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{"created":"2022-01-31T14:50:13.427006+00:00","id":"lit20609","links":{},"metadata":{"alternative":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie","contributors":[{"name":"Sieburg, Ernst","role":"author"}],"detailsRefDisplay":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie 97: 53-108","fulltext":[{"file":"p0053.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromUochor Artoovorbinduogon.\nVon \u25a0\t\\\nEmst Siebnrg\n(Aas dem Institut f\u00fcr Pharmakologie and physiologische Chemie der Universit\u00e4t\nsn Rostock.)\n(Der Redaktion angegangen am 7. Mira 1916.)\nDas uralte Heilmittel Arsen wurde in Form von arseniger S\u00e4ure zuerst im Jahre 1902 von Laveran und Mesnil1) bei experimentell mit Trypanosomen infizierten kleinen Versuchstieren angewandt und sein Heilwert bei Erkrankungen dieser \u00c4tiologie festgestellt. Etwas sp\u00e4ter, 1905, wurde zuerst eine sehr viel weniger giftige organische Arsenverbinduftg, das Natriumsalz der p-Aminophenylarsins\u00e4ure, bekannt unter dem Namen Atoxyl, mit Erfolg bei derartig experimentell erzeugten Trypanosomenkrankheiten benutzt.1) Fruchteringend f\u00fcr die praktische Medizin wurde die Frage der Behandlung von Infektionskrankheiten mit Arsenikalien aber erst durch die Arbeiten von Paul Ehrlich und seiner Schule, deren Kulminationspunkt die Darstellung und die von den h\u00f6chsten Erfolgen gekr\u00f6nte Einf\u00fchrung des Salvarsans in die Therapie der menschlichen Syphilis bildet.\nVon der gro\u00dfen Zahl der durchuntersuchten Arsenikalien, die alle Abk\u00f6mmlinge der Phenylarsinsfiulre sind, wirkt die eine Gruppe nun zwar sehr prompt auf die Infektionserreger, ist* * aber f\u00fcr den Wirtsorganismus au\u00dferordentlich giftig; die andere Gruppe sch\u00e4digt den Organismus zwar weniger, l\u00e4\u00dft jedoch auch die Parasiten ziemlich unbehelligt. In mancher Hinsicht ist es den Arsenikalien wie den Desinfekti\u00f6nsmitteln. zu Beginn der antiseptischen \u00c4ra gegangen: das Sublimat, das, in den H\u00e4nden von Robert Koch zuerst soviel versprach, versagte als Desinficiens des Organismus v\u00f6llig. Die Vorstellung) da\u00df die organischen Arsenverbindungen innere \u00c4ntiseptica sind, ist ja, namentlich wenn wir von einer \u00abTherapia ster\u00fcisahs magna\u00bb reden, zun\u00e4chst naheliegend, aber wir werden ihr kaum Raum\n*) Laveran and Mesnil, AnnaK de l'Institut Pasteur 1\u00d602, pg. 785.\n\u2022) Thomas, British Medical Journ., Bd. 50, S. 1140,1905. \u2014 Proc. Royal Society, Bd. 76, S. 513, 1905. \u2014 Memoir XVI Liverpool School of Tropical Medicine, 1905.\t.\nHoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f. phyeioi. Chemie. XCVII.\t5","page":53},{"file":"p0054.txt","language":"de","ocr_de":"54\nErnst Sieburg,\ngeben, wenn wir bedenken, wie die gew\u00f6hnlichen Antiseptica parasiticid wirken. Sie greifen ja alle meist recht grob physikalisch-chemisch in d\u00e6 Protoplasmagef\u00fcge ein, zerst\u00f6ren es wie die Halogene, wirken eiwei\u00dff\u00e4llend wie die Schwermetallsalze und dringen in die Lipoidsubstanzen ein wie dieFettl\u00f6sungsmitteL\nWeiter wird viel dar\u00fcber hin und her diskutiert, ob in den aromatischen Arsenverbindungen die Arsenkomponente das wirksame Prinzip darstellt. Es mu\u00df gleich hier festgestellt werden, da\u00df, wenn irgendwo von Arsenwirkung die Rede ist, immer Arsenik Wirkung gemeint ist.\nDen am sinnf\u00e4lligsten in die Erscheinung tretenden Angriffspunkt des Arsens bilden die Vasomotoren der Gef\u00e4\u00dfe, vornehmlich der Kapillaren mit Pr\u00e4dilektion im Gebiete des Sym-pathiciis und Vagus, die in exquisiter Weise gel\u00e4hmt werden. Die hierdurch bedingte Blutstromverlangsamung dokumentiert sich in Kreislaufst\u00f6rungen des besonders stark mit Kapillaren versehenen Darmes und der Nieren, die sich zu mehr oder weniger ausgesprochener Diapedese von Erythrocyten und schlie\u00dflich Stase in den Kapillaren steigern kann. Hierzu tritt eine zweite, mehr lokale Wirkung des Arsens: eine zwar langsam einsetzende, dann aber hochgradige \u00c4tzwirkung. So bietet das Vergiftungsbild auf seiner H\u00f6he schwerste blutige Ver\u00e4nderungen des ganzen Darmepithels. Nehmen wir mit Sehlay er1) zwei Formen von toxischer Nephritis an, eine tubul\u00e4re und eine vasculare, welch letztere an den Nierengef\u00e4\u00dfen einsetzt und rapide zu ihrer Insufficienz f\u00fchrt, so erzeugt das Arsen als Gef\u00e4\u00dfgift zun\u00e4chst eine rein vascul\u00e4re Form der Nephritis, zu der. (dann sekund\u00e4r infolge der \u00c4tzwirkung der sich ausscheidenden Substanz eine tubul\u00e4re hinzutritt, indem das Arsen jetzt direkt die Epithelien der gewundenen Harnkan\u00e4lchen sch\u00e4digt und Sie zur Nekrose bringt. \u2014 Eine dritte, noch weniger studierte Wirkungsweise des Arsens \u00e4u\u00dfert sich in Stoffwechsel-st\u00f6rungen, mit Auftreten unvollkommen abgebauter Stoffwechsel-produkte in' den Geweben und Fl\u00fcssigkeiten, die sich auch pathologisch-anatomisch in Form von Verfettung der edlen Or-\n\u25a0) Schlayer und Hedinger, Dtsch. Arch. f. klin. Med., Bd. 90, S. 1, 1907. \u2014 Schlayer, 9. Beiheft zur Med. Klinik, 1912.","page":54},{"file":"p0055.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindangen,\t55\ngane, des Herzens, der Leber und der Nieren, dartun. Endlich sind als Arsen Wirkung noch zu erw\u00e4hnen AfTektioneh des zentralen und peripheren Nervensystems, in Form d\u00e4r mannigfachsten Gehirnsymptome, motorischen und' sensiblen Paresen sowie manchmal auch Neuritiden.\nEs werfen sich nun die Fragen auf: Wirken die aromatischen Arsenverbindungen qualitativ und quantitativ wie ar-senige S\u00e4ure; d. h. entsprechen einmal ihre toxischen Dosen einem gleichen \u00c4quivalent der arsenigen S\u00e4ure, und sehen wir bei ihrer Anwendung dieselben Erscheinungen, wie die oben kurz skizzierten? Weiter, ist der par\u00e4sitenabt\u00f6tende Effekt der Toxizit\u00e4t proportional?\n1. Arsenige S\u00e4ure und Arsens\u00e4ure.\nZur Demonstration der Toxizit\u00e4t der arsenigen S\u00e4ure bei den gebr\u00e4uchlichsten Laboratoriumstieren seien einige neuere Angaben herausgegriffen und in umstehender Tabelle zusammengestellt. Die Zahlen stellen die t\u00f6dliche Dose in Milligrammen pro Kilogramm Tier dar.\nAuf die m\u00f6glichen Fehlerquellen bei den, wenn auch nicht gerade erheblichen Unterschieden der verschiedenen Autoren macht Joachimoglu (1. c.) aufmerksam, indem er auf i den recht verschiedenen Arsengehalt der in den Handel kommenden Pr\u00e4parate der arsenigen S\u00e4ure und der gleich zu erw\u00e4hnenden Arsens\u00e4ure hinweist.\nNehmen wir 5 mg As,Os als intraven\u00f6s t\u00f6dliche Dose pro Kilogramm Kaninchen an, so ist dies ungef\u00e4hr gleich f 6/ioo Milli\u00e4quivalentgramm pro Kilogramm, und 16\u201418 mg KAs02 als t\u00f6dliche Dose pro Kilogramm Maus entsprechen 1 \u00b0/ioo\u201412/ioo Milli\u00e4quivalentgramm. Im folgenden ist der exakte Ausdruck Milli\u00e4quivalent, der stets auf ein Atom As im Molek\u00fcl Bezug nimmt, mit dem Ausdruck \u00ab Millimolek\u00fcl \u00bb identifiziert, wobei bei den zweiatomigen As-Verbindungen der halbe Wert in Rechnung gesetzt ist.\tV ,\nDie Arsens\u00e4ure bietet nach den neueren Untersuchungen von Kionka1) Kaninchen subcutan gegeben bez\u00fcglich ihrer quantitativen Giftwirkung gegen\u00fcber der arsenigen S\u00e4ure kaum\n*) H. Kionka, Arch, intern, de Pharmacodyn. et de Th\u00e9r., Bd. 21,\nS. -*89, 1911.","page":55},{"file":"p0056.txt","language":"de","ocr_de":"56\tErnst Sieburg,\nAutor\tKaninchen\tMeer- schwein\tMaus\tHund\tKatze\nBrouardel1). \u2022 \u2022\t10 AstOt sub-cutan 7 As,Ov intraven.\t13 As,0, subcutan\t\u2014\t\u2014\t\u2014\nJoachimoglu*) .\t5 AstOt sub-cutan (genau neutralisiert u. As-Gehalt bestimmt)\t\t\t\t\nKochmann*). , . *.\t\u2022 l.\t\u25a0\t; :. \u2022\t6\u20147 As,0. (als K-Salz intraven\u00f6s)\t\t\t\tT\u2014\nKunkel4) . . ....\t\t\"\t\t9\t9 KAsO, intraven\u00f6s\t\nLui thlen4). . . . - 1 \u2022 . \u2022 ;J : .\u2019 -\tunter 10 Na,AstO, intraven\u00f6s\t\u20221\"\t\t\u2014\t\u2014\nMorishima6). . .\t7\u20148 AS|Ot subcutan\t\u2014\t\u2014\t\u2014\t\u2014\nWillberjg7). . . . : \u2022\u2022 f\t/ \u2022\t10 KAsO,\t10 KAsO,\t16-18\t8 KAsO,\t7 KAsO,\n\tsubcutan\tsubcutan\tKAsO, subcutan\tsubcutan\tsub- cutan\nUnterschiede. Doch werden Kionkas Ausf\u00fchrungen von Joachimoglu, wie es scheint, mit Recht, beanstandet. Fr\u00fchere Versuche*) zeigen, da\u00df die Wirkungen der Arsens\u00e4ure sehr viel spater einsetzen und den Tod sp\u00e4ter zur Folge haben, als arsenige S\u00e4ure. Weiter ist bekannt, da\u00df f\u00fcr gewisse niedere Tiere, niedere Pilze und die phanerogamen Pflanzen die Salze der Arsens\u00e4ure im Gegensatz zu denen der arsenigen S\u00e4ure in bestimmter Konzentration fast ungiftig sind.9) Mit Hilfe einer sinnreichen Versuchsanordnung zeigte Joachimoglu,\ns) 6- \u00dfrouardel, Etude sur l'Arsenicisme. Th\u00e8se de Paris 1897.\n*) 6. Joachimoglu, Biochem. Zeitschr., Bd. 70, S. 144, 1915.\n*) M; Koch ma nn, Manch, med. Wochenschr. Nr. 1, 1912.\n4)\tA. Kunkel, Hahdb. d. Toxikol., Jena 1899, Bd. 1, S. 262.\n5)\tF. Luithlen, Zeitschr. f. exper. Path. u. Ther., Bd. 18, 1913.\n\u2022) Morishima, Arch, intern, de Pharm, et Ther., Bd. 7, S. 65,1900.\n\u2019) M. Willhergj Biochem. Zeitschr., Bd. 51, S. 231, 1913.\n*) Literatur dar\u00fcber bei Joachimoglu.\n\u2022) 0. Loew, Pfl\u00fcgers Arch., Bd. 32, S. 111,1883. \u2014 Ebenda, Bd. 40, S. 437, 1887. \u2014 E. Harnack, Arch, exper. Path. u. Pharm., Bd. 48, S. 61, 1902.","page":56},{"file":"p0057.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen. 4\t57\nda\u00df f\u00fcr isolierte Organe, Froschherz und Kaninchendarm, die arsenige S\u00e4ure etwa dreihundeirtmal giftiger ist als die Arsens\u00e4ure.\nSpeziell f\u00fcr Trypanosomen (Stamm Nagana ferox) wies Neven1 * * 4 *) im Ehrlichschen Laboratorium nach, da\u00dfsie im Reagenzglas von arseniger S\u00e4ure noch in einer Verd\u00fcnnung von 1:20000 ahget\u00f6tet werden, w\u00e4hrend sie durch Arsens\u00e4ure erst in einer Konzentration von. 1:100 absterben. Hier ist also die Wirkung der arsenigen S\u00e4ure 2aemlichv su^al\u00f6g der toxischen auf gewisse isolierte Organe, n\u00e4mlich zweihundert-mal st\u00e4rker als die der Arsens\u00e4ure.\nII. Reihe der Phenylarsins\u00e4ure.