordneten Prismen abscheidet. Nach nochmaligem Umkrystallisieren aus der etwa f\u00fcnfzehnfachen Menge hei\u00dfen Wassers ist die Aminos\u00e4ure v\u00f6llig rein und schmilzt bei 277\u00b0 (unkorr. bei raschem Erhitzen).\nDas m-Methyltyrosin ist in Wasser bedeutend leichter l\u00f6slich als das Tyrosin, es krystallisiert \u00e4hnlich, nur viel derber als dieses. Es ist geschmacklos. Mit Milions Reagens gibt es in der K\u00e4lte eine Rotf\u00e4rbung, die beim Erhitzen sehr intensiv wird.\nI.\t0,1737 g Substanz gaben 0,3940 g CO, und 0,1065 g H20.\nII.\t0,1696 *\t*\t*\t11,35 ccm N bei 22\u00b0 und 746 mm.\nC10H13N03 berechnet: C = 61,51\u00b0/o, H = 6,71 \u00b0/o, N = 7,17 \u00b0/o\ngefunden: I. C = 61,86\u00b0/o, H = 6,79\u00b0/o\t\u2014\nII. -\t\u2014 N = 7,40 Vo\nTierversuch.\nZur Untersuchung des Verhaltens des m-Methyltyrosins im normalen Organismus ben\u00fctzten wir ein Kaninchen von 3100 g, weil uns nur eine relativ geringe Menge der etwas schwer zug\u00e4nglichen Aminos\u00e4ure zur Verf\u00fcgung stand.\nDie Erzielung eines Gleichgewichts in der Ausscheidung von Kohlenstoff und Stickstoff gelingt am besten bei reiner Haferf\u00fctterung, bei der ein amphoter oder schwach sauer reagierender Harn ausgeschieden wird, w\u00e4hrend der Harn bei","page":202},{"file":"p0203.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. 111. 203\nR\u00fcbenf\u00fctterung stark alkalisch ist und reichlich Carbonate, Oxalate usw. absetzt, wodurch die Kohlenstoffbestimmungen unzuverl\u00e4ssig werden. Die Versuche bei Haferkost haben aber den Nachteil, da\u00df die Tiere spontan sehr wenig Wasser aufnehmen und dementsprechend nur wenig und konzentrierten Harn ausscheiden. Wir haben versucht dieser Schwierigkeit dadurch zu begegnen, da\u00df wir dem Tier t\u00e4glich mittags 200 ccm Leitungswasser mit der Schlundsonde in den Magen gegossen haben. Den Nachteil dieses Verfahrens zeigt aber unser Versuch, indem uns das Tier am Tag nach dem Versuchstag bei der Eingie\u00dfung einging, dadurch da\u00df ein Teil des Wassers in die Lunge kam.\nDas Tier entleerte seine Blase sehr gut, so da\u00df durch Abpressen kein Harn mehr gewonnen werden konnte und deshalb auf diesen Eingriff, der die Tiere doch sehr h\u00e4ufig sch\u00e4digt, verzichtet wurde. Der Harn wurde mit .einer kleinen K\u00e4figsp\u00fclung gemessen und darin der Stickstoff nach Kjeldahl, der Kohlenstoff nach Messinger bestimmt wie in der II. Mitteilung. Die Resultate sind in Tabelle III enthalten.\nTabelle III.\nDatum\tHarn- menge\tN \u00b0/\u00b0\tN ' pro die\tC \u00b0/o\tC pro die\tC : N\tBemerkungen\nj 3./4.1U. 1 4./5.\t300\t0,563\t0,84 0,84\t0,579\t0,87 0,87\t103,6\t\nII. 5./6.\t215\t0,343\t0,74\t0,357\t0,77\t104,1\t\nIII. 6./7.\t250\t0,361\t0,90\t0,339\t0,85\t94,4\t\nIV. 7./8.\t250\t0,319\t0,80\t0,453\t1,18\t141,3\t7. III., 5h p. m. 2,1 g Methyl-\nV. 8.\t(25)\t0,400\t1\t0,603\t\u201cT * \u2022\t150,8\ttyrosin durch Schlundsonde\nAm 4. Tage der Tabelle, 7. M\u00e4rz mittags wurden 2,1 g m-Methyltyrosin in Wasser gel\u00f6st in den Magen gegossen. Die Mehrausscheidung von Kohlenstoff an diesem Tage betrug darauf 0,33 g. Am 8. 1 Uhr mittags ging das Tier bei der Eingie\u00dfung von.W\u2019asser ein. In der Blase fanden sich bei der Sektion 7 ccm Harn, die auf 25 ccm verd\u00fcnnt und so zu den an-","page":203},{"file":"p0204.txt","language":"de","ocr_de":"204\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\ngegebenen Analysen verwendet wurden. In diesem Harn fanden sich also noch 0,05 g auf Methyltyrosin zur\u00fcckzuf\u00fchrender Kohlenstoff, so da\u00df im ganzen am Versuchstag eine Mehrausscheidung von rund 0,4 g Kohlenstoff, entsprechend 0,64 g Methyltyrosin nachzuweisen war. Von der Aminos\u00e4ure ist also der dritte Teil unvollst\u00e4ndig verbrannt wieder im Harn nachzuweisen gewesen. Allenfalls w\u00e4re m\u00f6glich, da\u00df die Verbrennung eine noch unvollst\u00e4ndigere gewesen ist, weil die weitere Verfolgung der C-Ausscheidung im Harn nicht m\u00f6glich war. Nach den zahlreichen von uns und andern Autoren ausgef\u00fchrten F\u00fctterungsversuchen mit aromatischen Substanzen ist aber anzunehmen, da\u00df auf den zweiten Tag nur noch ein geringer Bruchteil der Ausscheidungen entf\u00e4llt. Wir m\u00fcssen deshalb aus diesem Versuch schlie\u00dfen, da\u00df das m-Methyltyrosin ebenso wie die Methylphenylalanine selbst bei relativ so hohen Dosen in sehr weitgehendem Ma\u00dfe, zu rund zwei Dritteln verbrannt wird.\nDer Harn der Versuchsperiode vom 7./8. III. war nach Entf\u00e4rbung mit Tierkohle optisch inaktiv. Er gab eine starke Millonsche Reaktion, die schon in der K\u00e4lte auftrat. Alkalische Kupferl\u00f6sung wurde nicht mehr reduziert als beim normalen Harn. Der \u00c4therextrakt des mit Schwefels\u00e4ure anges\u00e4uerten Harns gab ebenfalls Millonsche Reaktion, ferner mit Eisenchlorid eine gr\u00fcne, rasch in schmutzig braun \u00fcbergehende F\u00e4rbung. Er reduzierte ammoniakalische Silberl\u00f6sung in der K\u00e4lte, gab also dieselben Reaktionen, die auch der p-Oxyphenylbrenztraubens\u00e4ure zukommen. Der letzte bei der Sektion aus der Blase gewonnene Harn gab dieselben Reaktionen, die auf die Abbauprodukte des Methyltyrosins schlie\u00dfen lassen.\nNach den Farbreaktionen des \u00c4therextrakts ist anzunehmen, da\u00df in demselben eine Ketons\u00e4ure, die p-Oxy-m-Methylphenylbrenztrauben-s\u00e4ure, vorhanden war. Deren Isolierung h\u00e4tte jedoch nur das Interesse einer weiteren Analogie des von Neubauer und seinen Mitarbeitern mehrfach nachgewiesenen Aminos\u00e4ureabbaus gehabt. Wegen der zu erwartenden geringen Menge der Abbauprodukte und der schwierigen Zug\u00e4nglichkeit des Ausgangsmaterials wurde deshalb eine Reindarstellung derselben nicht weiter versucht.","page":204},{"file":"p0205.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 205\nVersuche am Alkaptonuriker.\nDer Versuch am normalen Tier ergab keinen Anhaltspunkt f\u00fcr eine bessere Verbrennbarkeit des m-Metbyltyrosins als des m-Methylphenylalanins. Es kann demnach nicht der oben (S. 199) erwogene Schlu\u00df gezogen werden, da\u00df durch die Einf\u00fchrung der p-OH-Gruppe ein physiologischer Abbaumodus f\u00fcr die urspr\u00fcnglich dem Organismus fremde Substanz wieder zug\u00e4nglich gemacht werden k\u00f6nnte. Die speziellere Frage aber war, ob durch den Eintritt der OH-Gruppe. in p-Stellung der \u00dcbergang in ein p-Chinol und sekund\u00e4r in ein Hydrochinonderivat beg\u00fcnstigt oder erst erm\u00f6glicht werden kann, und ob etwa nur durch die Unf\u00e4higkeit des Organismus, das m-Methylphenylalanin in p-Stellung zur Seitenkette, also in o-Stellung zum Methyl zu hydroxylieren, der \u00dcbergang in Homogentisins\u00e4ure verhindert ist. Dar\u00fcber mu\u00dfte ein Versuch am Alkaptonuriker Aufschlu\u00df geben: Im letzteren Fall m\u00fc\u00dfte der Alkaptonuriker das m-Methyltyrosin in eine Methylhomogentisins\u00e4ure \u00fcberf\u00fchren k\u00f6nnen.\nDer in der Tabelle IV zusammengestellte Versuch wurde in derselben Weise wie der oben beschriebene mit Methylphenylalanin (Tab. II.) ausgef\u00fchrt. Der Versuch von Tabelle V wurde in der Freiburger medizinischen Klinik bei einer \u00e4hnlichen Kost an demselben Patienten angestellt. In beiden Versuchen wurde die Verbrennung der eingef\u00fchrten Substanzen statt durch die Bestimmung der \u00e4therl\u00f6slichen S\u00e4uren durch Kohlenstoffbestimmungen nach Messinger kontrolliert, wie in dem Tierversuch von Tabelle III. Die Werte der C-Ausscheidung sind in der neunten und zehnten Spalte der Tabellen angegeben.\nDie Kohlenstoffwerte sind Mittel aus wenig differierenden Doppelbeslimmungen. Die elfte Spalte der Tabelle enth\u00e4lt das Verh\u00e4ltnis Kohlenstoff zu Stickstoff (N = 100). Die \u00fcbrigen Spalten sind analog Tabelle II.\nIm ersten Versuch (Tab. IV) wurden am' 3. Tag 8*g m-Methyltyrosin gegeben in 4 Dosen zu je 2 g auf den Tag verteilt. Am Versuchstag ist die N-Ausscheidung etwas niederer, dabei das Verh\u00e4ltnis Hs:N so unbedeutend erh\u00f6ht,","page":205},{"file":"p0206.txt","language":"de","ocr_de":"20\u00bb \u00ee\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns, Tabelle IV.\n\t\tHarn-\t>pez. V\tN Hs\tHs.\tHs.:N\tr 1 c\t\nDatum\t\t\tY\tpro \u201e\tpro\t\t| pro\tG:N\n\t\tmeng\u00ab\u00bb\tGew. o0\tdie ! u/u\tdie\t\t\u00b0/o | die\t\nI.\t13/14. X.\t1350\t10241,11\t14,\u00df|o,50\t\u00ab\t46,7\t0 \u00dfQO 14,4\ti m n\n11.\t14/15.\t1820\t1019 0,77\t14,0 0,38\t6,9\t49,3\tU.nl/U 14,4\t\nIII.\t15/16.\t2000\t1014 0,53\t12,5j<>,83\t6,6\t52,4\t0,613 12,3\t98,4\nIV.\t10./17.\t2300\t1019j0,77\t17,70,39\t9,0\t50,8\t0,79018,1\t102,2\nV.\t17,18.\t1750\t10190,87\t15,3 0,44\t7,7\t50,4\t0,854!.14,9\t97,7\nVI.\t1H./111.\t2400\t1016,0,68\t1 16,10,45\t10,9\t67,7\t\u00bbo t> \u00bb\u25a0H ec t\u2014 \u00a9\t109,0\nVII.\t13/20.\t1500\t10241.17\t17.60,59\t, 8,9\t50,3\t1,203 18.0\t102,6\nBemerkungen\n8,0 g Methyltyrosin\n8,0 g p-Oxyphenyl-brenztraubens\u00e4ure\nda\u00df der Ausschlag noch innerhalb der normalen Grenzen der Schwankungen liegt. Es kann deshalb aus diesem Versuch kaum auf eine Alkaptonbildung aus der verf\u00fctterten Substanz geschlossen werden. Das Verh\u00e4ltnis G : N ist am Versuchstag sogar noch etwas niederer als in der Vorperiode, so da\u00df daraus zu schlie\u00dfen ist, da\u00df unvollst\u00e4ndig verbrannte Abbauprodukte nicht in nennenswerter Menge ausgeschieden worden sind. Am Nachtag zeigt sich eine vermehrte N-Ausscheidung, also etwas erh\u00f6hte Eiwei\u00dfverbrennung, die wir nicht ohne weiteres erkl\u00e4ren k\u00f6nnen, da in der Kost eine \u00c4nderung nicht eingetreten ist. Die Homogentisins\u00e4ure h\u00e4lt sich auf einer der Stickstoff-ausscheidung entsprechenden H\u00f6he : das Verh\u00e4ltnis Hs : N ist wieder das normale. Der Kohlenstoff ist an diesem Tag ein wenig st\u00e4rker vermehrt, als dem Stickstoff entspricht: Diese geringe Vermehrung ist das einzige, was auf das Vorhandensein einer m\u00e4\u00dfigen Menge von Abbauprodukten des Methyltyrosins im Harn schlie\u00dfen lie\u00dfe. Diese Quantit\u00e4t kann jedoch nur eine verschwindend geringe sein, der Rest, also weitaus der gr\u00f6\u00dfere Teil der Aminos\u00e4ure mu\u00df vom Alkaptonuriker vollst\u00e4ndig verbrannt worden sein.\nDer zweite Versuch, der wegen der Wichtigkeit des Resultats zur Kontrolle diente (Tab. V.), ist \u00e4hnlich ausgef\u00fchrt. Wir gaben dem Alkaptonuriker am dritten Tag der Periode 12 g Methyltyrosin in Dosen von je 2 g, in rascherer Folge als beim ersten Versuch, auf die Zeit von 12 Uhr mittags bis 8 Uhr abends verteilt. Die Tagesmengen des Harns","page":206},{"file":"p0207.txt","language":"de","ocr_de":"i'ber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 207\nTabelle V.\nDatum\tHarn- menge\tSpez. Gew.\tN N ! Hs. 0 Pr0 0' > : die V\tHs. pro die\tHs.:N\tc >\tC !\t4 pro C : N i die |\tBemerkungen\nI. 9./10. II.\t1400\t1025\t1.18 16^5 0,56 i\tj\t7,8\t46,2\t1,13\t15,8, 95.6\t\nII. 10/11.\t1500\t1023\t1,1216,80,56\t8,H\t49,6\t1,06\t15.9 94,5\t\nIII. 11/12.\t1900\t1020\t1,05 19,9 0,54\t10,2\t51,1\t1,09\t20,7 104.0 12.0 g Melhyltyrosin\t\nIV. 12./13.\t1500\t1020\t0,97 14,50,54\t8,0\t55,4\t1,06\t15.9 109.7]\tin 6 X 2.0 g\nV. 13./14.\t1400\t1022\t1,1115,60,52\t7,2\t4\u00bb QC\t1.09\t15.3 1)8.0,\t\nwurden um 8 Uhr morgens abgegrenzt. Hier zeigt sich am Versuchstag selbst eine vermehrte N-\u00c4usscheidung, die \u00fcber den mit der Aminos\u00e4ure eingef\u00fchrten N hinausgeht und wieder auf vermehrten Eiwei\u00dfabbau zur\u00fcckzuf\u00fchren ist. Die Homogentisins\u00e4ure ist wenig st\u00e4rker vermehrt, als der gesteigerten N-Ausscheidung entspricht, wie aus dem Verh\u00e4ltnis Hs : N hervorgeht. Der Kohlenstoff ist etwas st\u00e4rker vermehrt. Am folgenden Tage besteht noch eine unbedeutende Vermehrung der Alkapton-ausscheidung, ausweislich des Verh\u00e4ltnisses Hs : N, und ebenso eine m\u00e4\u00dfige Vermehrung des Kohlenstoffs im Harn \u00fcber das dem Stickstoff entsprechende Ma\u00df hinaus. In diesem zweiten Versuch ist dementsprechend eine geringe Quantit\u00e4t unverbrannter Abbauprodukte des Methyltyrosins im. Harn nachweisbar gewesen. Der Unterschied gegen den ersten Versuch erkl\u00e4rt sich durch die gr\u00f6\u00dfere verabreichte Dose und die raschere Verabreichung derselben.\nAus den Zahlen der Tabelle V l\u00e4\u00dft sich berechnen, welche Mengen von solchen Abbauprodukten maximal im Harn vorhanden gewesen sein k\u00f6nnen. Im allgemeinen erfolgt nach Verf\u00fctterung einer Substanz deren Ausscheidung, sehr rasch, gew\u00f6hnlich innerhalb der ersten 24 Stunden. Eg ist deshalb \u00fcberhaupt fraglich, ob man berechtigt ist, die Ausschl\u00e4ge des 4. Tages noch auf die Aminos\u00e4ure zur\u00fcckzuf\u00fchren. Nimmt man deshalb den 3. und 4. Tag zusammen und erst den 5. wieder als normal an, dann berechnet sich daraus die gr\u00f6\u00dfte Menge von unvollst\u00e4ndig verbrannten Abbauprodukten, die allenfalls aus dem verabreichten Methyltyrosin entstanden sein kann.","page":207},{"file":"p0208.txt","language":"de","ocr_de":"208\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nNimmt man in Tabelle V das Verh\u00e4ltnis Hs : N normal zu 49 an, dann berechnet sich f\u00fcr die beiden Tage zusammen eine Mehrausscheidung von Alkaptons\u00e4uren von 1,8 g \u00fcber die dem Stickstoff entsprechende Zahl. Es k\u00f6nnen also h\u00f6chstens 1,8 g Methylhomogentisins\u00e4ure aus der verf\u00fctterten Aminos\u00e4ure gebildet worden sein. Nimmt man analog das Verh\u00e4ltnis C : N = 97 als normal an, dann errechnet sich eine Mehrausscheidung von 3,5 g Kohlenstoff an den beiden Tagen, von denen 1,0 g den mehrausgeschiedenen Alkaptons\u00e4uren entsprechen. 2,5 g mehrausgeschiedener Kohlenstoff konnte also in andern unverbrannten Abbauprodukten des Methyltyrosins enthalten sein, das entspricht 4,1 g dieser Aminos\u00e4ure. Es sind demnach allenfalls noch 6 g der eingef\u00fchrten Substanz unvollst\u00e4ndig verbrannt im Harn vorhanden gewesen, wenigstens 6 g der Aminos\u00e4ure demnach vom Alkaptonuriker verbrannt worden. In analoger Weise betrachtet ergibt der Versuch des 3. Tages von Tabelle IV, bei dem das m-Methyltyrosin mehr auf den Tag verteilt worden ist, eine fast quantitative Verbrennung desselben.\nAuf die zu erwartenden Abbauprodukte wurde der Harn des Al-kaptonurikers nicht weiter untersucht. Das Interesse an denselben konnte nur den Wert von Analogien haben und eine Isolierung lie\u00df bei den geringen zu erwartenden Quantit\u00e4ten und der gro\u00dfen chemischen \u00c4hnlichkeit mit der im Harn vorhandenen Homogentisins\u00e4ure gro\u00dfe Schwierigkeiten erwarten. Wir m\u00fcssen aber als wahrscheinlich annehmen, da\u00df nicht Methylhomogentisins\u00e4ure, sondern die ebenfalls reduzierende p-Oxy-methyl-phenylbrenztraubens\u00e4ure im Harn vorhanden war.