\n-OH\n-OH\nAs = 0\t> w II O\tAs =====\t===== As\n/\\ 1 1\t/\\ I I\t/\\ i 1\t/\\ t I\n! 1 \\/\t! 1 \\/\t1 1 \\/\t1 1 \\/\nPhenylarsin- Phenylarsin- Arsenohenzol4) s\u00e4ure*) oxyd*)\nAsH,\n/\\\n\u00cf i\nPhenylarsin*)\nDie Phenylarsins\u00e4ure ist die Muttersubstanz der* ganzen Gruppe der aromatischen Arsenverbindungen. Sie ist die chemisch am einfachsten gebaute, zuerst darf est eilte und die erste pharmakologisch untersuchte aromatische Arsins\u00e4ure, wenn auch die Angaben \u00fcber den letzten Punkt etwas d\u00fcrftig sind. H. Schulz6) gab einem Kaninchen davon 0,2 g sub-cutan, und da das Tier innerhalb der n\u00e4chsten 3 Tage gesund blieb, nach Ahlauf dieser Frist nochmals 0,3 g. Am \u00e4nderen Tag war das Tier tot. Bei der Sektion fanden sich vor allem fettige Degeneration der edlen Organe, Injizierung der Darm\u00bb gefa\u00dfe und Ekchymosen in der Schleimhaut des Darniies und\n\u2019) 0. Neven, \u00dcber die Wirkungsweise der Arzneimittel bei Trypano\u00bb somiasis. Inaug.-Dissert., Gie\u00dfen 1909.\n\u2022) Michaelis, Ber. d. Dtsch. chem. Ges., Bd. 9, S. 1568,1876.\n*) La Coste und Michaelis, Liebigs Ann., Bd. 201, S.200, 1880.\n4) Michaelis und Schulte, Ber. d. Dtsch. ehern. Ges., Bd. 15, S. 1954, 1882.\n\u00bb) Palmer und Dehn, Ber. d. Dtsch.chem.Ges., Bd.34, S.8598,1901.\n\u2022) H. Schulz, Arch, exper. Path. u. Pharm., Bd. 11, S. 152, 1879.","page":57},{"file":"p0058.txt","language":"de","ocr_de":"58\tErnst Sieburg,\nder Blase.. Schulz glaubte daraufhin eine reine Arsenwirkung vor sich zu haben. Igersheimer und Itami1) halten diesen Befund von Schulz nicht unbedingt beweisend f\u00fcr Arsenwirkung, da viele Tiere normalerweise Fett in den inneren Organen auf weisen; sie halten die Wirkung der Phenylarsin-s\u00e4ure ebenso wie die des Atoxyls f\u00fcr eine Wirkung des \u00abaromatischen Arsenkomplexes\u00bb. Bei beiden Pr\u00e4paraten fanden sie in gleicher Weise bei subcutaner Vergiftung beim Hunde schwere Nierenh\u00e4morrhagien ohne gr\u00f6bere anatomische Ver\u00e4nderungen der anderen inneren Organe, und bei der Katze hochgradig ataktisch-spastische St\u00f6rungen. \u2014 Von den Reduktionsstufen l\u00f6st sich das Oxyd au\u00dfer in Fettl\u00f6sungsmitteln nur in starker Natronlauge, das Arsenobenzol nur in Fettl\u00f6sungs-mitteln. Das Monophenylarsin ist ein sehr zersetzliches \u00d6l. Diese drei letzteren Pr\u00e4parate sind somit f\u00fcr Tierversuche wenig geeignet.\nHI. Reihe der Oxy-phenylarsins\u00e4ure.\n\u2014 OH\n\u2014 OH\nAs \u00bb0\t11 o\tAs\t\tAs\n/\\ 1 1 \u2022\tV /\\ 1\tj\t/\\ t 1\t/\\ i I\n\\/\t1 1 \\/\t1 1 \\/\t1 1 \\/\nOH\tOH\tOH\tOH\nOxyphenyl- arsins\u00e4ure*)\tOxyphenyl- arsinoxyd*)\tDioxyarsenobenzol1\t\nAsHt\n/\\\nI I \\/\nOH\nOxyphenyl-arsin* S. 6)\n*) Igersheimer und Itami, Arch, exper. Path. u. Pharm., Bd. 61,\nS. 18, 1909.\t\u2018\n*) Michaelis, Ber. d. Dtsch. ehern. Ges., Bd. 20, S. 52, 1887. \u2014 D. R. P. 205449 (1909), Speyerstiftung. \u2014- D. R. P. 205616 (1909), Farbwerke H\u00f6chst.\u2014 D. R. P. 250264 (1912), Bart. Es ist bezeichnend, worauf Michaelis ln seinem Vortrage in der Naturforschetaden Gesellschaft zu Rostock (Sitzungsber. u. Abhandlung, Bd. VI, 2. H\u00e4lfte, S. 36,1915) hinweist, da\u00df man die neueren Untersuchungen auf dem Gebiete der aromatischen Arsenverbindungen mehr in Patentschriften als in wissenschaftlichen Zeitschriften zu suchen hat.\n*) D. R P 213594 (1909), Farbwerke H\u00f6chst.\n4) D. R. P. 206456 (1909), Farbwerke H\u00f6chst.\nA) D. R. P. 251571 (1912), Speyerstiftung; Kahn, Chem. Ztg., S. 1099 (1912).","page":58},{"file":"p0059.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungeil.\t59\nVon den einfach substituierten Abk\u00f6mmlingen der Phenyl-arsins\u00e4ure sind im folgenden nur die in.para Stellung substituierten erw\u00e4hnt. Ebenso sind von den im Benzolkern doppelt substituierten nur die genannt, in denen der zweite Substituent in ortho-Stellung zu einem der Arsenkomponente gegen\u00fcber in para-Stellung bereits befindlichen hinzutritt.\t\u2018\nDie t\u00f6dliche Dose der drei ersten Vertreter dieser Reihe betr\u00e4gt nach Ehrlich1) f\u00fcr eine Maus von 20 g je 1 ccm einer L\u00f6sung 1: 75, 1:13000, 1:1000, das sind pro Kilogramm Maus etwa 305/ioo, 2/ioo und 80/ioo Milligrammolek\u00fcl.\nW\u00e4hrend nun die Oxyphenylarsins\u00e4ure in 1\u20142\u00ae/oiger L\u00f6sung in vitro gar keinen Einflu\u00df auf Trypanosomen nus\u00fcbt, erreicht im Oxyphenylarsinoxyd die trypanocide Wirkung ihren H\u00f6hepunkt: noch in einer Verd\u00fcnnung 1 ; 10000000 werden hiervon die Trypanosomen innerhalb einer Stund\u00e9 abget\u00f6tet. Bei einer infizierten Maus bringt 1 ccm einer L\u00f6sung 1:40000 die Parasiten sofort zum Verschwinden.\n\u00ab Das Dioxyarsenobenzol oder Arsenophenol \u00fcbt als solches eine starke spirillocide Wirkung aus. Allerdings hat dasselbe viele Nachteile; einmal ist es au\u00dferordentlich schwer, fast unm\u00f6glich, es in gen\u00fcgender Reinheit in gro\u00dfem Ma\u00dfstabe darzustellen. Dann aber ist es auch au\u00dferordentlich giftig und unterliegt in gel\u00f6ster'Form leicht einer Oxydation. Das dabei entstehende Oxydationsprodukt, das Oxyphenylarsinoxyd, besitzt eine au\u00dferordentlich entz\u00fcndungserregende Wirkung.\u00bb*)\nDas Oxyphenylarsin ist, wie auch die anderen substituierten Arsine, die salzbildende Gruppen im Molek\u00fcl enthalten, im Gegensatz zum prim\u00e4ren Phenylarsin verh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig best\u00e4ndig; eine praktische Verwendung in der Medizin hat.sich hieraus allerdings noch nicht ergeben.3)\n*) P- Ehrlich, Bericht der Deutsch, chem. Gesellsch., Bd. 42, S.28, 1909.\t'\n*) Ehrlich und Hata, Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen, Berlin 1910, S. 123.\n3) A. Bertheim, Handbuch der aromatischen Arsenvetbindongen, Stuttgart 1913, S. 46.\n\u25a0 \u2022 ;","page":59},{"file":"p0060.txt","language":"de","ocr_de":"Ernst Sieburg,\nIV. Reihe der Amidophenylarsins\u00e4ure.\n-OH - OH\nAs a 0\tAs = 0\n/\\\t/\\\n! J\tI I\n\\/\t\\/\nNHa\tNH,\nAmidophenyl- Amidophenylarsins\u00e4ure *) arsinoxyd \u2022)\nAs\n/\\\n= As /\\\n\\/ \\/\nNH,\tNH,\nDiamidoarsenobenzol\n(Arsenoanilin)* * 3)\nAsH.\n/\\ *\nI I \\/\nNHt\nAmidophenyl-\narsin4)\nz unserer\nganzen Griippe ist, so hat doch erst die Einf\u00fchrung der Amidophenylarsins\u00e4ure in Form ihres Natriumsalzes unter dem Namen Atoxyl in die Heilkunde die Frage der aromatischen Arsenverbinungen sowohl chemisch wie therapeutisch eigentlich erst angeschnitten, und die meisten dieser K\u00f6rper sind nichts anderes als Variationen des Themas : Atoxyl. Zwar wendet sich Ehrlich verschiedentlich sehr energisch gegen Behauptungen einer chemischen Verwandtschaft seines Salvarsans mit dem Atoxyl und f\u00fchrt als Beweis die umst\u00e4ndliche Darstellung aus dem Atoxyl mH den genetischen Formeln an. Warum? Sein Verdienst wird doch trotz der nicht zu widerlegenden, sogar recht nahen Verwandtschaft in keiner Weise geschm\u00e4lert, und er verst\u00f6\u00dft nur gegen den logischen Gang seiner Studien, wie auch von anderer Seite hervorgehoben wird.5)\nNaturgem\u00e4\u00df sind die Arbeiten, die sich mit dem Atoxyl in verschiedenster Hinsicht befassen, \u00fcberaus zahlreich. Die therapeutischen Erfolge bei den verschiedensten Infektionskrankheiten sollen uns hier weniger interessieren. Seine toxischen Eigenschaften, die sich bei Tieren vornehmlich auf die Niere und das Nervensystem erstrecken, beim Menschen\n*) B\u00e9champ, Gompt. rend, de l\u2019Acad. d. sc., Bd. 66, S. 1, 1172, 1863. \u2014 Ehrlich und Bertheim, Ber. d. Deutsch, chem. Ges., Bd. 40, S. 3292, 1907.\nf) Ehrlich und Bertheim, Ebenda, Bd. 43, S. 917, 1910.\n') D. R. P. 206057 (1909) Farbwerke H\u00f6chst. \u2014 Ehrlich und Bertheim, Ber. d. Dtsch. ehern. Ges., Bd. 44, S. 1260, 1912.\n4j Siehe Fu\u00dfnote 5, S. 58.\n*) M. Nierenstein, Organische Arsenverbindungen und ihre chemotherapeutische Bedeutung, Stuttgart 1912, S. 40.","page":60},{"file":"p0061.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungeii.\t61\nvon letzterem ganz besonders, den Sehapparat sch\u00e4digen/) stehen bei den meisten Krankheiten, bei denen es angewandt wurde, in keinem richtigen Verh\u00e4ltnis zum Heilelfekt,. so da\u00df es, trotzdem es oflizinell geworden', nur noch einen beschr\u00e4nkten Platz in der Therapie behauptet hat.\t?\nFerdinand Blumenthal,*) der sich zuerst eingehend mit der Toxikologie des At\u00f6xyls befa\u00dfte, h\u00e4lt seine Wirkung f\u00fcr eine reine Arsenwirkung, d. h. Wirkung der arsenigen Saure, der gegen\u00fcber es jedoch ungef\u00e4hr vierzigmal ungiftiger ist. Nach ihm betr\u00e4gt die t\u00f6dliche Dose pro Kilogramm Kaninchen subcutan etwa 0,4 g, intraven\u00f6s 0,2 g. \u00c4hnliche\u00bb berichtet Muto,*) der f\u00fcr Kaninchen 200 bis 300 mg, subcutan oder intraven\u00f6s, pro 10 g Maus 3 bis 5 mg t\u00f6dlich fand. Ehrlich gibt f\u00fcr die 20 g schwere Maus 1 ccm einer L\u00f6sung 1:200 auf die freie, von ihm Arsanils\u00e4ure benannte Arsin-s\u00e4ure an. Hunde scheinen das Pr\u00e4parat relativ schlecht zu vertragen; denn nach Dietrich* * * 4) sterben sie schon nach 0,02 g Atoxyl subcutan pro Kilogramm, und t\u00e4glich wiederholte subcutane Gaben von 0,005 g wirken nach sechs Tagen t\u00f6dlich.\nDas Amidophenylarsinoxyd t\u00f6tet nach Ehrlich M\u00e4use noch in einer Verd\u00fcnnung 1: 15000, Kaninchen intraven\u00f6s mit 1,5 mg, nach Blumenthal Kaninchen aber erst mit 7 mg.\nF\u00fcr das Diamidoarsenobenzol endlich gibt Ehrlich die letale Dose bei der Maus mit 1:6000 an. Doch scheint diese Dose im allgemeinen zu gering zu sein; denn nach Blumenthal sind 50 mg dieser Substanz pro Kilogramm Kaninchen noch nicht t\u00f6dlich und nach den* Versuchen Mesnils5) betragen die t\u00f6dlichen Dosen pro Kilogramm Tier in Gramm\n*) Zusammenstellung medizinaler und experimenteller Vergiftungen bei 6. K\u00f6ster, Pfl\u00fcgers Arch., Bd. 136, 1910.\n*) F. Blumenthal, Med. Woche, 1902, Nr. 15. \u2014 Med. Klinik, Bd. 3, S. 319,1907. \u2014 Blumenthal und J&kobi, Bioch, Zeitsckr., Bd. 12, S. 25, 1908. \u2014 Blumenthal, Biochem. Zeitschr., Bd. 32, S. 386, 1911\u00bb\n\u2022) K. Muto, Arch, exper. Path. u. Pharmi, Bd. 62, S. 194, 1910.\n4) Dietrich, Deutsch, tier\u00e4rztl. Wochenschr. 1910, Nr..6 u. Berl. tier&rztl. Wochenschr. Nr. 2.\t; *.\n\u2022) Mesnil, Annal, de linst. Pasteur, T. 22, S. 871.","page":61},{"file":"p0062.txt","language":"de","ocr_de":"02\tErnst Sieburg,\nf\u00fcr : Maus 0,17, Ratte 0,17, Meerschweinchen 0,08, Kaninchen 0,07 und Hund 0,01, so da\u00df die Ehrlichsche Angabe hierf\u00fcr mindestens mit zehn multipliziert werden mu\u00df. Pro Kilogramm Maus berechnen sich hiernach die t\u00f6dlichen Gaben der drei ersten Oxydationsstufen in Millimolen: 115/ioo, */ioo und 50/ioo.\nAusgesprochen parasiticide Eigenschaften hat nur das Oxyd in^tiro: 1:1000000 wirkt noch abt\u00f6tend;, bei der Arsanils\u00e4ure bildeten sie lange Streitobjekt. Jedenfalls kommen sie dieser, wenn \u00fcberhaupt, so doch nur in minimalem Ma\u00dfe zu und dem Diamidoarsenobenzol nur in wenig h\u00f6herem Grade.\nV. Reihe der Phenylglycinarsins\u00e4ure.\n\u2014 OH \u2014 OH As = 0 /\\\nAs = 0\n/\\\nAs\n/\\\nAs\n/\\\n\\/ \\/ \\/ \\/\nNHCH,\u00c7OOH NH\u2022 CH, \u2022 COOH NH\u2022 CH,\u2022 COOH NH-CH,. COOH\nPhenylglycin-arsins\u00e4ure *)\nPhenylglycin\narsinoxyd*)\nArsenophenyl glycin#)\n1\nAsH,\n/\\\n\nNH-CH,-COOH Phenylglycinarsin* * 3 4)\n1 Wie mit einem Zauberschlage \u00e4ndert sich die Toxizit\u00e4t der ganzen vorigen Reihe, wenn in die ausgesprochen basische NHS-Gruppe der saure \u2014 CHt \u2022 COOH-Rest eintritt, d. h. wenn au\u00dfer der Arsenk\u00f6mponente die Molek\u00fcle einen zugleich basischen und sauren Charakter erhalten. Hier sind die toxischen\nDosen f\u00fcr die 20 g-Maus nach Ehrlich der Reihe nach 1:20, 1:1000,1:70. Besonders interessant, gewisserma\u00dfen historisch, ist in dieser Reihe die Arsenoverbindung. Einmal ist das Arsenophenylglycin die erste Arsenoverbindung \u00fcberhaupt, die von der Ehrlich sehen Schule eingehend biologisch gepr\u00fcft ist.\n\u2022) D. R. P. 204664 (1900) Farbwerke H\u00f6chst.\n*) D. R. P. 212205 (1909) Farbwerke H\u00f6chst.\n3)\tD. R. P. 206057 (1909) Farbwerke H\u00f6chst\n4)\tD. R. P. 251571 (1912) Speyerstiftung; siebe Fu\u00dfnote 5, S. 58.","page":62},{"file":"p0063.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t63\nDann stellt sie einen Stoff dar, \u00ab der im Tierversuch geradezu Ideales leistet, da es genau genommen gelingt, bfi jedem Versuchstier und bei jeder Trypanosomenart mit einer einzigen Injektion Heilung herbeizuf\u00fchren\u00bb. An gr\u00f6\u00dferen Versuchs* * tieren, vornehmlich Eseln, konnten Breinl und Nierenstein1) diese gl\u00e4nzenden Resultate nicht best\u00e4tigen, da hier selbst der letalen Dose nahestehende Mengen den t\u00f6dlichen Ausgang einer Trypanosomeninfektion nicht verh\u00fcten konnten. Auch in der Humanmedizin hat das Arsenophenylglycin nicht das gehalten, was es anf\u00e4nglich versprochen. Rezidive, \u00dcberempfindlichkeit und die ber\u00fcchtigten \u00abNebenwirkungen\u00bb unter diesen Organverfettungen und Nierenreizungen*) halben es alK m\u00e4hlich verschwinden lassen. Trotzdem ist es verh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig ungiftig. Die h\u00f6chstertragene Dose des Dinatriumsalzes pro Kilogramm Tier betr\u00e4gt:\n1. Maus\t0,06 \\\t\u00bb subcutan\n2. Ratte\t0,4 j\t\n3. Meerschweinchen 0,12\t\tintraperitoneal .\n4. Kaninchen\t0,22\tintraven\u00f6s\n5.\tHund 6.\tPferd\t0,2 1 0,075 j\t| subcutan\n7. Huhn\t0,4\tintramuskul\u00e4r*).\nUnter Zugrundelegung der Ehrlichschen Angaben berechnen sich die Toxizit\u00e4ten der drei ersten. Stufen f\u00fcr die\nMaus zu 900/ioo, *\u00b0/ioo und 3l5/ioo Millimolen.\nVI. Reihe der 3-Amido-4-oxy-phenylarsinsaure.\nAs\t. AsH,\n/\\\t/S\nS/NH, \\/NH, OH\tOH\n\u2022) Breinl u. Nierenstein, Zeitschr. f. Immunit\u00e4tsforsch. u. exper Ther., Bd. 3, S. 169, 1909.\n*) A. Neisser, Path. u. Ther. d. Syphilis, Berlin 1911; S. 272. s) Angaben zu 1\u20144 nach R\u00f6hl, Zeitsehr. f. Immunit\u00e4tsforsch, u exper. Ther., Bd. 1, S. 633, 1909; zu 5\u20146 nach Schilling, Arch, f Schiffs- und Tropenhyg., Bd. 13, S. 1, 1909; zu 7 nach Hath.\n-OH - OH\nAs = 0 As * 0 As ==\u00b1= /\\\t/\\\t/\\\nIJnH, \\/NH,\t\\/NH,\nOH\tOH\tOH","page":63},{"file":"p0064.txt","language":"de","ocr_de":"Ernst Siebarg,\nDie Substanzen dieser Reihe1) sind bekanntlich eingehend von Hata* *) auch an spirillenknnken Tieren studiert worden und dienten als Grundlage fur die Einf\u00fchrung des dritten K\u00f6rpers dieser Reihe, des Dioxydiamidoarsenobenzols in Form seines salzsauren Salzes unter dem Namen Salvarsan in die Praxis.\nBei der Amidooxyphenylarsins\u00e4ure betragt die Dosis tolerata bei der gesunden Maus 1:40, Bei Recurrens-M\u00e4usen ist eine Dose 1:60 immer, 1: 80 manchmal imstande, eine dauernde Heilung herbeizuf\u00fchren. Das Verh\u00e4ltnis der heilenden Dosis zur eben ausgehaltenen Dosis, ausgedr\u00fcckt durch den Faktor C/T, ist hier als */\u2022\u2014*/*. Das Mittel hat aber eine unangenehme Nebenwirkung, da sich bei den damit behandelten M\u00e4usen eine St\u00f6rung des Nervensystems einstellt, die sich in chronischem Zittern von Kopf und Nacken \u00e4u\u00dfert. Diese Erscheinung h\u00e4lt Wochenlang an und schlie\u00dflich werden die M\u00e4use zu Tanzm\u00e4usen.\nVom Amidooxyphenylarsinoxyd betr\u00e4gt die Dosis tolerata f\u00fcr die Maus 1:3000, pro fcilogramm Ratte subcutan 0,035 g Und pro Kilogramm Kaninchen intraven\u00f6s 0,015 g. Es hat eine starke parasiticide Wirkung auch in vitro, leider sind quantitative Angaben hier\u00fcber zum Vergleich mit dem Oxy-phenylarsinoxyd und dem Amidophenylarsinoxyd nicht zu finden. Bei einmaliger Anwendung ist die Dosis curativa f\u00fcr die Maus 1:4000, das Verh\u00e4ltnis C/T ist also gleich V*.\nDas Dioxydiamidoarsenobenzol endlich, f\u00fcr das der K\u00fcrze halber im folgenden der Ausdruck Salvarsan gebraucht werden soll, wirkt in vitro \u00fcberhaupt nicht spiriilocid. Bei der infizierten Maus betr\u00e4gt der Faktor C/T = */?. Als Toxizit\u00e4t wird von Hata angegeben :\n*) Angaben \u00fcber die Darstellung der drei ersten K\u00f6rper in D. R. P. 224953 (1910), D. R. P. 235391 (1911) Farbwerke H\u00f6chst, und Ehrlich u. Bertheim, Ber. d. Deutsch, chem. Ges., Bd. 46, S. 756, 1912. \u2014 Ober ' das Arsin siehe Fu\u00dfnote 6, \u2019S. 58.\n*) P. Ehrlich undS. Hata, Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen. Berlin 1910.\n*\n\u00bb","page":64},{"file":"p0065.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t65\nTierspezies\nMaus\nsubcutan\nintraven\u00f6s\nsubcutan\n1:900 pro 20 g 1:360\nDosis tolerata\nRatte\nHufaii\nintramuskul\u00e4r\nintraven\u00f6s\n0,2 pro kg 0,25 0,08\nKaninchen\n0,1\n0,1\nsubcutan\nAndere Untersuchungen, die nicht aus dem Ehrlich-sehen Laboratorium stammen, geben die t\u00f6dlichen Gaben Salvarsan geringer an; insbesondere scheint der Hund kaum \u00fcber 0,05 g pro Kilogramm bei intraven\u00f6ser Zufuhr , zu vertragen.1)\nNach experimentellen Vergiftungen sind an Erscheinungen beobachtet: Gastrizismen; bei Tieren\u00bb die erbrechen k\u00f6nnen, Erbrechen; Diarrh\u00f6en; Albuminurie mit Cylindrurie; Glukosurie, manchmal auch Anurie und die mannigfachsten Erscheinungen von seiten des Nervensystems. B\u00e9i der Sektion sind die Befunde dementsprechend: Degenerationserscheinungen in der Niere und Leber, Reizerscheinungen im Verdauungstraktus und Ver\u00e4nderungen im zentralen und periph\u00e9r\u00ebn Nervensystem. Bei genauerer Analyse des Vergiftungsbfflfes wird man auch hier unschwer Kreislaufst\u00f6rungen und msbesondere.Kapillar^ Wirkung, ganz allgemein also das Gef\u00e4fey?tem als einen locus minoris resistentiae erkennen. Auch die unter dem Namen der Encephalitis haemorrhagica beschriebenen Hirnbefunde mit ihren kleinsten H\u00e4morrhagien und perivasculfiren hyalinep Thromben und \u00d6demen weisen darauf hin. Ricker und Knape*) bringen\ndies exakt zum Ausdruck, wenn sie dem Salvarsan Wirkungen auf die Gef\u00e4\u00dfnerven zuschreiben, die sich in Schwankungen in der Weite der Strombahn und der Bhitstromgeschwmdigkeit, mithin auch des Blutdrucks, \u00e4u\u00dfern. Ausnahmsweise kann sich nach intraven\u00f6ser Injektion sp\u00e4ter Stase und H\u00e4morrh\u00e4gie\n*) z. B. M. Kochmann, M\u00fcnch, med. Wochenschr. 1912, Nr. 1 \u2014 v. Marschalko u. Vescepremi, Deutsch, med. Wochenschr. 1912, Nr. 26, und Arch. Dermal, u. Syphil., Bd. 114, S. 689, 1912. W IL Uli-mann, Wien. klin. Wochenschr. 1913, Nr. 5,6 u. 23. \u2014 Zusammenstellung auch bei Alvens, Arch, exper. Path. u. Pharm., Bd; 72, S, .177, 1913.\n\u00c4) 6- Bicker und W. Knape, Med. Klinik, 1912, Nr. 31;","page":65},{"file":"p0066.txt","language":"de","ocr_de":"\u201d6 *\tErnst Siebarg,\neinstellen. Regelm\u00e4\u00dfig und stark kommt die stase- und h\u00e4mor-rhagieerregende Wirkung des Salvarsans dann zur Geltung, wenn es sich um ein durch andere Reize in einen abnormen Zustand versetztes Stromgebiet handelt. Alvens (1. c.) kommt ^zu gleichem Resultat und erg\u00e4nzt es dahin, da\u00df die ziemlich \u00abrasch einsetzende Blutdrucksenkung und die schwere L\u00e4sion der Nierenfunktion nach toxischen Salvarsandosen schnell auftretende bedrohliche Kreislaufst\u00f6rungen bedingen k\u00f6nnen, ohne da\u00df die anatomische Untersuchung deutliche Ver\u00e4nderungen an den inneren Organen zutage f\u00f6rdert.\nDoch wird die Frage, ob es sich beim Salvarsan \u00fcberhaupt um eine Arsenwirkung handelt, verschieden beantwortet; Luithlen1 *) z. B. behauptet: \u00abDie akute Wirkung des Salvarsans ist keine Arsenionenwirkung, sondern die der ganzen komplexen Verbindung. Sie unterscheidet sieh von jener wesentlich und ist ihr in mancher Beziehung geradezu entgegengesetzt.\u00bb Ehrlich selbst nimmt nirgends ausgesprochen Stellung zu der Frage; nur an einer Stelle,*) als von Erkrankung, peripherer Nerven beim Menschen die Rede ist, sagt er: \u00abDie Sch\u00e4digung entspricht vollkommen dem Typus der Arsenneuritiden.\u00bb F\u00fcr eine reine Arsensch\u00e4digung, namentlich bei den ber\u00fcchtigten \u00ab\u00fcblen Zuf\u00e4llen\u00bb in der menschlichen Therapie tritt am pr\u00e4gnantesten der Wiener Dermatologe Finger3) ein. Meist ist man ja geneigt, sie als eine der Nebenwirkungen4) z\u00fc betrachten.\nEin Wort \u00fcber \u00abNebenwirkungen \u00bb von Arzneik\u00f6rpern im allgemeinen. Bei unseren Fiebermitteln z. B. erblicken wir in\nder Herabsetzung der K\u00f6rpertemperatur die Hauptwirkung, eine fast immer gern gesehene Nebenwirkung sehen wir in der meist gleichzeitig vorhandenen Herabsetzung der Sensibilit\u00e4t der Gro\u00dfhirnrinde. Das Auftreten von Hautefflorescenzen, Zersetzung des Blutes, Schw\u00e4chung des Herzens bezeichnen wir im eigent-\n') F. Luithlen, Zeitschr. f. exper. Path. u. Ther., Bd. 13, 1913.\n*) Ehrlich, Verhandl. d. internat, med. Kongr. in London 1913,\nS. 223.\n3)\tE. Finger, Wiener med. Wochenschr. 1911, Nr. 42.\n4)\tZusammengestellt bei F. Luithlen, Therapeut. Monatshefte, Jan. 1914.","page":66},{"file":"p0067.