\nAuf die Frage, ob etwa das Fehlen der Hydroxylgruppe in p-Stellung die Ursache daf\u00fcr ist, da\u00df aus dem m-Tolyl-alanin keine Alkaptons\u00e4ure gebildet wurde, geben diese Versuche eine eindeutige Antwort. Nimmt man die immerhin m\u00f6gliche geringe Alkaptonbildung bei unsern beiden Versuchen (Tab. IV u. V) mit Methyltyrosin als richtig an, dann kommt man zu dem Resultat, da\u00df bei dem methylierten Tyrosin durch die OH-Gruppe die Bildung einer Alkaptons\u00e4ure nur in ganz unerheblichem Grade beg\u00fcnstigt werden kann. Die Haupt-","page":208},{"file":"p0209.txt","language":"de","ocr_de":". \u00ef\n\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 209\nmenge der Aminos\u00e4ure wird in beiden F\u00e4llen auf anderen Wegen zu den letzten Endprodukten abgebaut, ob die p-st\u00e4ndige OH-Gruppe vorhanden ist oder nicht. Es gibt also nicht nur f\u00fcr den ersten Eintritt der OH-Gruppe in den Benzolkern verschiedene M\u00f6glichkeiten, sondern auch bei in p-Stellung vorhandener OH-Gruppe noch andere Abbauwege f\u00fcr den Organismus als den durch das Neubauersche Schema aufgestellten.\nAuch f\u00fcr den Alkaptonuriker liegt das wichtige Resultat unserer Versuche nicht in den etwaigen unverbrannten Abbauprodukten, sondern in der zum ersten Male einwandfrei bewiesenen Tatsache, da\u00df der Alkaptonuriker ganz erhebliche Mengen aromatischer, auch in p-Stellung zur Seitenkette hydroxylierter Aminos\u00e4uren glatt verbrennen kann, ohne daraus eine Alkaptons\u00e4ure zu bilden. Die Versuche von Dakin und uns mit den beiden Tolylalaninen haben zwar dieses Resultat schon nahegelegt, haben aber immer noch die M\u00f6glichkeit offen gelassen, da\u00df durch abnorme L\u00f6slichkeitsverh\u00e4ltnisse die Hauptmenge der ausgeschiedenen Abbauprodukte dem Nachweis entgangen ist, oder da\u00df in unserem Versuch (Tab/ II) noch neutrale Abk\u00f6mmlinge oder unver\u00e4nderte Aminos\u00e4ure vorhanden war. Wir fanden also die Befunde an den Tolylalaninen best\u00e4tigt: der Alkaptonuriker ist zu Abbaureaktionen bef\u00e4higt, die nicht \u00fcber die Alkaptons\u00e4ure f\u00fchren. Denn da\u00df der Alkaptonuriker einmal vorhandene Homogentisins\u00e4ure quantitativ wieder ausscheidet, wird f\u00fcr unsern speziellen Fall noch durch einen Versuch bewiesen, den der. eine von uns dem-' n\u00e4chst in anderem Zusammenhang ver\u00f6ffentlichen wird.l)\n*) Versuch mit demselben Patienten:\nStickstoff pro die\t\t17,3\t-\t18,5\t-\t16,5\nHomogentisins\u00e4ure pro die .\t7,5 -, -\t17,2\t-\t7,8\nHs. : N\t\t47,4\t-\t92,6\t-\t47,2\nAm zweiten Tag 8 g entw\u00e4sserte Homogentisins\u00e4ure per os. Nach dem Verh\u00e4ltnis Hs : N berechnet sich f\u00fcr den zweiten Tag eine Mehrausscheidung von 8,4 g Homogentisins\u00e4ure.\nVgl. auch 0. Gross, Biochem. Zeitschr., Bd. 61, S. 165 (1914),","page":209},{"file":"p0210.txt","language":"de","ocr_de":"210\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nIII. Verhalten der p-Oxyplienylbrenztrauben s\u00e4ure beim Alkaptonuriker.\nDie zahlreichen negativ verlaufenen Versuche, durch Verf\u00fctterung einer aromatischen Aminos\u00e4ure eine Vermehrung der Alkaptonausscheidung zu verursachen, lie\u00dfen uns das Bed\u00fcrfnis entstehen, durch einen Versuch mit einer bekannterma\u00dfen in Homogentisins\u00e4ure \u00fcbergehenden Substanz die bisherigen negativen Resultate zu kontrollieren. Zun\u00e4chst dieser Gesichtspunkt hat uns veranla\u00dft, die p-Oxyphenylbrenztraubens\u00e4ure zu verf\u00fcttern von der 0. Neubauer1) nachgewiesen hat, da\u00df sie eine sehr reichliche Vermehrung der Alkaptonausscheidung verursacht.\nDie p-Oxyphenylbrenztraubens\u00e4ure wurde nach der von Neubauer und Fromherz2) beschriebenen Methode unter Reinigung \u00fcber die Bisulfitverbindung dargestellt und war dementsprechend v\u00f6llig einheitlich. Wir haben in dem in der Tabelle IV (S. 206) wiedergegebenen Stoffwechselversuch am VI. Tag 8 g der S\u00e4ure in derselben Weise verabreicht wie am dritten Tag das Methyltyrosin. Eine ausgesprochene Steigerung der Homogentisins\u00e4ureausscheidung und des Verh\u00e4ltnisses H : N an dem Versuchstag best\u00e4tigt den von Neubauer bereits gefundenen \u00dcbergang der Ketons\u00e4ure in das Hydrochinonderivat. Hinter einem quantitativen \u00dcbergang bleibt die Alkaptonbildung jedoch weit zur\u00fcck.\nNimmt man bei dem Versuch das Verh\u00e4ltnis H : N mit 50,4 als normal an, dann berechnet sich f\u00fcr den VI. Tag eine Mehrausscheidung von 2,8 g Homogentisins\u00e4ure \u00fcber die dem N entsprechende Menge hinaus, d. i. rund ein Drittel der bei einem quantitativen \u00dcbergang m\u00f6glichen Menge. Vergleicht man damit die Resultate der fortgef\u00fchrten Kohlenstoffbestimmungen, dann zeigt sich an dem Versuchstag eine Steigerung der G-Ausscheidung und des Verh\u00e4ltnisses C : N, die nicht \u00fcber die durch die Homogentisins\u00e4urevermehrung bedingte, hinausgeht. Das Verh\u00e4ltnis C : N mit 100 als normal angenommen, berechnet sich f\u00fcr den Versuchstag eine Mehrausscheidung von 1,4 g G entsprechend 2,5 g Homogentisins\u00e4ure. Daraus folgt: au\u00dfer der Homogentisins\u00e4ure sind keine\n*) 0. Neubauer, D. Arch. f. klin. Med., Bd. 95, S. 211 (1909).\n*) \u00dc. Neubauer und K. Fromherz, Diese Zeitschrift, Bd. 70, S. 339 (1911).","page":210},{"file":"p0211.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 211\nweiteren Abbauprodukte der p-Oxyphenylbrenztraubens\u00e4ure in nennenswerter Menge im Harn vorhanden gewesen, soweit dieselbe also nicht in Alkapton \u00fcbergegangen ist, ist sie mindestens gr\u00f6\u00dftenteils, wenn nicht quantitativ, verbrannt worden.\nAus diesem Versuch ergibt sich die wichtige, in der Literatur noch nicht erw\u00e4hnte Tatsache, da\u00df der Alkaptonuriker auch Substanzen, die sicherlich als Abbaustufen der physiologisch vorkommenden aromatischen Aminos\u00e4uren aufgefa\u00dft werden m\u00fcssen, zu wesentlichen Anteilen zu verbrennen imstande ist. Auch f\u00fcr den Alkaptonuriker besteht die M\u00f6glichkeit, die aromatischen Aminos\u00e4uren des Eiwei\u00dfes zu den letzten Endprodukten zu verbrennen.\nDieser Befund ist f\u00fcr unsere Auffassung von dem Wesen der Stoffwechselst\u00f6rung bei der Alkaptonurie\nvon prinzipieller Bedeutung. Falta1) sowie Garrod und Hele2) haben auf Grund des bei den verschiedenen Alkaptonurikern gleich befundenen Verh\u00e4ltnisses H:N = rund 50:100 die Auffassung vertreten, da\u00df bei diesen, also so gut wie allen F\u00e4llen von Alkaptonurie die aromatischen Aminos\u00e4uren vollst\u00e4ndig und ausschlie\u00dflich in Homogentisins\u00e4ure \u00fcbergef\u00fchrt werden, statt der Verbrennung zu den letzten Endprodukten anheimz\u00fcfallen, da\u00df also die F\u00e4lle ein totales Unverm\u00f6gen, die aromatischen Aminos\u00e4uren zu verbrennen, aufweisen, indem der ganze Abbau auf der Stufe der Homogentisins\u00e4ure stehen bleibt. Der eine von uns\u00bb) hat seinerzeit diese Annahme einer \u00abtotalen Alkaptonurie\u00bb insbesondere auf Grund der Befunde von Gro\u00df und Allard4) in Zweifel gezogen. In den vorliegenden Versuchen haben wir nun den Beweis, f\u00fcr die Unrichtigkeit dieser Auffassung von der Stoffwechselst\u00f6rung bei der Alkaptonurie. Der Alkaptonuriker ist imstande, einen gro\u00dfen Teil der physiologischen und diesen \u00e4hn-\n\u2018) Falta, D. Arch. f. klin. Med., Bd. 81, S. 231 (1304).\n*) Gar rod und Hele, Journ. of physiology, Bd. 33, S. 198 und Bd. 35 (1907).\ns) Fromherz, Med. Diss., Freiburg 1908, S. 43.\n*) Gross u. Allard, Zeitschr. f. klin. Med., Bd. 64, S. 359 (1907).","page":211},{"file":"p0212.txt","language":"de","ocr_de":"212\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nliehen aromatischen Aminos\u00e4uren bis zu den letzten Endprodukten zu verbrennen. Von einer totalen St\u00f6rung des VerbrennungsVerm\u00f6gens kann zwar sehr wohl bez\u00fcglich der Homogentisins\u00e4ure, nicht aber bez\u00fcglich der aromatischen Aminos\u00e4uren die Rede sein.