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t67\nliehen Sinne als Nebenwirkung, meist noch mit dem Epitheton \u00abunerw\u00fcnscht^. Solche Nebenwirkungen lassen sich durch geeignete Dosierung und Applikationsweise vi\u00e8lfach auf ein Minimum herabdr\u00fccken, so da\u00df sie kaum in Erscheinung treten, weil der K\u00f6rper durch Gegenma\u00dfnahmen sie bis zu einem gewissen Grade auszuschalten versteht. Wenn man sich aber klar macht, da\u00df den uns ganz verschieden erscheinenden Ausdrucksweisen der Wirkung des Arzneimittels .meist ein einheitlicher physiologischer Angriffspunkt zugrunde liegt, so mu\u00df es mindestens als Euphemismus erscheinen, von Haupt- und Nebenwirkung zu reden. Es gibt eben nur eine : einheitliche Wirkung, die sich nur in teils erw\u00fcnschter,, teils unerw\u00fcnschter Form \u00e4u\u00dfert!\nWenn es uns bei Anwendung der Fowl ersehen L\u00f6sung am Krankenbett \u2014 um einen etwas antiquierten Ausdruck zu gebrauchen \u2014 auf deren roborierende und Ionisierende Wirkung ankommt und uns hierbei hier und da St\u00f6rungen* des Allgemeinbefindens begegnen, so wird dann niemand von Nebenwirkungen reden. Wenn nun bei den aromatischen Arsenverbindung\u00e8n eine Arsenikwirkung, eine Arsenvergiftung) zur Diskussion steht, so wird man a priori in vivo die Symptome einer schwersten Gastroenteritis und einer schweren toxischen Nephritis mit entsprechender anatomischer Unterlage bei d\u00e9r Autopsi\u00e9 erwarten. Dies wird nun ja beim Salvarsan allerdings , weder bei akuten Laboratoriumsvergiftungen noch beim Menschen in der Regel in ausgesprochener Weise angetroffen, ohne da\u00df man dadurch den Gedanken an Arsenwirkung von der Hand zu weisen berechtigt ist. Da man nun auch vielfach bei der Sektion der an \u00ab\u00fcblen Zuf\u00e4llen\u00bb zugrunde Gegangenen weder f\u00fcr Lues noch f\u00fcr Arsenintoxikation gen\u00fcgende Anhaltspunkte .als vorliegend erachtete, hat man ebenso wie in vivo bei dem bunten Symptomenkomplex der \u00ab Neurorezidive \u00bb der Luetiker au\u00dfer\nvon Nebenwirkungen noch von allen m\u00f6glichen anderen Dingen gesprochen, wie Wasserfehler, Idiosynkrasien, unzweckm\u00e4\u00dfiges Verhalten der Individuen nach der Injektion, ohne einer, wenn auch f\u00fcr den ersten Augenblick etwas atypisch erscheinenden Arsen Wirkung n\u00e4her auf den Grund zu gehen.","page":67},{"file":"p0068.txt","language":"de","ocr_de":"68\t*\tErnst Siebarg,\nVII. Reihe der Pbenylarsins\u00e4ure-4-carbons\u00e4ure (Benzarsins\u00e4ure).\n-\tOH\n-\tOH\no . 1! \u00ab<:\t(1 o\tAs\tAs /\\\t/V\tAsH. /\\ | |\n\\/ COOH\t\\/ COOH\tI l\tII \\/\t\\/ COOH\tCOOH\tII'. \\/ 4 COOH\n\u00dfenzarsin*\tBenzarain*\tArsenobenzoe*\tBenzarsin* * 4)\ns\u00e4ure *)\toxydf)\ts\u00e4ure*)\t\nBei dem \u00abzielbewu\u00dften Variieren\u00bb, um zu therapeutisch brauchbaren Substanzen zu gelangen, befolgte Ehrlich das Prinzip: \u00abOben am Arsenrest giften, unten am Benzolrest entgiften\u00bb. Gem\u00e4\u00df diesem Prinzip m\u00fc\u00dften die Substanzen dieser Reihe, besonders das Benzarsinoxyd ein \u00abeutherapeutisches Maximum\u00bb darstellen in Konkurrenz etwa mit Derivaten der Sulfophenylarsinsaure, die nach Ehrlich ungiftiger wie Kochsalz sein sollen. Denn von den einfacher gebauten Benzolderivaten ist die Benzoes\u00e4ure weitaus das ungiftigste, viel indifferenter f\u00fcr den Organismus wie Phenol, Anilin und Amidophenol.\nDie biologischen Eigenschaften der Benzarsins\u00e4ure sind schon vor langer Zeit beschrieben. Schr\u00f6ter5) kommt zu dem Resultat, da\u00df qualitativ eine Arsenwirkung vorliege, wenn auch die toxische Dose viel h\u00f6her sei, und die t\u00f6dliche Wirkung viel l\u00e4nger auf sich warten l\u00e4\u00dft, als heim Arsenik. Au\u00dferdem zeigen sich in der ersten Zeit Symptome, die eine spezielle Wirkung der Benzoes\u00e4urekomponente im Molek\u00fcl der Benzarsins\u00e4ure sind. Die sp\u00e4teren Vergiftungserscheinungen, sowie die bei der Sektion sich zeigenden pathologischen Ver\u00e4nderungen der Organe stimmen mit denen der Arsenvergiftung \u00fcberein. Auch die chronische Vergiftung lieferte das Bild einer chronischen Arsenikvergiftung. Besonders bemerkenswert war, da\u00df\n9 u. #) La Coste, Liebigs Ann., Bd. 208, S. 1, 1881.\n*) Michaelis, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges., Bd. 48, S. 870, 1915.\n4) Sieburg, a. a. O.\n*) H. Schr\u00f6ter, \u00dcber die Giftwirkung der Benzarsins\u00e4ure, des Arseniks und der Arsens\u00e4ure. Inaug.-Dissert Erlangen 1881.","page":68},{"file":"p0069.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen. .\t69.\nbei der chronischen Vergiftung sehr bedeutende Gew\u00f6hnung un das Gift stattfand, so da\u00df das F\u00fcnffache von derjenigen Dose vertragen wurde, welche nicht gew\u00f6hnten Ti\u00e8ren bereits gef\u00e4hrlich wird.\nBei Fr\u00f6schen trat nach intralymphaler Injektion von 0,1 g der Tod nach etwa 35 Stunden in gleicher Form wie bei Arsenik ein. ln dem bei der Sektion aus dem Herzen, entnommenen Blut zeigte sich in Rot der Meth\u00e4moglobinstreifen. Eigent\u00fcmliche Erscheinungen wurden hier in vivo von seiten des Nervensystems beobachtet, n\u00e4mlich krampfhafte Bew\u00ebgungen der hinteren Extremit\u00e4ten und krampfhafte einzelne Zuckungen der Zehen (Klavierspielbewegung). Sehr viel sp\u00e4ter werd\u00e9\u00fb die vorderen Extremit\u00e4ten befallen. In diesem Zustand \u00e4ndert aber der fr\u00f6sch seine Stellung nicht. Diese Erscheinungen spricht Schr\u00f6ter f\u00fcr eine Partiarwirkung der Benzoes\u00e4ure-komponente an.\nBeim Warmbl\u00fcter (Kaninchen) wirkten 0,1 g Substanz gar nicht, mit 0,2 g trat der Tod nach etwa 48 Stunden unter dem Bilde der Arsenikvergiftung ein: die Sektionsbefunde erweckten den Eindruck, als ob Herzl\u00e4hmung vorlag, und es schien dies die Todesursache zu sein. Daneben fanden sich s\u00e4mtliche K\u00f6rpervenen stark ausgedehnt und in der Schleim-liait des Magens und D\u00fcnndarms stecknadelkopfgro\u00dfe H\u00e4mor-rhagien.\nBei der teilweisen Wiederholung der Schr\u00f6tersdien\nVersuche stellte sich nun zun\u00e4chst heraus, da\u00df ein Benzarsin-s\u00e4urepr\u00e4parat, das l\u00e4ngere Zeit aufbewahrt worden War, betr\u00e4chtliche Mengen ionisierten Arsens enthielt. Bei Verwendung frisch dargestellter, oder vor dem Gebrauch nochmals aus verd\u00fcnnter Salzs\u00e4ure umkrysjallisierter Benzarsins\u00e4ure zeigte sich doch eine erheblich geringere Toxizit\u00e4t, so da\u00df die Ergebnisse der Schr\u00f6terschen Versuche wohl auf dem zum Teil pr\u00e4for-miert ionisiert in den K\u00f6rper eingef\u00fchrten Arsen beruhen.\nEin Kaninchen von 1650 g, das 0,25\u00bb g (angewandt als Natriumsalz, wie auch im folgenden) subcut\u00e4n erhielt, zeigte nach Erholung von dem Chok gar nichts Auff\u00e4lliges. Ein anderes Kaninchen von 1200 g, mit 0,3 g subcutan vergiftet, Hoppe-Seytor\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. XCVII.\t' 6","page":69},{"file":"p0070.txt","language":"de","ocr_de":"70\tErn$t Siebarg,\nerholte sich nach anf\u00e4nglicher Oligurie und darauf folgender geringer Albuminurie bald wieder. Ein drittes Tier von 1100 g, das 0,5 g subcutan erhielt, zeigte zun\u00e4chst au\u00dfer offenbarem Schlechtbefinden und Anurie sp\u00e4ter Albuminurie mit geringem Reduktionsverm\u00f6gen des Harns. Am f\u00fcnften Tage wurden zuerst L\u00e4hmungen der hinteren Extremit\u00e4ten beobachtet und am siebenten Tage erfolgte unter zunehmender Schw\u00e4che, Kr\u00e4mpfen der Gesamtmuskulatur und Dyspnoe langsam der Tod. Der Sektionsbefund bot makroskopisch au\u00dfer einer starken Hyper\u00e4mie der Nieren zwischen Rinde und Mark nichts Besonderes.\nEine Meth\u00e4moglobinbildung konnte sowohl in vivo, auch beim Kaltbl\u00fcter, als auch in vitro selbst in den st\u00e4rksten Konzentrationen niemals beobachtet werden.\nWei\u00dfe M\u00e4use zwischen 15 und 30 g, im Mittel zu 20 g angenommen, vertragen ausnahmslos 1 ccm einer L\u00f6sung 1:200, w\u00e4hrend 1 ccm 1: 50 immer, 1:100 manchmal t\u00f6dlich wirkte. Als eben t\u00f6dliche Dose wird deshalb pro 20 g Maus 1 ccm von 1 : 75 angenommen.\nDie Oxydationsstufe des Benzarsinoxyds dieser Reihe ist in der chemischen Literatur nur als Anhydrid der sog. benz-\narsenigen S\u00e4ure ^A\\q^0H^* k^annt, aus der es durch\nWasserabspaltung beim Erhitzen auf 145\u2014160\u00b0 entsteht. Eine\n___nu\nVerbindung mit der Gruppierung \u2014 As _ qJj begegnet uns\nhier \u00a3uln ersten Mal. Bei den bisher besprochenen Reihen ist es in der Tat nicht m\u00f6glich, die Oxyde \u2014As=0 durch Hydratation in \u2014 As(0H), zu verwandeln. Sobald aber in das aromatische Radikal eine elektronegative Gruppe, wie NO, oder GOOH eingef\u00fchrt wird, sind solche Substanzen als Derivate der hypothetischen hydrierten As(0H), sehr best\u00e4ndig.1) Deshalb entsteht auch nach La Goste (1. c.) bei Reduktion der Behzarsins\u00e4\u00fcre mittels Jodwasserstoff und rotem Phosphor zu\nBenzarsenjod\u00fcr C6H4^QQgg, Aufl\u00f6sen des Produktes in Natrium-\n*) Michaelis, Liebigs Ann., Bd. 320, S. 274, 1901.","page":70},{"file":"p0071.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t71\ncarbonat und Ausf\u00e4llen mit Salzs\u00e4ure, nicht das Behzarsin-oxyd, sondern benzarsenige S\u00e4ure.\nEs stellte sich nun heraus, da\u00df. zwei Pr\u00e4parate* eins, ein mit \u00abbenzarsenige S\u00e4ure\u00bb bezeichntes amorphes wei\u00dfes Pulver aus der Michaelisschen Sammlung, und ein. anderes selbst dargestelltes in langen farblosen Nadeln krystallisierendes Produkt gewaltige Unterschiede im Tierversuch hinsichtlich Toxizit\u00e4t zeigten, indem das letztere sich mindestens zehnmal ungiftiger erwies. Bei wiederholter Neudarstellung zeigte sich weiter, da\u00df der nach Aufl\u00f6sen des Benzarsenjod\u00fcrs in Natrium-carbonat und Ausf\u00e4llen mit S\u00e4ure erhaltene K\u00f6rper sich spielend in \u00c4ther l\u00f6ste und \u00fcbereinstimmende quantitative Giftigkeit mit der Michaelisschen \u00abbenzarsenigen S\u00e4ure\u00bb zeigte, w\u00e4hrend er nach Kochen mit Wasser bis zur L\u00f6sung beim Erkalten in sch\u00f6nen langen Nadeln auskrystallisierte und nicht mehr \u00e4ther-l\u00f6slich war. Zudem zeigte noch die amorphe Substanz gegen\u00fcber der krystallisierten in der Elementaranalyse ein Minus von genau einem Molek\u00fcl Wasser. Hieraus geht hervor, da\u00df auch bei Gegenwart ausgesprochen elektronegativer Radikale im Benzolkern durch geeignete Reduktion der Arsins\u00e4ure die Arsenoxydstufe entsteht, die erst bei Gegenwart von Wasser in der Siedehitze sich zur Hydratstufe der arsenig\u00e9n S\u00e4ure umlagert. Gleichzeitig bildet dieser Befand ein h\u00fcbsches Bei* spiel daf\u00fcr, da\u00df das biologische Experiment dem chemischen zuweilen vorauseilt und Tatsachen aufkl\u00e4rt, die ber letzterem \u00fcbersehen werden. Immerhin ist es sonderbar, da\u00df iwei Arsenverbindungen derselben Oxydationsstufe,, die sich nur durch ein Molek\u00fcl Konstitutionswasser unterscheiden, einen solch gro\u00dfen Unterschied bez\u00fcglich ihrer Giftigkeit darbieten. Ob sich dies allein durch die verschiedenen physikalischen Eigenschaften; die Lipoidl\u00f6slichkeit der einen, erkl\u00e4rt?\nDie zu den biologischen Versuchen benutzte kalt bereitete w\u00e4sserige L\u00f6sung, mit Natriumcarbonat neutralisiert, h\u00e4lt sich im Eisschrank aufbewahrt mindestens 8 Tag\u00e9, ohne au Giftigkeit merklich zu verlieren. Bei Kaninchen trat nach Dosen von \u00fcber 5 mg pro Kilogramm subcutan so rasch der Tod ein, da\u00df sowohl in vivo als auch bei der Sektion keine rechten\n6* '","page":71},{"file":"p0072.txt","language":"de","ocr_de":"*2\tErnst Sieburg,\nBesonderheiten auffielen. Ein anderes Kaninchen von 2400 g erhielt 10 mg subcutan, das sind rund 4 mg pro Kilogramm. Es wird sehr apathisch, verweigert die Nahrung und l\u00e4\u00dft bis zu seinem Tode, der genau vier Tage sp\u00e4ter erfolgt, keinen Harn. Erst in der Agone wird dieser unter leichten Zuckungen entleert. Er ist reich an Eiwei\u00df und Zucker. Das Tier hat auf 2140 g abgenommen und bietet makroskopisch nur im Magen Ver\u00e4nderungen, in dem sich zahlreiche punktf\u00f6rmige, teils noch rote, also frische, teils braune Blutungen, z. T. schon in Erosionen umgewandelt, finden. Die Niere zeigt mikroskopisch nur sehr geringe Ver\u00e4nderungen, n\u00e4mlich tr\u00fcbe Schwellung der Epithelien der gewundenen Kan\u00e4lchen erster Ordnung, w\u00e4hrend deutliche Zylinderbildung nicht nachweisbar ist.\nBei der Malis schwankte die t\u00f6dliche Dose bei 1 ccm zwischen einer Verd\u00fcnnung von 1: 10000 und 1: 12000.\nDie Benzarsins\u00e4ure wurde zwei Kaninchen von 1000 . und 1600 g nach anf\u00e4nglich sehr viel niedrigeren Gaben in Dosen von 50 und 75 mg eingespritzt. Das erste Tier erholte sich nach anf\u00e4nglich verminderter Fre\u00dflust und Erscheinungen von seiten der Nieren rasch wieder, w\u00e4hrend das zweite ziemlich stark abmagerte und erst nach ungef\u00e4hr zwei w\u00f6chentlicher schwerer Krankheit wieder v\u00f6llig genas. Hunde vertrugen 20 und 30 mg pro Kilogramm anstandslos. Wei\u00dfe M\u00e4use bleiben bei 1 mg in 1 ccm, also bei ungef\u00e4hr 0,1 g pro Kilogramm noch am Leben.\nMit der Arsenobenzoes\u00e4ure wurden eingehende Tierversuche durch v. Koenigsmarck1) angestellt. F\u00fcr Kaltbl\u00fcter, Fr\u00f6sche und Kr\u00f6ten, betr\u00e4gt die kleinste in den Lymph-sack gespritzte Dose, die t\u00f6dlich wirkt, auf das Kilogramm berechnet rund 100 mg. Dabei kommt es zu Blutungen in der Schleimhaut des Magens, Oesophagus und D\u00fcnndarms. Reizerscheinungen von seiten des Nervensystems wurden selbst bei den gr\u00f6\u00dften Dosen nie beobachtet.\n*) v- Koenigsmarck, \u00dcber die Wirkungen einiger aromatischen Arsenoverbindungen. Inaug.-Dissert Rostock 1916.","page":72},{"file":"p0073.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen..\t73\nF\u00fcr Kaninchen liegt'die t\u00f6dliche Dose bei etwa 15 mg Substanz pro Kilogramm Tier subeutan, f\u00fcr Hunde ist sie entsprechend unseren Erfahrungen \u00fcber deren gr\u00f6\u00dfere Empfind\u00ab lichkeit gegen Arsenikalien allgemein, niedriger Werden die Dosen so gew\u00e4hlt, da\u00df sich die Vergiftung bis zu einer Woche \" hinzieht, ehe es zum exitus kommt, so beob\u00e4ehtet man v\u00f6llige* Aufh\u00f6ren der Nahrungsaufnahme, weiter erst Harnverhaltung, dann Auftreten von Eiwei\u00df und reduzierenden Substanzen, darunter Glukose, im Harn. Bei der Sektion finden sich ab und zu Blutaustritte in die Magenschleimhaut und kaum oder gar keine Ver\u00e4nderungen der anderen Organe, au\u00dfer den Nieren. Diese Nephritis l\u00e4\u00dft die Glomeruli unbeeinflu\u00dft, sch\u00e4digt aber die gewundenen Kan\u00e4lchen erster Ordnung, prim\u00e4r und sekund\u00e4r auch die Schleifenschlingen, die gewundenen Kan\u00e4lchen zweiter Ordnung und die Sammelr\u00f6hren. Die Sch\u00e4digung der Kan\u00e4lchen erster Ordnung besteht in einer Abt\u00f6tung des ZeUprotoplasmas, Schwund der Zellgrenzen und des Zellkerns, in Aufhebung des Lumens der Kan\u00e4lchen durch die toten Massen und manchmal auch in Einlagerung von Kalk in die absterbenden Kanal-epithelien.\t[*]\t-\nF\u00fcr M\u00e4use ist die eben t\u00f6dliche Dose 1 dig uv 1 ccm, also pro Kilogramm etwa 50 mg.\nF\u00fcr diese Tierart ist die Toxizit\u00e4t der drei ersten Vertreter der Benzarsins\u00e4urereihe demnach in Millimolek\u00fclen : 270/100, 2/100 und 25/100.\nDas Benzarsin ist ein gut in prismatischen Nadeln kristallisierender K\u00f6rper, der einmal trocken und unter Luftabschlu\u00df aufbewahrt leidlich haltbar ist. Die w\u00e4sserigen L\u00f6sungen zersetzen sich aber schon nach wenigen Minuten unter Gelbf\u00e4rbung, also unter Oxydation zu Arsenpbenzoes\u00e4ure. Die Tierversuche gaben keine \u00fcbereinstimmenden Resultate, ungef\u00e4hr schien die Giftigkeit der der Arsenobenz\u00f6es\u00e4ure gleich zu sein. Charakteristisch ist aber die Einwirkung auf Blut. Bringt man in eine l\u00b0/oige Blutk\u00f6rperchensuspension in physiologischer Kochsalzl\u00f6sung ein Kryst\u00e4llchen Benzarsin, so tritt fast augenblicklich Meth\u00e4moglobinbildung ein unter langsamer und. geringer teilweiser H\u00e4molyse.","page":73},{"file":"p0074.txt","language":"de","ocr_de":"Ernst Sieburg,\nVIII. Reihe der 3-Amido-p-benzarsins\u00e4ure.\n\u2014 OH \u2014 OH\no II <\tAs \u00bb O A\tAs /\\ \\/W COOH\tK II\tAsH, /\\\n\\/NH. COOH\t\\/NH4 COOH\t\t\\>H. COOH\t\\M COOH\nMit der Ausarbeitung eines rationellen Verfahrens zur Darstellung der 3-Amido-Arsenobenzoes\u00e4ure war A. Michaelis1) besch\u00e4ftigt, als ihn der Tod ereilte. Es wurden im ganzen elf Pr\u00e4parate dieser Substanz pharmakologisch untersucht, die nach den Angaben des Darstellers hinsichtlich ihrer chemischen Zusammensetzung \u00fcbereinstimmten, im Tierversuch jedoch manchmal bez\u00fcglich ihrer Toxizit\u00e4t differierten. Alle Versuche wurden in der gleichen Weise angestellt, das Pr\u00e4parat jedesmal frisch in physiologischer Kochsalzl\u00f6sung zu 2 \u00b0/o gel\u00f6st und neutralisiert in die freipr\u00e4parierte Jugularvene sehr langsam injiziert. Bei mittelschweren Kaninchen wurden von zwei Pr\u00e4paraten je 125 mg pro Kilogramm, von anderen Pr\u00e4paraten aber nur 100 mg oder auch noch weniger vertragen. Gingen die Ti\u00e9re nach Dosen von 100\u2014125 mg zugrunde, so erfolgte der Tod meist am 5. bis 7. Tage. Das Vergiftungsbild w\u00e4hrend des Lebens bestand immer in einem v\u00f6lligen Sistieren der Nahrungsaufnahme, in den beiden ersten Tagen meist auch in Anurie, daim in Absonderung eines sp\u00e4rlichen, oft wenig Eiwei\u00df enthaltenden Harns. Der Sektionsbefund war insofern stets typisch, als in allen F\u00e4llen ausgedehnte Erg\u00fcsse, meist in die Brusth\u00f6hle, oder auch in die Bauchh\u00f6hle, zuweilen auch \u2022in das Unterhautzellgewebe des Bauches angetroffen wurden. Die inneren Organe boten kaum Bemerkenswertes, abgesehen von mikroskopisch manchmal nachweisbaren, meist aber minimalen Nierenver\u00e4nderungen.\nVon einem Pr\u00e4parat, dessen t\u00f6dliche Dose f\u00fcr Kaninchen intraven\u00f6s bei 100 mg pro Kilogramm lag, vertrugen 20 g-Mluse 1 ccm einer L\u00f6sung 1 :400, bezw. einige Tiere gingen\n*) Eine kurze Mitteilang befindet sich in den Sitzungsber. u. Ab-htndl. der Naturforsch. Ges. zu Rostock, Bd. 6, 2. H\u00e4lfte (1915), Si 33.\nt","page":74},{"file":"p0075.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\nso\nbei dieser Dose schon zugrunde. Die Toxizit\u00e4t betragt hier also 125 mg pro Kilogramm Maus und berechnet sich in Millimolek\u00fclen zu 60/100.\nEine Pr\u00fcfung der 3-Amido-arsenobenzoes\u00e4ure an mit verschiedenen Trypanosomenarten infizierten M\u00e4usen wurde im Institut f\u00fcr Schiffs- und Tropenhygiene in Hamburg durch Dr. Josef Halberkann vorgeriommen. Nftch dessen brieflicher Mitteilung bringt die Substanz nach einmaliger Injektion selbst in Dosen, die der t\u00f6dlichen nahe kommen, wohl die Parasiten f\u00fcr einige Tage aus dem Blut z\u00fcrn Verschwinden, vermag aber schlie\u00dflich den t\u00f6dlichen Ausgang infolge der Infektion nicht abzuwenden.\nBei der 3-Amido-benzarsins\u00e4ure1) lag die t\u00f6dliche Menge in 1 ccm einer L\u00f6sung 1 : 30 pro Maus, das ist ungef\u00e4hr pro Kilogramm 1,666 g, oder bei 640/100 Milligramm-mok\u00fclen.\t; , : u ;\nDas entsprechende Amidobenzarsinoxyd und das Amido-benzarsin ist bisher noch nicht dargestellt.\nSoviel kann als Ergebnis der vorstehenden Betrachtungen gelten : die toxische Wirkung der aromatischen Arsenikalien dokumentiert sich qualitativ \u00fcberall als Arsenwirkung. Dem Grade ihrer Giftigkeit nach zusamriienge&tellt, in Hundertstel Milligrammolek\u00fclen auf 1 kg Maus b\u00e8zogen, ergibt sich folgendes Bild-\nToxizit\u00e4t der AssO, pro Kilogramm Maus =10, d. h. 10/ioo Milligrammolek\u00fcle (= 10 mg Ass08) wirken minimal letal oder werden maximal toleriert (s. Ts\u00fct>elle n\u00e4chste Seite).\nMan sieht, es ergibt sich so eine Art periodisches System der quantitativen Giftwirkung. In keiner dieser Verbindungen entspricht nun aber die Toxizit\u00e4t dem Arsengehalt, bezogen auf den der arsenigen S\u00e4ure als Standartwert, sie ist bald gr\u00f6\u00dfer, bald kleiner als diese. Wenn nun auch die Substanzen\n*) Dargestellt durch Oxydation der in einem \u00dcberschrift yon n-NaOH gel\u00f6sten Amido-arsenobenzoes\u00e4ure mit einigen Tropfen 30 \u00b0/oigem H,Of in der K\u00e4lte bis zur Entf\u00e4rbung und Ausf\u00e4llen der S\u00e4ure mit der entsprechenden Menge n-HCl.","page":75},{"file":"p0076.txt","language":"de","ocr_de":"76\tErnst Sieburg,\n\tae a \u00a9 \u00a9 \u00a9 1 II II so < 1\t\u2014 As=sO\t\u2014As s As\u2014\n4-OH\t305\t2\t30\n4-NH,\t115\t2\t50\n4-NHCH#COOH\t900\t20\t315\nf 3 \u2014 NH-\t\t\t\n\u25a0 * U-OH,\t530 \u25a0\t8\t90\n4 \u2014 COOH\t270\t2\t25\nj 3 \u2014 NH\t\t\t\n14 \u2014 COOH\t640\t\t60\nmit f\u00fcnfwertigem Arsen generell ungiftiger sind, als die mit dreiwertigem Arsen gleicher Reihe, so finden wir doch in manchen dreiwertigen Formen vom Typ der Arsenoverbindungen keinen gro\u00dfen Unterschied gegen\u00fcber Arsins\u00e4uren anderer Reihen. So erweisen sich z. B. \u00e4quimolekulare Mengen Arseno-phenylglyciri sogar noch etwas ungiftiger als die Arsins\u00e4uren des Phenols, Anilins und der Benzoes\u00e4ure. Weiter zeigt es sich, da\u00df es f\u00fcr die Intensit\u00e4t der Giftigkeit ziemlich belanglos ist, ob ein basisches oder ein saures Radikal in den Benzolkern tritt, da\u00df aber der Eintritt beider, oder aber einer gleichzeitig sauren und basischen Gruppe, wie z. B. des Glykokollrestes, die Giftigkeit sehr bedeutend herabdr\u00fcckt.