\nDer Normale kann, wie Abderhalden gezeigt hat,1) aus Tyrosin Homogentisins\u00e4ure bilden, er kann auch Homogentisins\u00e4ure in weitgehendem Ma\u00dfe verbrennen (Raumann und H. Embden2)). Ein Abbauweg f\u00fcr die aromatischen Aminos\u00e4uren kann also beim Normalen \u00fcber die Horaogentisins\u00e4ure gehen. Wie dem Alkaptonuriker stehen aber dem Normalen sicherlich auch andere Wege f\u00fcr die Verbrennung der aromatischen Aminos\u00e4uren offen, die nicht \u00fcber ein Hydrochinonderivat als Zwischenprodukt f\u00fchren. Der Normale verf\u00fcgt also wenigstens \u00fcber zwei, wahrscheinlich \u00fcber mehrere Wege zum Abbau des Benzolkerns. Dem Alkaptonuriker ist allein der Weg \u00fcber die Homogentisins\u00e4ure verschlossen, der ihm durch seine v\u00f6llige Abbauunf\u00e4higkeit f\u00fcr diese S\u00e4ure versperrt ist. Die anderen Wege sind ihm ebenso gangbar wie dem Normalen: Die Stoffwechselst\u00f6rung bei der Alkaptonurie ist also eine weit weniger eingreifende, als man bisher anzunehmen geneigt war. Die Konstanz des Verh\u00e4ltnisses H:N bei den verschiedenen F\u00e4llen ist nicht durch die totale Unf\u00e4higkeit, aromatische Aminos\u00e4uren abzubauen, zu erkl\u00e4ren. Sie erscheint vielmehr jetzt als der Ausdruck daf\u00fcr, da\u00df die verschiedenen Abbauwege in bestimmtem quantitativem Verh\u00e4ltnis zueinander begangen werden. Schwankungen des Verh\u00e4ltnisses H : N, wie sie Gro\u00df und Allard beobachtet haben, w\u00e4ren bei der dauernden totalen Abbauunf\u00e4higkeit f\u00fcr die Homogentisins\u00e4ure als Verschiebungen in dem Verh\u00e4ltnis der Abbauwege, st\u00e4rkeres Vorherrschen des Weges \u00fcber die Homogentisins\u00e4ure bei Steigerungen des Verh\u00e4ltnisses H:N und umgekehrt, zu deuten. \u00dcber diese Verh\u00e4ltnisse hat der eine von uns weitere Versuche im Gang, \u00fcber die an anderer Stelle berichtet werden wird.\n\u2018) Abderhalden, Diese Zeitschrift, Bd. 77, S. 454 (1912).\n\u25a0) H. Embden, Diese Zeitschrift, Bd. 18, S. 327ff. (1994).","page":212},{"file":"p0213.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 213\nIV. \u00dcber das Verhalten von einfachen Chlnolen im Organismus.\nUnsere bisher beschriebenen Versuche bezogen sich zun\u00e4chst auf die Frage, an welcher Stelle die erste Oxydation des Benzolkerns einer aromatischen Aminos\u00e4ure einsetzt, dann auf die weitere Frage, ob die Fortsetzung der Oxydation zu einem Hydrochinonderivat f\u00fchren mu\u00df, oder ob auch andere Wege des weiteren Abbaues m\u00f6glich sind. Wir haben gesehen, da\u00df wir die prim\u00e4re p-Oxydation als einen vielleicht vorherrschenden Abbauweg ansehen m\u00fcssen, aber ihn nicht als den einzigen anzunehmen berechtigt sind. Es hat sich ferner gezeigt, da\u00df selbst nach gegebener p-Hydroxylierung der weitere Weg \u00fcber das Hydrochinonderivat nicht einmal vorzuherrschen braucht, vielmehr noch andere Wege m\u00f6glich sein m\u00fcssen, die selbst dem Alkaptonuriker offen stehen.\nDa\u00df auch dem Normalen der Abbauweg \u00fcber das Hydrochinonderivat m\u00f6glich sein mu\u00df, hat Abderhalden1) bewiesen, indem er zeigte, da\u00df- bei \u00fcberm\u00e4\u00dfiger Tyrosinf\u00fctterung Homogentisins\u00e4ure im Harn auftreten kann. Diese \u00dcberf\u00fchrung von Tyrosin in Homogentisins\u00e4ure ist am leichtesten auf dem Weg \u00fcber ein Chinol zu erkl\u00e4ren und chemisch vorl\u00e4ufig nicht anders verst\u00e4ndlich. Beweise f\u00fcr das Vorkommen solcher Zwischenprodukte im Organismus stehen aber noch aus.\nEine wesentliche St\u00fctze f\u00fcr die Annahme von Chinolen als Zwischenprodukte w\u00e4re aber .immerhin der Nachweis, da\u00df der Organismus imstande ist, solche Substanzen zu verarbeiten. Lie\u00dfe sich zeigen, da\u00df ein Chinol im Tierk\u00f6rper leicht in ein Hydrochinon umgelagert oder verbrannt wird, dann h\u00e4tte die in dem Neubauerschen Abbauschema enthaltene Theorie ganz wesentlich an Wahrscheinlicheit gewonnen.\nAus dieser , naheliegenden \u00dcberlegung heraus hat schon Friedmann2) beabsichtigt, eine Chinolessigs\u00e4ure zu verf\u00fcttern. Gegen die Wahl der Chinolessigs\u00e4ure zur Bearbeitung dieser Frage lassen sich auch schon prinzipielle Bedenken anf\u00fchren:\n') a. a. 0.\n*) Friedmann, Hofmeisters Beitr., Bd. 11, S. S04.\nHoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. XCI.\n15","page":213},{"file":"p0214.txt","language":"de","ocr_de":"214\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nF\u00fcr die Angreifbarkeit des Benzolkerns im Organismus ist bekanntlich eine dreigliedrige Seitenkette wesentlich. Negative Resultate mit der Essigs\u00e4ure w\u00e4ren also nicht \u00fcberraschend und w\u00fcrden nichts beweisen. Aus diesem Grund beabsichtigten auch Neubauer und Tannhauser1) eine Chinol-s\u00e4ure darzustellen und zu verf\u00fcttern, die selbst als Zwischenprodukt anzunehmen war, die Ghinolbrenztraubens\u00e4ure. Auch diese Versuche sind an den chemischen Schwierigkeiten der Darstellung der gesuchten Substanz gescheitert.\nWegen dieser Schwierigkeiten verzichteten wir darauf, ein dem Organismus seiner Konstitution nach angepa\u00dftes Chinol darzustellen, und begn\u00fcgten uns damit einfachere Chinole in ihrem Verhalten im Organismus zu untersuchen, ohne uns dabei zu verhehlen, da\u00df ein negatives Resultat uns in der Frage nicht weiter bringt und sich nur ein ausgesprochen positives Resultat f\u00fcr die Hypothese verwerten l\u00e4\u00dft.\na) m-Dimethylchinol.\n0\nII\n/XCH\u201e\n,!\n\\/\nno/x(:H;i\nNach der Vorschrift von Bamberger2) l\u00e4\u00dft sich m-Dimethylchinol mit ziemlich guter Ausbeute aus as-Nitro-m-Xylol \u00fcber das entsprechende Hydroxylamin darstellen. Wir verwendeten zu unsern Versuchen ein aus Wasser um-krystallisiertes Pr\u00e4parat vom richtigen Schmelzpunkt 64\u00b0. Es ist eine sch\u00f6n krystallisierende, recht best\u00e4ndige Substanz.\nF\u00fcr Kaninchen ist m-Dimethylchinol bei jeder Art der Applikation ziemlich giftig; es verursacht cerebrale Erregungszust\u00e4nde und allgemeine Kr\u00e4mpfe. Methh\u00e4moglobin wird nicht gebildet.\nEinem Hund von 15 kg wurden innerhalb von 6 Stunden zweimal je eine Dose von 2,0 g m-Dimethylchinol in Wasser\n\u2018I Tannhauser, Med. Dissertation, M\u00fcnchen 1910.\n*) Heber, Phil. Diss., Z\u00fcrich 1903.","page":214},{"file":"p0215.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abba\u00fc der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 215\ngel\u00f6st subeutan injiziert, da bei der Verf\u00fctterung Erbrechen eingetreten war. Der Hund ertrug diese Injektionen,. ohne Vergiftungserscheinungen zu zeigen. \u2014 Der Harn der n\u00e4chsten 24 Stunden gab wohl Ghinolreaktionen, aber keine Hydrochinonreaktionen: Weder ammoniakalische Silberl\u00f6sung noch Kupferl\u00f6sung wurde reduziert, Eisenchlorid g\u00e4b keine Gr\u00fcnf\u00e4rbung, sondern nur eine schmutzigbraune Farbe. Mit essigsaurem Phenylhydrazin wurde eine F\u00e4llung erzielt, die aus dem Chinol entstandene Azoverbindungen bedeutet. Eine R\u00fcckgewinnung des Chinois in krystallisiertem Zustand oder eines Umwandlungsproduktes gelang nicht. Die \u00c4therextrakte des Harns waren so stark verharzt, da\u00df eine Reinigung bisher nicht m\u00f6glich war.\nNachdem der Hund 4 g des Chinois innerhalb von 6 Stunden symptomlos ertragen hatte und der eine von uns selbst 2 g innerlich genommen hatte, ohne irgendwelche Beschwerden darauf zu versp\u00fcren, glaubten wir uns berechtigt, dem Alkaptonuriker auch eine etwas gr\u00f6\u00dfere Menge des Pr\u00e4parats zu geben. Der Alkaptonuriker ist ja der Organismus, dessen F\u00e4higkeit, ein Hydrochinonderivat zu bilden, in besonders eklatanter Weise in Erscheinung tritt, bei dem also eine Hydrochinonbildung auch am ehesten zu erwarten und durch die quantitative Bestimmung der Reduktionsf\u00e4higkeit des Harns f\u00fcr ammoniakalische Silberl\u00f6sung zu verfolgen ist.\nDiese Versuchsperiode ist in Tabelle II enthalten (s. o.), an deren VI. Tage dreimal je 2,0 g Dimethylchhiol morgens, mittags und abends, zusammen also 6,0 g, per os gegeben wurden. Wie die Tabelle zeigt, vermochte aber auch der Alkaptonuriker kein Hydrochinon a\u00fcs dem Chinol zu bilden, der Quotient H:N sinkt sogar am Versuchstag etwas ab. Die Untersuchung des Harns ergab eine geringe Vermehrung der \u00c4therschwefels\u00e4uren am Chinoltag. Die Reduktion f\u00fcr ammoniakalische Silberl\u00f6sung wurde aber ; auch durch Kochen mit Salzs\u00e4ure nicht st\u00e4rker. Qualitativ lie\u00df sich aus dem Harn ebensowenig ein Umwandlungsprodukt des Chinois fassen wie aus dem Harn des Hundes: Stark verharzte Produkte verhinderten eine Reinigung. \u2019Es wurde nur mit M\u00fche\n15*","page":215},{"file":"p0216.txt","language":"de","ocr_de":"216\tKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\neine geringe Menge einer krystallinischen Substanz gewonnen, die sieh aber durch Schmelzpunkt und Reaktionen als Homo-gentisins\u00e4urelacton erwies.\nVor Wiederholungen solcher Versuche mit Chinolen am Menschen m\u00fcssen wir jedoch warnen. Wenn auch dieses m-Dimethylchinol relativ ungiftig ist, so kann es zum mindesten, wenn es nicht frisch unikrystal-lisiert ist, giftige Zersetzungsprodukte enthalten:\nBei einem sp\u00e4teren Versuch mit einem \u00e4lteren Pr\u00e4parat ging ein Hund von 11 kg auf eine einmalige Dose von 2,0 g subcutan innerhalb von 2 Tagen an Vergiftungserscheinungen von seiten des Zentralnervensystems ein. Bei diesem Versuch beabsichtigten wir durch die Kohlenstoffbestimmung nach Messinger die Verbrennbarkeit oder Ausscheidung des Chinois im Harn zu verfolgen. Die Resultate sind in Tabelle VI enthalten. In der Vorperiode war wohl ein konstantes\nTabelle VI.\nDatum\tHarn- menge\tSpez. Gew.\tN \u00b0/o\tN pro die\tc \"/\u00bb\tC pro die\tC:N\t\nI. 12 /13. XI.\t800\t1009\t0,54\t4,9\t0,39\t3,5\t0,748\t\nII. 13./14.\t600\t1014\t0,80\t5,6\t0,64\t4,5\t0,801\t\nIII. 14/15.\t(100)\t1017\t0,51\t\u2014\t1,48\t\u2014\t2,88\t2 g Dimethyl-chinol.\nMa\u00df der Ausscheidungen erzielt. Am Versuchstag selbst traten aber Vergiftungserscheinungen auf mit profusem Speichelflu\u00df und Erbrechen. Es konnte infolgedessen nur eine geringe Menge Harn ohne Verunreinigung durch andere Exkrete durch Kathetrismus gewonnen werden. Wie die Zahlen der Tabelle ergeben enthielt dieser Harn aber reichlich 1 g Kohlenstoff \u00fcber die dem Stickstoff entsprechende Menge hinaus: es ist also in dem gewonnenen Harn gut 2/s des eingef\u00fchrten Chinois enthalten gewesen, unver\u00e4ndert oder umgewandelt, nicht aber als Hydrochinon, wie die Reaktionen des Harns zeigten.\nDurch diese Versuche ist das untersucht, was im Rahmen dieser Arbeit von Interesse war. Das verf\u00fctterte Chinol wird nicht in wesentlichen Anteilen verbrannt und es wird weder vom Alkaptonuriker noch vom nor-\nt","page":216},{"file":"p0217.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 217\nmalen Hund in Hydrochinon \u00fcbergef\u00fchrt. Was weiter mit dem Chinol geschieht, ist f\u00fcr unsere Fragestellung ohne Bedeutung und soll, wenn es noch gelingt, aus dem Harn ein Umwandlungsprodukt des Chinois zu fassen, sp\u00e4ter mitgeteilt werden.\nb) Toluchinol. 0\n/V.\n\\/\nHO/XCH, \\\nDas einfachste bekannte Chinol, das Toluchinol, wurde nach der Vorschrift von Bamberger1) aus p-Tolylhydroxyl-amin dargestellt. Das zu den Versuchen verwendete Pr\u00e4parat war durch mehrmaliges Umkrystallisieren aus Schwefelkohlenstoff und aus Wasser gereinigt und in sch\u00f6nen Prismen krvstallisiert. Herr Professor Bamberger hatte die G\u00fcte, uns zum Vergleich und als Impfmaterial ein von ihm dargestelltes Pr\u00e4parat zur Verf\u00fcgung zu stellen, wof\u00fcr wir ihm auch an dieser Stelle unsern verbindlichsten Dank aussprechen.\nWegen der gro\u00dfen Giftigkeit dieses Chinois waren aber Stoffwechselversuche mit demselben nicht durchf\u00fchrbar. Kaninchen gingen auf 0,1 g pro Kilogramm innerhalb von weniger als einer halben Stunde an cerebralen Erregungszust\u00e4nden, denen Kr\u00e4mpfe folgten, ein. Bei einem Hund von 10 Kilogramm verursachten 0,5 g in Wasser gel\u00f6st sub\u00e7utan injiziert Erbrechen und Durchfall. Nach einer halben Stunde wurden nochmals 0,5 g injiziert, worauf heftige Kr\u00e4mpfe klonischer und tetanischer Art auftraten, die nach 1 Stunde in einen L\u00e4hmungszustand \u00fcbergingen, in dem das Tier 3 Stunden nach der ersten Injektion verendete,\nIn dem w\u00e4hrend der Vergiftung durch Katheter, entnommenen Harn war weder Chinol noch Hydrochinon nach-\n*) Bamberger, Liebigs Annalen, Bd. 390, S. 164.","page":217},{"file":"p0218.txt","language":"de","ocr_de":"218\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns.\nweisbar. Bei der Sektion war die Blase leer. Meth\u00e4moglobin war nicht nachweisbar.\nNach diesem Versuch wurden weitere Versuche mit dieser Substanz als aussichtslos aufgegeben.\nDie beschriebenen Stoffwechselversuche mit den beiden einfachen Chinolen haben das von vornherein zu bef\u00fcrchtende negative Ergebnis gehabt: Weder der Normale noch der Al-kaptonuriker war imstande, die Ghinole zu verbrennen oder umzulagern. Daraus kann aber nicht geschlossen werden, da\u00df sich nicht das wirklich als Zwischenprodukt anzunehmende Chinol der Phenylbrenztraubens\u00e4ure ganz anders verh\u00e4lt. Das positive Resultat h\u00e4tte die Hypothese des Abbaus \u00fcber Ghinole gest\u00fctzt, das negative Resultat ist nicht imstande, sie unwahrscheinlicher zu machen.\nY. Das Verhalten des 3,4-Dioxyphenylalanins im Organismus.\nAus den zuerst beschriebenen Untersuchungen hat sich ergeben, da\u00df neben dem im Organismus m\u00f6glichen Abbauweg \u00fcber das Hydrochinonderivat auch noch andere Verbrennungsm\u00f6glichkeiten f\u00fcr den Benzolkern existieren m\u00fcssen, die nicht \u00fcber eine p-DioxyVerbindung f\u00fchren. Diese stehen selbst dem Alkaptonuriker zu Gebote, der die Hydrochinonderivate nicht weiter zu verbrennen imstande ist. Sie k\u00f6nnen nicht nur dann beschritten werden, wenn in den Benzolkern noch keinerlei Oxydation eingetreten ist, sondern auch dann, wenn der Antang einer solchen schon gemacht ist in der Form einer Hydroxylierung in p-Stellung.\nWie sollen wir uns nun die endg\u00fcltige Aufl\u00f6sung des Benzolrings im Organismus vorstellen? Einen wichtigen Anhaltspunkt bietet uns hierf\u00fcr die von Jaff\u00e91) gefundene Umwandlung des Benzols in Mukons\u00e4ure, die eine Aufsprengung des Rings durch Oxydation zweier benachbarter Kohlenstoffatome zu Carboxyl-gruppen bedeutet. In \u00e4hnlicher Weise fand K\u00fchner2) eine\n*) Jaff\u00e9, Diese Zeitschrift, Bd. 62, S. 58 (1909).\n*) H. F\u00fchner, Archiv f\u00fcr experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 55, S. 27 (1906).","page":218},{"file":"p0219.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 219\nCH\n/%\nCH CH\nI! I\nCH CH\n\\/\nCH\nBenzol\nCH\n/%\nHOOC CH\n* HOOC CH\n\\/\nCH\nMukons\u00e4ure.