\nWas nun die parasiticiden Eigenschaften der aromatischen Arsenverbindungen betrifft, so hat sich bei den daraufhin untersuchten herausgestellt, da\u00df in vitro nur die Arsenoxyde para-siticid wirken. Die Behauptung,1) da\u00df durch den Eintritt der Amidogruppe in das Molek\u00fcl der parasiticide Charakter gewisserma\u00dfen erst entwickelt wird, ist ebenso unrichtig wie die Behauptung, da\u00df durch Anwesenheit der Amidogruppe allein die Toxizit\u00e4t sinkt. Denn nach den Untersuchungen im Ehrlichschen Institut wirkt das amidofreie Oxyphenylarsinoxyd noch in einer Verd\u00fcnnung 1:10000000 trypanosoment\u00f6dlich, w\u00e4hrend ja z. B. die amidohaltige Arsanils\u00e4ure und auch das\n\u2018) A. Bertheim, Ber. d. Deutsch, ehern. Ges., Bd. 44, S. 3092,1912.","page":76},{"file":"p0077.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindongen.\t77 >\nSalvarsan gar keine derartige Wirkung im Reagenzglas zeigen.\nWir k\u00f6nnen deshalb nur mit Einschr\u00e4nkung sagen, da\u00df der parasitent\u00f6tende Effekt mit der Giftigkeit direkt Hand in Hand geht, wir m\u00fcssen vielmehr diese Eigenschaft als spezifisch der Atomgruppierung \u2014 As = 0, wie sie auch in der arsenigen S\u00e4ure existiert, reservieren.\t\u2022 j\nDie unbestreitbare eklatante Wirkung der Arsenikalien bei durch Trypanosomen, Spirillen und Spiroch\u00e4ten hervorgerufenen Infektionskrankheiten hat nun verschiedene\n' \u2022 \u2022 \u2022: \u2019 ; \u2022 \u2022 \u2022 \u2022 \u2018 \u25a0 /\u2022\u2022\u2022\u2022:\n'\t\u2022.\t-\t\u25a0 ;;\t... I. \u25a0 \u2022\t\u2022 , \"V >\u2022. '\u2018\t\u2022/:\t/\u2022\nTheorien des Wirkungsmechanismus der aromatischen\nArsenikalien\t< v ;\t^\ngezeitigt, die meist von den in der Praxis benutzten Pr\u00e4paraten Atoxyl und Salvarsan ausgehen. Die Ehrlichsche Theorie1) ist naturgem\u00e4\u00df die verbreitetste.\nEhrlich geht bei seinen chemotherapeutischen Stadien \u2014 Chemotherapie: ein neues Wort f\u00fcr die seit Jahrtausenden ge\u00fcbte Pharmakotherapie \u2014 von dem Grundsatz aus: corpora non agunt nisi fixata. Da aber im Reagenzglas Arsenikalien mit f\u00fcnfwertigem Arsen, z. B. das Atoxyl, ebenso wi\u00e8 die mit dreiwertigem in der Arsenoform keine abt\u00f6tende Wirkung a\u00fcf die Krankheitserreger aus\u00e4ben, im Tierk\u00f6rper dies jedoch wohl geschieht, so m\u00fcssen die Arsenikalien im Tierk\u00f6rper in die schon in vitro wirksame Arsenoxydstnfe \u00e2bergef\u00fbhrt werden.\n*) Chemotherapeutische Trypanosomenstudien, Berl. klin. Wochenschrift 1907, Nr. 9\u201412. \u2014 Chemotherapeutische Trypanosomenstudien, Haben Lectures tor 1907 of the Royal Institut of Public Health, London 1)907. \u2014 Vortrag in der Deutsch, dermatolog. Ges., Frankfurt 1909, Ver-handl., S. 52. \u2014 \u00dcber die Partialfunktionen der Zelle, Nobel-Vortr\u00e0g gehalten am 11. Dez. 1908 zu Stockholm. \u2014 Vortrag in der Deutsch, ehern.\nGes., Berichte derselben, Bd. 42, S. 17, 1909. \u2014 R m tf ata, Exp. Chemotherapie der Spirillosen, Berlin 1910. \u2014 Aus Theorie und Praxis der Chemotherapie, Vortrag in der 5. Tagung der freien Vereinigung f\u00fcr Mikrobiologie, Dresden 5. Mai 1911. \u2014 Die Chemotherapie der Spirittosen, r Zeitschr. f. Immunit\u00e4tsforsch, u. exp. Therapie, Bd. 3, H. Teil, S. 1123,\n1911. \u2014 Vortr\u00e4ge auf dem- XVII. internat, fried. Kongre\u00df in London am 8. August 1913 \u00fcber Chemotherapie und . am 11. August 1913 \u00fcber die Behandlung der Syphilis mit Salvarsan und verwandten .Stoffen.","page":77},{"file":"p0078.txt","language":"de","ocr_de":"78\tErnst Siebarg,\nDies geschieht bei den Arsins\u00e4uren, wozu das Atoxyl geh\u00f6rt, durch Reduktion, bei den Arsenoverbindungen, unter die das Salvarsan f\u00e4llt, durch sehr gelinde Oxydation. F\u00fcr die Praxis ergibt sich die Forderung, dem Organismus die Reduktionsarbeit abzunehmen und ihm lieber direkt dreiwertiges Arsen zuzuf\u00fchren, da nur dies im Sinne der Seitenkettentheorie von den Parasiten verankert werden kann. Hier geschieht diese Verankerung durch Wechselwirkung der Rezeptoren der Zelle einerseits* hier Chemozeptoren genannt, mit den betreffenden Seitenketten der Chemikalien anderseits. Der Arsenozeptor der Zelle bindet also die \u00ab toxophore \u00bb dreiwertige Arseno-gruppe. Die promptere Wirkung mancher Substanzen, wie z. B. des Arsenophenylglycins und des Oxyamidoarsenobenzols, erkl\u00e4rt Ehrlich durch die Gegenwart gewisser Radikale in deren Molek\u00fclen, kraft denen es gelingt, wie mit einer Bei\u00dfzange die Zelle von zwei Seiten zu fassen, einmal mit der toxophoren \u2014 As=As-Gruppe, dann mit dem Essigs\u00e4urerest oder Amidophenolrest. Au\u00dfer also durch ihren Arsenozeptor h\u00e4lt die Zelle in diesen F\u00e4llen durch ihren Acetikozeptor oder durch ihren o-Amidophenolozeptor das Arzneimittel gebunden. Die Art der Rindung scheint sich Ehrlich additionell zu denken, auch zieht er zum Vergleich die erh\u00f6hte therapeutische Wirkung der unges\u00e4ttigten Radikale, die des CO im Verh\u00e4ltnis zu C02, die der Farbstoffe zu ihren Leukobasen, heran.\nDie Verankerung der Arsenikalien an den Parasiten, deren Parasitotropie, sucht Ehrlich auf Umwegen durch die Existenz der arzneifesten Parasitenst\u00e4mme darzutun. Ankn\u00fcpfend an das Problem der Vererbung erworbener Eigenschaften, wobei die Gew\u00f6hnung als phylogenetische Anpassung im Kampf ums D\u00e0sein in der Geschichte der Lebewesen eine gro\u00dfe Rolle spielt, gelingt es unter geeigneten Bedingungen, Trypanosomenst\u00e4mme gegen Atoxyl \u00abfest\u00bb zu machen in dem Sinne, da\u00df Atoxyl sie nicht mehr im K\u00f6rper abt\u00f6tet. Diese atoxylfesten St\u00e4mme reagieren aber noch auf Arsenophenylglycin. Auch hiergegen lassen sie sich noch festigen; diese St\u00e4mme werden dann nur noch von arseniger S\u00e4ure beeinflu\u00dft, hiergegen ist eine Festigkeit bisher nicht erreicht. Derartige Parasiten-","page":78},{"file":"p0079.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t79\nSt\u00e4mme lassen sich jahrelang durch Hunderte von Tierpassagen in Hunderten von Generationen weiterz\u00fcchten,' ohne an Gift-febtigkeit einzub\u00fc\u00dfen. Dabei denkt sich jetzt Ehrlich nicht etwa das vom Anfangsstamm in den Plasmaleib atifgenommene Arsenikale auf die nachfolgenden Generationen in Milliarden von Partikelchen verteilt, sondern nimmt an, da\u00df \u00abdie Avidit\u00e4t der Arsenozeptoren (des Parasitenleibes) hochgradig verringert ist\u00bb. Ob es Ehrlich durch diese etwas umst\u00e4ndliche Beweisf\u00fchrung gegl\u00fcckt ist, jedem Verst\u00e4ndnis f\u00fcr den Parasitotro-pismus beizubringen, mag dahingestellt bleiben. Man hat auch auf chemischem Wege die direkte Parasitotropie wahrscheinlich zu machen versucht.1) Auch die sp gewonnenen Resultate haben nicht f\u00fcr jeden etwas v\u00f6llig \u00dcberzeugendes.\nWeUer sind alle aromatischen Arsenverbindungen mehr oder weniger organotrop, d. h. sie greifen mehr oder weniger auch das Protoplasma des die Parasiten beherbergenden Wirtes an. In einem g\u00fcnstigen \u00ab distributiven Moment \u00bb zwischen Parasitotropie und Organotropie liegt mit das Ausschlaggebende f\u00fcr die Brauchbarkeit am Krankenbett. . Das distributive Moment Ehrlichs ist ein neuer Ausdruck f\u00fcr den in der Biologie gebr\u00e4uchlichen Begriff des Teilungskpeffizienten, hier des Teilungskoeffizienten des Arsenikales zwischen Wirtszelle und Parasitenzelle, der, wie \u00fcberall, durch die allgemeinen' physikalisch-chemischen Eigenschaften bedingt est.\t,\nJedenfalls liegt der Schwerpunkt der Ehrlichschen Theorie in der Annahme der Speicherung der toxoph\u00f6renAs .= As-Gruppe im Parasitenprotoplasma und \u00d6xd\u00e4tion zti \u2014 As = 0.\nDemgegen\u00fcber kommen am Beispiel des * Atoxyls be-trachtet Breinl und Nierenstein2) zur Annahme einer Wir-\n4) C.^Levaditi und E. v. Knaffl-Lenz, Bulletin de la Soc. path, exot, Bd. 2, Nr. 7, 1909. \u2014 I.. Igcrsheimer, M\u00f6nch, med*. Wochenschr 1910, Nr. 51. \u2014 K. Ullmann, Wiener klin. Wochenschr. 1913, Nr. 5, 6u. 23.\n#) A. Breinl und M. Nierenstein, Dtsch. med. Wochenschr., Bd. 34, S. 1181, 1908. \u2014 Annals of trop. med. and parasit, Bd. 3, S. 395, 1909. Nierenstein, Ebenda, Bd. 2, S.294 u. 323, 19\u00d66. \u2014 Zeitschr. f. Immunit\u00e4tsforsch, u. exp. Ther., Bd. 1, S. 620, 1909; ebenda, Bd 2, S. 453, 1909. \u2014 Ber. d. Dtsch. cbem. Ges., Bd. 44, S. 3563, 1911. \u2014 Organische Arsenverbindungen und ihre chemotherapeutische Bedeutung, Stuttgart 1912.","page":79},{"file":"p0080.txt","language":"de","ocr_de":"Ernst Sieburg,\nkung vou Arsenik, der auf oxydativem Wege abgespalten wird. Das Atoxyl verbindet sich zum Teil durch die Amidogruppe mit den Serumproteiden zu einem als \u00ab Atoxylserum \u00bb be-zeichneten Kombinationsprodukt. . Durch einen Oxydations* * proze\u00df, wohl durch oxydative Fermente, wird das Atoxylserum oxydiert und das Arsen in Freiheit gesetzt unter Verbrennung des aromatischen Kerns. Zur gleichen Zeit geht auch ein Reduktionsproze\u00df vor sich, durch den das Atoxyl in arsenige S\u00e4ure und Anilin gespalten wird, und wobei das Anilin mit den Faeces ausgeschieden wird. (?) Das zum Teil durch Oxydation, zum Teil durch reduktive Fermente, wahrscheinlich auch durch die Trypanosomen selbst in Freiheit gesetzte Arsen in statu nascehdi \u00fcbt den zerst\u00f6renden Einflu\u00df auf die Parasiten aus.\nGanz anders denken sich \u00fchlenhuth und seine Mitarbeiter1) den Mechanismus der Arsenikalienwirkung. Sie stellen sich die parasiticide Wirkung des Atoxyls im Tierk\u00f6rper rein indirekt vor, wenn sie behaupten, \u00abda\u00df diese nur dadurch zustande kommt, da\u00df das Mittel die Zellen beeinflu\u00dft und diese dann durch Produktion gewisser Stoffe die Krankheitserreger angreifen\u00bb. Zur Annahme solcher immunisatorischem Vorg\u00e4nge kommt \u00fchlenhuth einmal durch die Ansicht, da\u00df das Atoxyl den Organismus unver\u00e4ndert wieder verl\u00e4\u00dft, dann weiter durch die auch von anderer Seite gemachten Beobachtungen, da\u00df die aromatischen Arsenikalien eine gewaltige Hyperleukocyt\u00f6se hervorrufen. Bis zu einem gewissen Grade gibt auch Ehrlich*) die Bildung spezifischer Antik\u00f6rper zu, \u00abda\u00df ein Rest der Parasiten durch die Hilfsaktion des Organismus, durch die entstandenen Antik\u00f6rper vernichtet wird\u00bb.\nWieder eine andere von Levaditi und seinen Sch\u00fclern3) vertretene Theorie bewegt sich ebenfalls rein auf dem Boden\n*) \u00dchlenhuth, Gro\u00df u. Bickel, Dtsch. med. Wochenschr. 