\nOxydation zweier benachbarter Kohlenstoffatome eines Benzolkerns bei der Verf\u00fctterung von Chinolin, das in 5,6-Chinolin-chinon, ein o-Chinon \u00fcberging. An diese Befunde schlie\u00dfen sich die folgenden \u00dcberlegungen an:\nAus dem Beispiel des Tyrosins und der p-OxyPhenylbrenztraubens\u00e4ure, insbesondere ihrem Verhalten beim Alkap-tonuriker wissen wir, da\u00df bei diesen die weitere Oxydation in p-Stellung zur OH-Gruppe erfolgt unter Verdr\u00e4ngung der Seitenkette an das benachbarte C-At\u00f6m. Es ist bekannt, da\u00df diesem Vorgang rein chemisch gen\u00fcgend Analogien zur Seite stehen und da\u00df derselbe der Natur der OH-Gruppe als Substituenten erster Ordnung entspricht, der den weiteren Substituenten in die p-Stellung dirigiert. Wir wissen aber weiter, da\u00df solche Substituenten erster Ordnung auch in die o-Stellung dirigieren, wodurch in unserem Fall eine o-DioxyVerbindung, also ein Brenzkatechinderivat entstehen m\u00fc\u00dfte.\nOH\tOH\tOH\n,/\\\t/\\\t/\\\n\t1*1 i\t\u2014\u25a0 j\n1 \\/\t4- i \\/\t\\/R\nR\tR\tOH\nDiese o-Dioxyverbindungen haben den Hydrochinonderivaten \u00e4hnliche Eigenschaften. Letztere gehen durch Oxydation in die p-Chinone \u00fcber, die leicht , durch weitere Oxydation unter Heraussprengung zweier C-Atome, wie die Formeln (III) veranschaulichen, in aliphatische Dicarbons\u00e4uren \u00fcbergehen. Das chemische Analogon hierf\u00fcr bilden die interessanten Versuche von Kempf,1) der mit Silberperoxyd eine Aufsprengung des Benzolkerns unter Bildung von Maleins\u00e4ure erzielte.\t. \u2018\n\u2018) Kempf, Ber. d. D. Chem. Ges.. Bd. 38, S. 3963.","page":219},{"file":"p0220.txt","language":"de","ocr_de":"220\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nIII.\nOH\tCO\tHOOC\n\tX\\\t\\\n/\\\tCH\\ CH \u25a0\u00bb\t\u00bb )ii\tCH -\u25a0>\tII\n\\/R\tCH/CR\tCR\nOH\tx/\t/\n\tCO\tHOOC\nGanz analog gehen (vgl. Formeln IV) die o-DioxyVerbindungen in o-Chinone \u00fcber, die unschwer der Aufspaltung zu substituierten Mukons\u00e4uren unterliegen w\u00fcrden.\nco\nOH\t/\\\noh/n>\tOC CH V ^ I\tII\n\\/ R\t\u25a0\tHC CH\n\t%/ C\n\tR\n\u25a0>\nHOOC\n\\\nHOOC CH\nI II\nHC CH\n%/\nC\nR\nAus dieser \u00dcberlegung ergibt sich die M\u00f6glichkeit der intermedi\u00e4ren Bildung von o-Dioxyverbindungen, also von Brenzkatechinderivaten beim Abbau aromatischer Substanzen, speziell aromatischer Aminos\u00e4uren im Organismus. F\u00fcr eine solche Annahme kann z. B. die Bildung des Adrenalins im Tierk\u00f6rper herangezogen werden, sowie die Tatsache, da\u00df nach Verf\u00fctterung von Benzolderivaten nur o- und p-Dioxy-derivate entstehen, nie Resorcinderivate.Um diese Hypothese weiter zu begr\u00fcnden, haben wir das 3,4-Dioxyphenylalanin dargestellt und sein Verhalten im Stoffwechsel untersucht.\nDas 3,4-Dioxyphenylalanin ist bereits von C. Funk* 2 *) aus dem C02-Ester des 3,4-Dioxybenzaldehyds durch Kondensation mit Hippurs\u00e4ure dargestellt worden, eine Methode, die den Nachteil eines schwer zug\u00e4nglichen Ausgangsmaterials besitzt. Funk hat auch festgestellt,8) da\u00df diese Aminos\u00e4ure f\u00fcrTyro-sinasen und Lakkasen einen g\u00fcnstigen Angriffspunkt bietet, was ebenfalls f\u00fcr die Wahrscheinlichkeit der Rolle der o-Dioxyverbindungen beim Abbau des Benzolkerns verwertet werden kann. In neuester Zeit hat Guggenheim4) dieselbe Amino-\n*) Knoop, Habilitationsschrift, Freiburg 1904, S. 12.\n*) Casimir Funk, Chem. soc. of London, Bd. 99, S. 554 (1911).\n*) C. Funk, Chem. soc. of London, Bd. 101, S. 1007 (1912).\n4) Guggenheim, Diese Zeitschrift, Bd. 88, S. 276 (1913).","page":220},{"file":"p0221.txt","language":"de","ocr_de":"Uber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. HI. 221\ns\u00e4ure in optisch aktiver Form aus pflanzlichem Rohmaterial isoliert, ein Befund, der wieder aut eine gr\u00f6\u00dfere Bedeutung der o-Dioxyverbindungen im physiologischen Chemismus hindeutet. Die Arbeit von Guggenheim erschien jedoch leider erst, als wir die Aminos\u00e4ure schon auf unserem VVeg dargestellt hatten, konnte uns also, die Versuche nicht mehr erleichtern.\nDes leicht erh\u00e4ltlichen Ausgangsmaterials wegen ist die von uns ge\u00fcbte Darstellungsmethode des 3,4-Dioxyphenylalanins, die zu demselben, nur optisch inaktiven K\u00f6rper f\u00fchrt, den auch Guggenheim erhalten hat, wohl nicht ohne Wert, obwohl die Ausbeuten zu w\u00fcnschen \u00fcbrig lassen. Sie sei deshalb hier beschrieben :\nDie Darstellung des 3,4-Dioxyphenylalanins\nerfolgte in engem Anschlu\u00df an die oben beschriebene Darstellung des m-Methyltyrosins, mit Vanillin als Ausgangsmaterial. Vanillin (I.) wurde durch Kondensation mit Hippurs\u00e4ure und Aufspaltung des zun\u00e4chst entstehenden Azlactons in die p-Oxy-m-Methoxy-benzoylaminozimmts\u00e4ure (II.), die mit Natriumamalgam zu p-Oxy-m-Methoxy-benzoylphenylalanin (III.) reduziert wurde. Durch Abspaltung des Benzoyls und der Methylgruppe durch Jodwasserstoff wird aus der letzteren Verbindung das 3,4-Dioxyphenylalanin (IV.) erhalten.\nOH\tOH\tOH\n|/NjOCH3\tj^OCH,\t|/XjOCHs\n\\/\t\\/ i\t\\/\nCHO\tCH\t| CH,\n\t|| CNH.C0C6H5 1\t| CH-NH CO C(iH,\n\tCOOH\tCOOH\nI.\tII.\tIII.\nOH\n/X0H\n\\/\n\u2022 I\nCH\nI\nCH-NH,\nCOOH\nIV.\n1. p-Oxy-m-Methoxy -benzoylaminozimmts\u00e4ure: 25 g Vanillin, 17 g wasserfreies Natriumacetat und 35 g Hippurs\u00e4ure werden fein pulverisiert und sorgf\u00e4ltig gemischt, das Ganze im K\u00f6lbchen mit 65 g Essigs\u00e4ureanhydrid \u00fcbergossen, gemischt und im siedenden Wasserbad 20-30 Minuten erhitzt. Die Masse f\u00e4rbt sich gelb, wird zun\u00e4chst \u2022 fl\u00fcssig und","page":221},{"file":"p0222.txt","language":"de","ocr_de":"222\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns.\nerstarrt dann zu einem Krystallkuchen, der nach dem Erkalten mit wenig Wasser angerieben und auf der Nutsehe abgesaugt wird Die Krvstallmasse wird mit kaltem, hei\u00dfem Wasser und schlie\u00dflich mit 20\u00b0/oigem Alkohol gewaschen und sofort zur Aufspaltung zurBenzoylaminozimmts\u00e4ure mit verd\u00fcnnter Natronlauge auf dem Wasserbad bis zur v\u00f6lligen L\u00f6sung erhitzt. Nach dem Abfiltrieren geringer Verunreinigungen f\u00e4llt man durch Ans\u00e4uern die rohe p-Oxy-m-Methoxy-benzovlaminozimmts\u00e4ure aus, die nach Stehen \u00fcber Nacht auf der Nutsche gesammelt und gewaschen wird. Durch Umkrystallisieren aus Aceton und Wasser erh\u00e4lt man sie in sch\u00f6n ausgebildeten Prismen vom Schmelzpunkt 211\u00b0. Ausbeute 70\u00b0/o der Theorie.\n0,1070 g Substanz: 7,0 ccm N bei 20\u00b0 und 739 mm Cl7Hl5N05 berechnet: N = 4,47% gefunden: N = 4,65%\n2. p-Oxy-m-Methoxy-benzoylphenylalanin: Beider Behandlung dieser Vanillinderivate mit \u00fcbersch\u00fcssigen Alkalien macht sich die freie OH-Gruppe dadurch geltend, da\u00df infolge st\u00e4rkerer Harzbildung die Ausbeuten schlechter werden. Wir haben deshalb mit Vorteil bei der bisherigen Vorschrift das Kochen mit Natronlauge weggelassen und nur mit der berechneten Menge Natriumamalgam reduziert: 20 g p-Oxy-m-Methoxy-benzoylaminozimmts\u00e4ure werden pulverisiert und in Wasser suspendiert mit der berechneten Menge titriertem etwa 3\u00b0/oigem Natriumamalgam reduziert. Bei allm\u00e4hlichem Zusatz des Amalgams innerhalb einer halben Stunde l\u00f6st sich die S\u00e4ure rasch unter Bildung einer stark gelben L\u00f6sung, die bei Beendigung der Reaktion wieder ann\u00e4hernd farblos wird. Nach Abtrennung vom Quecksilber und Filtrieren wird sofort anges\u00e4uert, wobei die reduzierte S\u00e4ure als weiche, fast \u00f6lige Masse ausf\u00e4llt und sich beim Stehen \u00fcber Nacht am Boden des Gef\u00e4\u00dfes festsetzt. Es wird dann durch Abgie\u00dfen und Nachsp\u00fclen von der sauren L\u00f6sung abgetrennt und die z\u00e4he Masse im gleichen Kolben unter Erw\u00e4rmen in 30 ccm Eisessig gel\u00f6st; die Eisessigl\u00f6sung, ohne Filtrieren in einem kleinen K\u00f6lbchen gesammelt, erstarrt beim Erkalten zu einer Krystall-masse, die am folgenden Tage auf der Nutsche abgepre\u00dft und","page":222},{"file":"p0223.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 223\nmit kaltem Eisessig, verd\u00fcnnter Essigs\u00e4ure und Wasser gewaschen wird. Das so erhaltene p-Oxv-m-Methoxy-benz\u00f6yl-phenylalanin ist bereits so gut wie rein und zeigt gew\u00f6hnlich schon den richtigen Schmelzpunkt 164\u00b0. Zur weiteren Reinigung kann man aus hei\u00dfem Alkohol und Wasser \u00fcmkrystallisieren, woraus die Substanz in B\u00fcscheln von mikroskopisch prismatischen Bl\u00e4ttchen sich abscheidet. Ausbeute an aus Eisessig ' krystallisierter Substanz ca. 50\u00b0/o der Theorie.\nI.\t0,1725 g Substanz: 0,4090 g CO* und 0,0950 g Ilt\u00d6.\nII.\t0,2352 *\t\u00bb\t9,8 ccm N bei 25,5\u00b0 und 740 mm.\nCi-H1TN06: berechnet: C = 64,73\u00b0/\u00ab, H = 5,-45\u00b0/\u00ab, N = 4.45\u00b0\u00ab\ngefunden I.: C 64,63\u00b0/\u00ab, II = 6,11\u00b0 \u00ab,\t\u2014\nH.:\t\u2014\t. \u2014\t\u2018 N = 4,49\u00b0\u00ab\n3. 3,4-Dioxyphenylalanin. 20 g p-Oxy-m-Methoxy-benzoylphenylalanin werden mit 50 ccm Jodwasserstoffs\u00e4ure vom spez. Gew. 1,70 \u00fcbergossen und unter schwacher R\u00fcckflu\u00dfk\u00fchlung und Verjagen des gebildeten Jodmethyls im lebhaften Kohlens\u00e4urestrom 1 St. auf dem Asbestteller erhitzt. Nach dem Erkalten wird die abgeschiedene Benzoes\u00e4ure durch Abgie\u00dfen, Filtrieren und Aus\u00e4thern des Filtrats entfernt und das vereinigte Filtrat im Vakuum vollst\u00e4ndig eingedampft, das Verdampfen zur m\u00f6glichsten Entfernung des Jodwasserstoffs nach Aufnehmen des R\u00fcckstands in Wasser zweimal wiederholt. Wegen der leichten Oxydierbarkeit der freien Aminos\u00e4ure in neutraler oder gar schwach alkalischer L\u00f6sung bew\u00e4hrte sich uns dann das folgende Verfahren, dieselbe aus ihrem HJ-Salz in Freiheit zu setzen: Der Verdampfungsr\u00fcck-stand wird in 200 ccm Wasser gel\u00f6st und mit einem \u00dcberschu\u00df von Natriumacetat und Natriumbisulfitlauge versetzt, das Gemisch wieder im Vakuum zur Trockene verdampft. Aus dem R\u00fcckstand werden die Salze durch Sch\u00fctteln mit kaltem Wasser herausgel\u00f6st, wobei die freie Aminos\u00e4ure gr\u00f6\u00dftenteils ungel\u00f6st zur\u00fcckbleibt. Nach Absaugen auf der Nutsche und Nachwaschen mit kaltem Wasser wird dieselbe unter Zusatz von wenig Bisulfit aus hei\u00dfem Wasser, umkrystal-lisiert. Das inaktive 3,4-Dioxyphenylalanin krystallisiert daraus in wetzsteinf\u00f6rmigen Krystallen, die vielfach zu Rosetten und","page":223},{"file":"p0224.txt","language":"de","ocr_de":"224\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\n\nB\u00fcscheln verwachsen sind. Es schmilzt bei 2850 bei raschem Erhitzen. Mit Eisenchlorid gibt es eine intensive Gr\u00fcnf\u00e4rbung, die kurze Zeit bestehen bleibt, mit Natronlauge eine Rotf\u00e4rbung, mit Mi lions Reagens eine orangerote F\u00e4rbung.\nI.\t4,006 mg Substanz : 8,06 mg CO, und 1,98 mg H,0\nII.\t4,199 >\t>\t263 ccm N bei 16\u00b0 und 732 mm\n(Mikroanalysen nach Pregl).\nOwHj,N04: berechnet: C = 54,79\u00b0/o, H = 5,63\u00b0/o, N = 7,12\u00b0/o, gefunden I.: C = 54,87\u00b0/o, H = 5,53\u00b0/o,\t\u2014\nH:\t\u2014\t\u2014 N = 7,13\u00b0/\u00bb,\nTierversuche.\nBei den ersten Versuchen, das Dioxyphenylalanin wie die fr\u00fcheren Substanzen an Hunde zu verf\u00fcttern und die Ausscheidung unvollst\u00e4ndig verbrannter Abbauprodukte im Harn durch die Bestimmung des Kohlenstoffs zu verfolgen, machten pharmakologische Wirkungen der Aminos\u00e4ure sich st\u00f6rend bemerkbar. Wir waren zun\u00e4chst geneigt, diese Wirkungen auf Verunreinigungen zur\u00fcckzuf\u00fchren, da Guggenheim in den von ihm beschriebenen Versuchen keine solche beobachtet hat. Nur in einem Selbstversuche Guggenheims verursachte auch die aktive Aminos\u00e4ure \u00dcbelkeit und Erbrechen, dieselbe Qualit\u00e4t der Wirkung, die auch die Recemform aufweist. Das r-3,4-Dioxyphenylalanin verursacht bei Hunden sowohl per os als subcutan appliziert heftigen Brechreiz, der jeden Stoffwechselversuch unm\u00f6glich macht. Gleichzeitig f\u00e4llt an den Tieren eine Erregung der Haarmuskeln des ganzen K\u00f6rpers auf. Bei Kaninchen, die keinen Brechmechanismus besitzen, tritt \u00e4hnlich den Erscheinungen der Apomorphinvergiftung ein Erregungszustand auf, der sich in unruhigem Umherlaufen und in einem Nagetrieb \u00e4u\u00dfert. Die Wirkung auf das Fell ist dieselbe. Auf den Blutdruck wirkt die Substanz in gr\u00f6\u00dferen Dosen bei intraven\u00f6ser Injektion erniedrigend.\nEin Stoffwechselversuch war der Brechwirkung wegen nur am Kaninchen ausf\u00fchrbar und wurde bei Haferkost in derselben Weise ausgef\u00fchrt wie der auf S. 202 ff. beschriebene mit m-Methyltyrosin. Um einen direkten Vergleich zu besitzen mit der Verbrennbarkeit einer Substanz, die sicher im","page":224},{"file":"p0225.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 225\nOrganismus verbrannt wird und als Zwischenprodukt des Tyrosinabbaus anzunehmen ist, haben wir in demselben Versuch p-Oxyphenylbrenztraubens\u00e4ure verf\u00fcttert und zwar in derselben Weise und derselben Dose wie nachher, die Dioxy-aminos\u00e4ure. Tabelle VII gibt die \u00dcbersicht \u00fcber diesen Versuch.\nTabelle VII.\nDatum\tHarn- Spcz/ N menge^ Gew.j oj0 1\t\tN I C pro die \u00b0/o\tC: pro C:N die : 1\t\tC- Ver- meli- rung\tBemerkungen\nI.\t16./17. III. II.\t17/18. III.\t18./19.\t160 120 355\t1024 1,17 1,87 1,28 2,05 1012 0,45 0,54 0,410,53 1000 0,27'o.96 0.25 0,87\t\t\t1,10 0.98 0,91\t\t\nIV. 19./20. III.\t360\t1005,0,1 ?|(),62|0,30;l,08j 1,74 0,46\t\t\t\t\t2,0 g p-Oxyphenyl-bren/lraubens. per oa.\nV.\t20./21. III. VI.\t21. 22. VII.\t22./23.\t210 280 270\t1007 0,40 1007 0,33 1006 0.31\t0,85,0,49^1,02 0,92 0,33 0,94 ' ! 0,84 0,310,83\t\t1,20 1,02 0,99\t0,17 Z' ' ___\tMil Ion noch positiv. Millon: Spur. \u00bb\tnegativ.\nVIII. 23./24. III.\t250\t10130.18 0,410,360,89 i\t1\t1\t1\t\t\t2,02\t0,16\t2,<) g Hioxyphenyl-alanin per os.\nIX.\t24 /25. III. X.\t2\u00d4./26.\t300 170\t1007 0,45 i 10040,31\t1.35 0,51 0,52 0,30\t1,52 0,51\t1,13; 0,17 1 0,98 \u2014\t\tAg-Re<luktion noch deutlich. Ag-Reduktion : geringe Spur.\nDie Tagesmengen des Harns wurden durch Abpressen abgegrenzt, was in den ersten beiden Tagen vielleicht nicht vollst\u00e4ndig gelungen war. Da sich die Schl\u00fcsse jedoch auf das Verh\u00e4ltnis C:N st\u00fctzen, ist diese Abgrenzung nicht von ausschlaggebender Bedeutung. Die Analysen wurden wie in den fr\u00fcheren Versuchen ausgef\u00fchrt.\nDas Kaninchen wog im Anfang des Versuchs 2600 g und fra\u00df anfangs gut, zeigte jedoch im- Laufe des Versuchs Abnahme der Fre\u00dflust und des K\u00f6rpergewichts und wrog am Ende des Versuchs noch 2000 g. Der Versuch ist also ann\u00e4hernd ein Hungerversuch.\nDie Substanzen wurden nach der Abgrenzung des Harns des vorangehenden Tages in einer Portion in Wasser gel\u00f6st durch die Schlundsohle eingegossen. W\u00e4hrend die p-Oxyphenyl-","page":225},{"file":"p0226.txt","language":"de","ocr_de":"226\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nbrenztraubens\u00e4ure ohne Wirkung war, verursachte dabei die\n3.4-\tDioxyaminos\u00e4ure den oben beschriebenen Erregungszustand, der erst am folgenden Tage einer Ermattung Platz machte.