1907, Nr. 4. \u2014 \u00dchlenhuth, Hoffmann und Roscher, Ebenda 1907, Nr. 22. \u2014 \u00dchlenhuth, Ebenda 1907, Nr. 30. \u2014 \u00fchlenhuth, H\u00fcbner und Woithe, Arb. a d. Kaiserl. Gesundheitsamt, Bd. 27, Heft 2, 1907. \u2014 \"\u00fchlenhuth und Woithe, Ebenda, Bd. 29, Heft 2, 1908.\n*) Ehrlich, Zeitschr. f. Immunit\u00e4tsforsch, u. exp. Ther., Bd. 11. S. 1136, 1911.\n3) Compt. rend, de Ia soc. biol., Bd. 65 u. 66, 1908.","page":80},{"file":"p0081.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbinduugen.\t81\nder Immunit\u00e4tslehre. Nach Levaditi verbindet sich dns Atoxyl mit dem Eiwei\u00df des Protoplasmas und bildet ein sogenanntes \u00ab Trypanatoxyl \u00bb. Diese arsenhaltige Eiwei\u00dfverbindung' vereinigt sich dann mit dem Trypanosomenprotoplasm\u00e4. Bei dieser Reaktion spielt das Trypanosom die Rolle des Antigens, der Arsenrest die des Komplements, und das Eiwei\u00dfarsen bildet den Ambozeptor. Als Beweis f\u00fcr die wirkliche Existenz des' Trypanatoxyls wird dessen thermolabile Natur und die F\u00e4llbarkeit durch Alkohol herangezogen, und weiter die Tatsache, da\u00df ein in der Maus atoxylfest gewordener Parasilenstamm dies z. B. nicht mehr in der Ratte ist.\n\u00ab Jedenfalls werden die Bedingungen f\u00fcr dasVerschwinden der Parasiten aus dem Blute bei der Behandlung mit aromatischen Arsenikalien erst im Organismus geschaffen. F\u00fcr die Beurteilung, worin diese Bedingungen bestehen, reichen unsere Kenntnisse der pharmakologischen Wirkungen dieser Substanzen noch nicht aus. Vor allen Dingen ist es erforderlich, die Schicksale dieser Arsenverbindungen im Organismus kennen zu lernen, namentlich festzustellen, in welchem Ma\u00dfe durch Oxydation und hydrolytische Spaltung aus ihnen Arsen in Form von arse-niger S\u00e4ure abgespalten wird.\u00bb1)\n\u2022 \u25a0 \u2022\t\u2022 \u00bb\n\u00dcber die Ausscheidung des Atoxyls im Pferdeharn\nliegen exakte chemische Untersuchungen von .Nierenstein * *)k vor. Nach ihm tritt es im, Harn sowohl in Form \u00abfreien Arsens\u00bb, als auch als p-Amidophenylarsins\u00e4ure, d. h. unver\u00e4ndert, wie auch als p-Oxyphenylarsins\u00e4ure und O\u00c4yCarbainido-phenylarsins\u00e4ure auf:\n*) 0. Schmiedeberg, Grundri\u00df der Pharmakologie,. Leipzig 1913, S. 640.\t\u25a0\n*) Nierenstein, Zeitschr. f. Immunit\u00e4tsforsch, u. exp. Ther., Bd; 2, S. 453, 1909.","page":81},{"file":"p0082.txt","language":"de","ocr_de":"82\tErnst Sieburg,\n\u2014 OH\t-OH\t\nas oo Il II */ <\\.\t33 OO 1 II 4g/\tAs /\\~\n! 1 \\/\t1 1 \\/\t1 1 o \\/ 1\nMH,\tOH\tN=C\nOH\nOH\nDas Auftreten des \u00abfreien Arsens\u00bb \u2014 will sagen ionisierten Arsens \u2014 und auch der Oxycarbamidophenylarsins\u00e4ure kann nach Nierenstein nur dadurch erkl\u00e4rt werden, da\u00df infolge oxydativer Prozesse eine Hydroxylierung des Benzolkerns in ortho-Stellung zur Amidogruppe stattfindet und es dadurch zur Bildung von p-Amido-m-oxyphenylarsins\u00e4ure kommt. Die Oxydation ist von einer Acetylierung im Organismus begleitet, wodurch das Acetylderivat der p-Amido-m-oxyphenyl-arsins\u00e4ure gebildet wird. Durch eine sekund\u00e4re Oxydation des Acetylrestes und Ringschlu\u00df entsteht in letzter Linie Oxycarbamidophenylarsins\u00e4ure :\n- OH\t\u2014 OH\t- OH\t-OH\nACg\"\tA.Zg\u00bb /\\\u201c\tAsl<* /\\ U\t/\u201c>> \\_/M -o ii\". r oo s\n! 1 V\tU\u00b0H *\tU\u00b0\u00ab 4\t\nNH,\tNH,\tN|H| CO ICH.I\t33 O 1 o II %\nintermedi\u00e4re hypothetische K\u00f6rper.\nDiese Entstehungsweise der letzteren Substanz hat aber bez\u00fcglich ihrer Erkl\u00e4rung manches gegen sich. Denn ist es zwecks Entgiftung im Organismus einmal zur Acetylierung eines ' K\u00f6rpers gekommen, so wird er in dieser Form, als schon gen\u00fcgend entgiftet, ausgeschieden. Auch w\u00fcrde die weitere Abspaltung von CH4i* also Methangas, ein Kuriosum darstellen, das in diesem Zusammenhang weder dem Ghemiker im Laboratorium bekannt, noch im Tierk\u00f6rper jemals zur Beobachtung gelangt ist. Sicherer werden wir wahrscheinlich gehen, wenn wir uns die intermedi\u00e4r entstanden gedachte Amidooxyphenyl-arsins\u00e4ure mit Harnstoff kondensiert vorstellen, aus welcher Verbindung \u2019 dann Ammoniak austritt unter Bildung der Oxycarbamidophenylarsins\u00e4ure oder der isomeren Carbonyl-3-oxy-4-amidophenyl-l-arsins\u00e4ure,","page":82},{"file":"p0083.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\n83\nAs\n/\\\n-\tOH\n\u2014\tOH = 0\nAs\niO |H_\nNH,\n\\/ +(^\nNH [H\nm\n\u2014\tOH\n\u2014\tOH \u00ab0\n0\nNH-CO\nein Vorgang, der im Verhalten des Salvarsans ein gewisses Analogon findet.\nVerhalten des Salvarsans im Organismus des\nMenschen.\nEs steht fest, da\u00df nach Einf\u00fchrung von Salvarsan in den Organismus Arsen im Harn erscheint. Die Ausscheidung von Arsen im Ham kann schon nach Minuten beginnen und bis zu einem Jahre1) dauern. Ma\u00dfgebend furdie Dauer scheint die Art der Anwendung zu sein, ob subeutan, intramuskul\u00e4r oder intraven\u00f6s. Die intraven\u00f6se Applikation ist heute wohl das klassische Verfahren, daher beanspruchen die Ausscheidungsverh\u00e4ltnisse des Salvarsans unter diesen Umst\u00e4nden das meiste Interesse. So zahlreich die Arbeiten sind, die sich milder Menge des ausgeschiedenen Arsens und der Dauer der Ausscheidung beim Menschen und Tier besch\u00e4ftigen, so d\u00fcrftig sind die Angaben auf Grund exakter chemischer Feststellung \u00fcber die Form, in der das Salvarsan bezw. dessen Arsen-komponente im Harn erscheint. Es ergeben sich hier folgende M\u00f6glichkeiten :\n1.\tDas Salvarsan geht unver\u00e4ndert in den Ham \u00fcber,\n2.\tals organische Zersetzungsprodukte,\n3.\tals ionisiertes Arsen und zwar als\na)\tarsenige S\u00e4ure,\t>\nb)\tArsens\u00e4ure.\nZum Studium dieser Frage stand der Harn der in der Rostocker Dermatologischen Universit\u00e4isWinik station\u00e4r zum; ersten und zum wiederholten Male intraven\u00f6s mit AlfcSafr\u00e4rsan behandelten Luetiker zur Verf\u00fcgung. Die Menge des ange-\n*) Fischer u. Zernik, Berl. klm. Woeheifechk 1911, Nr. 34","page":83},{"file":"p0084.txt","language":"de","ocr_de":"Ernst Siebarg,\nwandten Pr\u00e4parates schwankte zwischen 0,1 und 0,4 g bei den einzelnen Patienten. Es wurden nur die Urine vom Tag der Injektion und darauf folgenden Tage gesammelt, zusammengegossen und sofort auf dem Wasserbade eingedampft, wobei sorgf\u00e4ltig darauf geachtet wurde, da\u00df die Reaktion durch Zusatz von etwas Natriumcarbonat neutral bezw. amphoter blieb. War bis zu einem schmierigen R\u00fcckstand eingedunstet, so wurde dieser mit wenig pulverisierter Citronens\u00e4ure verrieben und mehrmals mit hei\u00dfem Alkohol ausgezogen, bis der letzte Alkoholauszug fast farblos war und einen nur geringen Abdampfr\u00fcckstand hinterlie\u00df. Die filtrierten vereinigten Alkoholarme wurden beiseite gestellt und der Harnr\u00fcckstand scharf getrocknet und pulverisiert. Auf diese Weise wurden innerhalb. mehrerer Wochen ungef\u00e4hr 128 Liter Harn verarbeitet von Patienten, die zusammen 14,8 g Salvarsan erhalten hatten.\nDie alkoholischen schwach citronensauren Ausz\u00fcge wurden nun bei sehr gelinder W\u00e4rme unter Vermeidung des Siedens und unter allm\u00e4hlichem Zusatz von schwach sodaalkalischem Wasser pf ein Volumen von 1480 ccm gebracht. Diese Fl\u00fcssigkeit bildete eine tief rotbraune, etwas dickliche, nur ganz wenig Alkohol enthaltende schwach alkalische L\u00f6sung, von der 100 ccm 1 g des angewandten Salvarsans entsprachen.\nDer nicht vom Alkohol aufgenommene Harnr\u00fcckstand wog pulverisiert und durchgemischt 2145 g.\nBei der Ausmittelung des Arsengehaltes in der Trockensubstanz und dem w\u00e4sserigen Auszug erwies sich die alte Zer-st\u00f6rungsmethode mit Kaliumchl\u00f6rat und Salzs\u00e4ure den neueren weniger zeitraubend sein sollenden Verfahren \u00fcberlegen. Das als Sulfid \u00e4usgefallte Arsen wurde als Magnesiumpyroarseniat bestimmt.\nGefunden in 100 g Trockenr\u00fcckstand 0,0024 g MgtAs,Or *\t* 100 f\t*\t0,0081 \u00bb Mg,AstOT.\nDie Gesamttrockensubstanz enth\u00e4lt hiernach 0,026 g elementares Arsen, was 0,0823 g Salvarsan entspricht.\nln der L\u00f6sung wurde gefunden\nin 20 ccm. 0,0542 g Mg,AstOT = 1,9363 g As im Gesamtvolumen, entsprechend 6,1275 g Salvarsan.","page":84},{"file":"p0085.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungenl\t85\nin 25ccm: 0,0708g MgtAs,07 = 2,0234g As im Gesamtvolumen, entsprechend 6,4031 g Salvarsan.\nDer Trockenr\u00fcckstand enthielt gegen\u00fcber der L\u00f6sung so geringe Mengen Arsen, da\u00df er f\u00fcr die weitere Verarbeitung nicht in Betracht kam.\nDer Gesamtarsengehalt der L\u00f6sung wurde im Mittel zu 1,9798 g gefunden, was einer Salvarsantnenge von 6,2653 g entspricht. Gegen\u00fcber der Einf\u00fchrung von 14,8 g m den Organismus entspricht dies einer Ausscheidung innerhalb ungef\u00e4hr zwei Tagen von 42,33 \u00b0/o.\nBei der Berechnung des Arsengehaltes auf Salvarsan wurde dessen Arsengehalt mit 31,6\u00b0/o zugrunde gelegt/wie er von Gaebel1) ermittelt und von Ehrlich auch anerkannt wurde. Der von den H\u00f6chster Farbwerken urspr\u00fcnglich angegebene Arsengehalt von 34 \u00b0/o wird auf den Prospekten trotz der richtigen empirischen Formel CltHltN90,A\u00df . 2HC1 -f 2H90 immer noch angef\u00fchrt.\nVor Beantwortung der Frage, ob unver\u00e4ndertes Salvars\u00e0n im Harn nachweisbar ist, sei die Frage ber\u00fchrt, wie Salvarsan sich \u00fcberhaupt identifizieren l\u00e4\u00dft. Die Darsteller Ehrlich und Bertheim heben die leichte F\u00e4llbarkeit sowohl der Base, als auch des salzsauren Salzes durch Schwefels\u00e4ure \u00f6der Sulfate hervor und weisen auf die Orangef\u00e4rbung bezw. den orangefarbenen Niederschlag mit p-Dimethylamidobenzatdehyd hin. Eingehend hat sich Gaebel\u2019) mit dem Nachweis, des Salvar-sans befa\u00dft. Die Probe nach Marsh, Gutzeit und die hio* * logische Pr\u00fcfung mittels p\u00e9nicillium brevicaule nach Gosi\u00d6 lassen einen Unterschied gegen\u00fcber mineralisiertem Arsen nicht erkennen. Dagegen erzeugt Schwefelwasserstoff ieinen Niederschlag in anges\u00e4uerter Salvarsanl\u00f6sung, selbst wenn man letztere kurze Zeit mit Salzs\u00e4ure kocht. Auch Zinntehlor\u00fcr-Salzs\u00e2ur\u00e7 gibt nur einen gelben amorphen Niederschlag, der sich beim Erw\u00e4rmen v\u00f6llig klar l\u00f6st, beim Erkalten aber ohne Dunkelf\u00e4rbung in gelber Form sich wieder ausscheid\u00ebi\u2019 Auf der leichten Oxydierbarkeit des aromatischen Komplexes basieren\n\u2022 r\n\u2018) G. 0. Gaebel, Arch. d. Pharmazie, Bd. 249, S. 241, 1911.