\nDie Vermehrung des Kohlenstoffes im Harn, berechnet aus dem Verh\u00e4ltnis G : N, das mit 1 als normal angenommen wurde, ist in der vorletzten Spalte der Tabelle angegeben. Sie ist bei dem 3,4-Dioxyphenvlalanin dieselbe wie bei der p-Oxyphenylbrenztraubens\u00e4ure. Da der Kohlenstoffgehalt der letzteren nur unbedeutend h\u00f6her ist, ist demnach die Verbrennung des 3,4-Dioxvphenylalanins ann\u00e4hernd eine ebenso weitgehende gewesen wie die der p-Oxyphenylbrenztrauben-s\u00e4ure, d. h. es wird unter den Bedingungen des Versuches die H\u00e4lfte beider eingef\u00fchrten Substanzen verbrannt, etwa 1 g unverbrannt ausgeschieden.\nDer Verlauf der Ausscheidung wurde neben der Kohlen-stoffbestimmung auch durch die Reaktionen des Harnes verfolgt, bei der ersten Substanz durch die Millonsche Reaktion, bei der Dioxyaminos\u00e4ure durch die Eisenchloridreaktion und die Reduktion ammoniakalischer Silberl\u00f6sung, wie in der letzten Spalte der Tabelle VII angegeben. Bei beiden Substanzen zeigten sich am ersten Nachtag entsprechend der Kohlenstoffvermehrung noch deutlich die Reaktionen der verf\u00fctterten Substanz, am zweiten Nachtag jedoch nur noch spurweise. Die Kurve der Ausscheidung verl\u00e4uft also bei beiden Substanzen in derselben Weise.\nIm Harn sind nach Verf\u00fctterung des Dioxyphenylalanins \u00e4therl\u00fcs-liche Abbauprodukte vorhanden, deren Untersuchung wir Herrn Guggenheim \u00fcberlassen, der solche Versuche bereits in Aussicht gestellt hat.\nDurch diesen Versuch mit 3,4-Dioxyphenylalanin ist bewiesen, da\u00df im Organismus 3,4-Dioxyverbindungen im gleichen Ma\u00dfe verbrannt werden k\u00f6nnen, wie die nat\u00fcrlich vorkommenden 4-OxyVerbindungen. Da bekannt ist, da\u00df im Organismus\n3.4-\tDioxyverbindungen, also Brenzkatechinderivate entstehen und nun dieselben auch mit derselben Leichtigkeit wie die nat\u00fcrlichen p-Oxyverbindungen zerst\u00f6rt werden k\u00f6nnen, m\u00fcssen wir dieses Resultat als wesentliche St\u00fctze f\u00fcr unsere oben","page":226},{"file":"p0227.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 227\nentwickelte Annahme ansehen, da\u00df es f\u00fcr den Organismus neben dem Abbau des Benzolkerns \u00fcber ein Hvdro-chinonderivat auch einen solchen \u00fcber das o-Dioxy-oder Brenzkatechinderivat gibt.\nZusammenfassung.\nln der ersten und zweiten Mitteilung haben wir gezeigt, da\u00df der Abbau eines methylierten Phenylalanins in gleicher Weise erfolgt, ob die Methylgruppe in p- oder in m-Stellung zur Seitenkette steht, ob die Hydroxylierung in p-Stellung m\u00f6glich ist oder nicht. Es war daraus der Schlu\u00df zu ziehen, da\u00df neben dem Abbau durch die prim\u00e4re p-Oxydation auch ein solcher durch prim\u00e4re Oxydation an anderer Stelle m\u00f6glich ist.\nWir haben dann in der vorliegenden Mitteilung zun\u00e4chst (I. Teil) das Verhalten der beiden Tolylalanine bfeim Alkap-tonuriker verglichen, wobei sich ein v\u00f6lliger Abbau beider Isomere ergab ohne Bildung eines Hydrochiiionderi-vats. Bei dem m-Methylphenvlalanin konnte die Abweichung des Abbaumechanismus von dem bisher- angenommenen in doppelter Weise erfolgen, sowohl in der prim\u00e4ren Oxydation als auch nach normalem Eintritt des p-Hydroxyls in dem weiteren Verlauf der Oxydation.\nIm zweiten Abschnitt konnten wir zeigen, da\u00df p-Oxy-m-Methylphenylalanin vom Normalen wie vom Alkaptonuriker zum gr\u00f6\u00dften Teil zerst\u00f6rt wird, ohne da\u00df beim Alkaptonuriker ein Hydrochinonderivat entsteht. Wie Dakin und wir an den Tolylalaninen gezeigt haben, da\u00df die erste Oxydation nicht nur an p-Stellung, sondern auch anderweitig erfolgen kann, so ergibt sich aus diesem Versuch mit dem m-Methyltyrosin, da\u00df nach eingetretener p-Oxydation immer noch neben dem nachgewiesenen Weg \u00fcber das Hydrochinonderivat ein anderer Abbau weg selbst f\u00fcr den Alkaptonuriker m\u00f6glich ist und sogar als, Hauptabbaumechanismus dienen kann.\nDieser Abbaumechanismus ist, wie an der p-Oxyphenyl-brenztraubens\u00e4ure gezeigt wird, selbst beim Alkaptonuriker","page":227},{"file":"p0228.txt","language":"de","ocr_de":"228\nKonrad Fromherz und Leo Hermanns,\nauch f\u00fcr normale Abbauzwischenprodukte m\u00f6glich; es ist also bei dieser StofTwechselst\u00f6rung auch eine Verbrennung der normalen aromatischen Aminos\u00e4uren m\u00f6glich, auf anderen \\\\ egen als \u00fcber die Homogentisins\u00e4ure.\nIm vierten Abschnitt haben wir versucht, die Annahme eines Chinois als Zwischenprodukt bei der Entstehung der Homogentisins\u00e4ure durch den Nachweis entsprechender Umwandlungen einfacher Chinole im Tierk\u00f6rper zu st\u00fctzen. Es konnte aber weder beim normalen Hund noch beim Alkap-tonuriker eine Verbrennung oder eine Hydrochinonbildung festgestellt werden. Dieses negative Resultat kann aber wegen des Fehlens der dem Organismus angepa\u00dften dreigliedrigen Seitenkette in den verf\u00fctterten Chinolen nicht als Gegenbeweis gegen das Vorkommen solcher Substanzen als intermedi\u00e4re StofTwechselprodukte verwertet werden.\nWir haben schlie\u00dflich entwickelt, da\u00df neben dem Abbauweg \u00fcber das Hydrochinonderivat in erster Linie die Oxydation des Tyrosins und der p-Oxvphenylbrenztrauben-s\u00e4ure zu dem 3,4- Dioxy-, also zu dem Brenzkatechinderivat in Betracht kommt. Die Annahme eines solchen Abbaumechanismus haben wir dadurch gest\u00fctzt, da\u00df wir zeigen konnten, da\u00df die vom Brenzkatechin sich ableitende Aryl-aminopropions\u00e4ure, das 3,4-Dioxyphenylalanin, im Organismus in demselben Umfange der Verbrennung unterliegt, wie ein normales Stoffwechselzwischenprodukt, die p-Oxyphenvlbrenztraubens\u00e4ure.\nDie Resultate unserer Versuche, soweit sie den Abbau aromatischer Aminos\u00e4uren nach dem Eintritt der p-st\u00e4ndigen OH-Gruppe betreffen, sowie die daran angekn\u00fcpften Vorstellungen \u00fcber die oxydative Aufsprengung des Benzolrings im Organismus lassen sich in den beigef\u00fcgten Formeln veranschaulichen. Das damit aufgestellte Abbauschema wollen wir aber vorl\u00e4ufig mehr als Arbeitshypothese denn als Ausdruck f\u00fcr sichergestellte Tatsachen betrachten. In diesem Schema wird auch deutlich, da\u00df die StofTwechselst\u00f6rung bei der Alkap-tonurie auch nach der Hydroxylierung in p-Stellung nur den einen Weg betrifft, den andern aber offen l\u00e4\u00dft.","page":228},{"file":"p0229.txt","language":"de","ocr_de":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper. III. 229\no ;\nOH\n/\\\nn\\\nSl\nCO\nI\nCOOH\nOH\nHOOC\n/\\\tIII /\\\t\n1 \\/- 1\t\u25a0CH. II *\t\\/\n1 OH\tCOOH\tir- 0\n\u2014->\n\\\nCH\nHO HO^\n\\/\n-CH,\nI\nCOOH\n0 (I\n_/\\ ;\no=\nCR \\\nHOOC^ V\nAceton C0\u201e H,0\n. T-\nHOOC.\nCH,\nI\nCOOH\n%/\nCH,\nI\nCOOH\nHOOC\n\\\nCH\n%c/\nR\nCH\nII\nCH\n-> Bei der Alkaptonurie gest\u00f6rte Reaktion.\nEs ist uns eine angenehme Pflicht, dem fr\u00fcheren Direktor der medizinischen Poliklinik, Herrn Professor Dr. Morawitz, f\u00fcr das unserer Arbeit entgegengebrachte Interesse, insbesondere die uns in zuvorkommendster Weise zur Verf\u00fcgung gestellten Mittel des Instituts unsern verbindlichsten Dank auszusprechen.\nHoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. XCI.\n1\u00ab","page":229}],"identifier":"lit20035","issued":"1914","language":"de","pages":"194-229","startpages":"194","title":"\u00dcber den Abbau der aromatischen Aminos\u00e4uren im Tierk\u00f6rper nach Versuchen am Normalen und am Alkaptonuriker. III. Mitteilung","type":"Journal Article","volume":"91"},"revision":0,"updated":"2022-01-31T14:34:41.267870+00:00"}