\n\u2022) Derselbe, Ebenda, Bd. 249, S. 49, 1911.\nHoppe\u00abSeyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. XCVII.\t7","page":85},{"file":"p0086.txt","language":"de","ocr_de":"86 - .\tErnst Sieburg,\neine ganze Anzahl zwar recht empfindlicher, aber nicht besonders charakteristischer Farbenreaktionen. So erzeugt Eisenchlorid eine intensive Verf\u00e4rbung von Gr\u00fcn in Rot, was noch in einer Verd\u00fcnnung yon 1: 15000 gut erkennbar ist. Goldchlorid erzeugt momentan eine pr\u00e4chtige tiefrote Farbe. Ne\u00dflers Reagens wird augenblicklich, Platinchlorid in der K\u00e4lte erst allm\u00e4hlich reduziert. Phosphormolybd\u00e4ns\u00e4ure gibt sofort eine intensive Blauf\u00e4rbung, die besonders sch\u00f6n auftritt, wenn die Losung zuerst alkalisch, dann salzsauer gemacht wird. In seiner Eigenschaft als prim\u00e4res aromatisches Amin l\u00e4\u00dft sich das Salvarsan diazotieren und die entstandene Diazol\u00f6sung mit Phenolen oder Aminen zu braunen bis roten Farbstoffen kuppeln. So entsteht mit a-Naphthylamin eine sch\u00f6n rubin- bis violette F\u00e4rbung (\u00df-Naphthylamin kuppelt nicht!). Auf demselben Prinzip beruht die Farbenreaktion des diazo-tierten Salvarsans mit sodaalkalischem Naphthol oder Resorcin, die von Isak Abelin1) als spezifisch angegeben ist.\nOberhaupt erfreuen sich diese Azofarbstoffreaktionen gro\u00dfer Beliebtheit beim Nachweis arsenhaltiger Anilinabk\u00f6mmlinge im Harn. So ist auf Grund derartiger Reaktionen vielfach behauptet worden, da\u00df das Atoxyl unver\u00e4ndert in den Harn \u00fcbergehe, weit ans diesem sich ein Farbstoff bilden lasse, der dem \u00c4u\u00dferen nach \u00c4hnlichkeit zeige mit dem aus reinem Atoxyl darstellbaren. Da\u00df der Harnazofarbstoff wenigstens bez\u00fcglich seines Arsengehaltes mit dem Atoxylfarbstoff \u00fcbereinstimmt, ist niemals einwandfrei nachgewiesen, ja oft nicht einmal, da\u00df der im Harn zutage tretende Farbstoff \u00fcberhaupt arsenhaltig war. Ebenso unzul\u00e4ssig wie es ist, etwa durch den positiven Ausfall der Millonschen Reaktion anf die Gegenwart eines bestimmten Phenols zu schlie\u00dfen, so wenig kann der Versuch mit dem untauglichen Mittel einer h\u00f6chst variationsf\u00e4higen Diazoreaktion das Vorliegen eines ganz bestimmten Stoffes in dem komplizierten Gemisch, das wir Harn nennen, dartun.\nBeim Salvarsan ist A bei in auf Grund einer Diazoreaktion einem Irrtum unterlegen, indem er annimmt, da\u00df \u00abdas Salvarsan\n\u2019) Abelin, M\u00fcnchn raed. Wochenschr. 1911, Nr. 19 u. 29; 1912, Nr. 2; Arch. exp. Path. u. Pharm., Bd. 75, S. 328, 1914.","page":86},{"file":"p0087.txt","language":"de","ocr_de":". Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t87\nzum Teil auch als solches durch den Urin ausgeschieden wird\u00bb, wenn er auch die Frage, ob nicht das Salvarsan auch in anderen Formen, z. B. in Form eines Esters oder gepaart mit Glukuron-s\u00e4ure den Organismus verl\u00e4\u00dft, noch offen l\u00e4\u00dft. Er schlie\u00dft sich damit der Ansicht von Fritz Lesser1) an, da\u00df das Salvarsan bei der intraven\u00f6sen Reaktion offenbar zu schnell wieder aus* geschieden wird, vielleicht so schnell, da\u00df ein Teil wieder unver\u00e4ndert eliminiert wird.\nNun sind jedem, der einmal Harn von Individuen nach\nhat, die aus solchem diazotierten Harn durch Kuppelung mit Phenolen in alkalischer L\u00f6sung darstellbare*^ sch\u00f6nen roten Farbstoffe bekannt. Wir weisen damit nichts anderes als Amidophenole oder deren Abk\u00f6mmlinge nacbf Die F\u00e4rbung mit Eisenchlorid kommt ebenfalls dem Amidoph\u00ebnolrest zu. Reaktionen mit Ne\u00dflers Reagens oder mit Phosphormolybd\u00e4n* s\u00e4ure besagen im Harn nat\u00fcrlich gar nichts, da jeder normale Harn sie gibt.\nWird nun ein konzentrierter Ham, der, wie oben beschrieben, zu 0,4 \u00b0/o das ausgeschiedene Salvarsan enth\u00e4lt, mit soviel Schwefels\u00e4ure versetzt, da\u00df der Gesamtgehalt der Fl\u00fcssig\u00ab keit hieran etwa halbnormal war, bei mehrt\u00e4gigem Stehen in der K\u00e4lte keinen gelben Niederschlag bildet, so ist bei der Empfindlichkeit dieser Reaktion nicht' anzunehmen,da\u00df unver\u00e4ndertes Salvarsan sich im Harn befindet. Als aber der H\u00e4m mit der von Ehrlich und Bertheim angegebenen alkalischen Hydrosulfitl\u00f6sung unter Zusatz von Magnesiumsalz etwa zwei Stunden lang bei ungef\u00e4hr 600 digeriert wurde, schieden sich winzige gelbe Fl\u00f6ckchen aus, die nach dem Isolieren und Auswaschen sich als betr\u00e4chtlich arsenhaltig erwiesen. Offenbar lagen also Oxydationsprodukte aromatischer Art, Arsins\u00e4uren oder Arsenoxydverbindungen vor, die durch den Reduktion\u00bb-proze\u00df in gelbe unl\u00f6sliche Arsenobenzolderivate umgewandelt waren.\nEin Teil des Harns wurde nun zun\u00e4chst mit Alkali versetzt und wiederholt mit \u00c4ther ausgesch\u00fcttelt, bis die letzte Aus-\n*) F. Lesser, Bert. klin. Wochensehr. 1911, Nr. 23.\n7*","page":87},{"file":"p0088.txt","language":"de","ocr_de":"88\tErlist Siebarg,\nsch\u00fcttelung fast farblos war. Der \u00c4therr\u00fcckstand verblieb nach dem Abdunsten in Form schmutzig rotbrauner Tr\u00f6pfchen, deren w\u00e4sserige L\u00f6sung eine prachtvolle Indophenolreaktion gab, sich mit Eisenchlorid violett und mit Ghlorkalkl\u00f6sung gr\u00fcnlich f\u00e4rbte\u00bb Dies\u00ebn Reaktionen nach zu urteilen war der K\u00f6rper p-Amidophenol. Er lie\u00df sich in gr\u00f6\u00dferer Menge gewinnen, als eine Harnportion nach dem Alkalisieren mit Wasserd\u00e4mpfen destilliert wurde. Dem Destillat mit \u00c4ther entzogen, getrocknet und durch Sublimation gereinigt, zeigte er den verlangten Schmelzpunkt von 184 \u00b0.\nDer alkalische Harn wurde anges\u00e4uert und abermals wiederholt mit \u00c4ther extrahiert. Auch diese Fraktion war so gut'wie arsenfrei. Aie \u00c4therausz\u00fcge wurden dann nach dem Ent w\u00e4ssern mit gegl\u00fchtem Natriumsulfat auf ein kleines Volumen gebracht und einige Zeit sieh selbst \u00fcberlassen. Es begann sich eine klebrige gelbe Masse abzosetzen, die aber nicht zur Krystallisation gebracht werden konnte. Sie wurde nach dem Abgie\u00dfen des \u00c4thers mit Wasser aufgenommen unter Zusatz von Kalilauge bis zur neutralen Reaktion. Es schieden sich nach einigem Stehen gut ausgebildete etwas gelbe, tafelf\u00f6rmige Kryst\u00e4llchen aus, die sich als stickstofftyllig erwiesen und deren L\u00f6sung durch Eisenchlorid nicht ver\u00e4ndert wurde. Mit Chlor-baryum gab dieses Kalisalz direkt keinen Niederschlag, wohl aber nach \u2019einviertelst\u00fcndigem Kochen mit Salzs\u00e4ure. Jetzt f\u00e4rbte nach dem Neutralisieren auch Eisenchlorid Und Chlorkalk schmutzig-violett, die Indophenolprobe war jedoch negativ. Hiernach handelt es sich um eine \u00c4therschwefels\u00e4ure des o-Amidophenols, dessen bei 100* getrocknetes Kaliumsalz einen Schwefelgehalt von 11,16 \u00b0/o aufwies :\n0,3428g Substanz gaben 0,2795g \u00dfaS04.\nDa sich vor der Hydrolyse mit Salzs\u00e4ure durch Diazotieren und Kuppeln mit u-Naphthol keineAmidogruppe nach weisen lie\u00df, nach der Hydrolyse aber wohl, So ist anzunehmen, da\u00df die in ortho-Stellung zum Phenol (keine Indophenolbildung!) befindliche Amidogruppe noch verestert ist. Es d\u00fcrfte die o-Acet-amidophenolschwefels\u00e4ure","page":88},{"file":"p0089.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen. CaH4(\n89\n^NH \u2022 CO \u2022 CH,\nX0 SO, -OH ' v\"\nvorliegen, deren Kaliumsalz 11,90 \u00b0/o Schwefel verlangt;\nDer von dieser Substanz abgegossene \u00c4ther hinteV\u00fce\u00df nach dem freiwilligen Verdunsten gef\u00e4rbte N\u00fcdelchen, die sich wenig in kaltem Wasser und in S\u00e4uren, leichter in Alkalien l\u00f6sten\nund sich aus hei\u00dfem Wasser und hei\u00dfer verd\u00fcnnter, Salzs\u00e4ure zu farblosen bis 1 cm langen Nadeln umkrystallisiereh lie\u00dfen, die aber selbst bei vorsichtigem Trocknen bald verwitterten.\nDiese Substanz, die ebenfalls stickstoffhaltig war, schmolz bei 140\u00b0.\n0,0924 g Substanz gaben 8,4 ccm N bei 24\u00b0 und 7\u00f65 mm \u00bb .10,06f> N.\nDer K\u00f6rper ver\u00e4nderte sich durch Eisenchlorid und Chlorkalk nicht und lie\u00df sich auch nicht diazotieren, auch Kochen mit starker Salzs\u00e4ure ver\u00e4nderte ihn nicht. Nachdem eine Probe mit starkem Ammoniak im zugeschmolzenen Rohr etwa zwei Stunden auf 150\u00b0 erhitzt war, hatte sich die Fl\u00fcssigkeit r\u00f6tlich verf\u00e4rbt; jetzt lie\u00df sich darin eine diazotierbare Amidogruppe nachweisen, und Eisenchlorid und ebenso Chlorkalk verf\u00e4rbten violett, die Indophenolprobe trat dagegen nicht ein : es hatte eine Abspaltung von o-Amidophenol stattgefuhden und die Substanz identifizierte sich als, Carbonyl-o-amido-W&i phenol (Oxyearbanil)\n7NHv\t' y *\nC.<o>CO\t;\ndas bei einem Schmelzpunkt von 141\u2014142* 10,37% N verlangt.\nEine neue gr\u00f6\u00dfere H\u00e4mportion wurde nun weiter mit Weins\u00e4ure stark anges\u00e4uert und mit Essig\u00e4ther bis zur Ersch\u00f6pfung extrahiert. Dieser mittelsgegl\u00fchtem Natriumsulfat entw\u00e4sserte Auszug wurde nach dem Abdampfen zur Trockne mit hei\u00dfem Wasser aufgenommen, das einen gro\u00dfen Teil der Schmieren als roten R\u00fcckstand zur\u00fccklie\u00df und selbst nur mehr wenig gef\u00e4rbt war. Dieser w\u00e4sserige Auszug, der sehr stark arsenhaltig war, konnte durch Aussch\u00fctteln mit \u00c4ther noch weiter entf\u00e4rbt werden, ohne da\u00df merkbare Mengen von Arsen in den \u00c4ther \u00fcbergingen. Dann wurde er mit Natronlauge etwas \u00fcberalkalisiert und nun stundenlang in der Siedehitze,","page":89},{"file":"p0090.txt","language":"de","ocr_de":"90\tErnst Sieburg,\nanfangs unter Ersatz des verdunstenden Wassers, Kohlens\u00e4ure eingeleitet, schlie\u00dflich bis auf wenige Kubikzentimeter eingedunstet und, noch mit einigen Tropfen Essigs\u00e4ure versetzt, langsam der Kristallisation \u00fcberlassen. Es schieden sich innerhalb mehrerer Tage reichliche Mengen etwas dunkel verf\u00e4rbte gedrungene prismatische Nadeln ab.\nDiese Substanz war eine aromatische Arsins\u00e4ure. Sie l\u00f6ste sich leicht in Alkalien und S\u00e4uren, ebenso in hei\u00dfem Wasser und in Alkohol. Mit Magnesiamischung tr\u00fcbte sich die w\u00e4sserige L\u00f6sung erst beim Kochen, desgleichen mit Calciumchlorid. Sie enthielt Stickstoff in Form einer diazotier-baren Amidogruppe und wurde in alkalischer L\u00f6sung durch Chlorkalk dunkelgr\u00fcn!, und in salzsaurer L\u00f6sung durch Kalium-bichromat tief rot gef\u00e4rbt. Eisenchlorid ver\u00e4nderte nicht.\n0,1800 g Substanz gaben 0,1172 g MgsAs,0.\n0,1326 \u00bb\t\u00bb\t\u00bb\t7,4 ccm N bei 18\u00ae und 751 mm.\nGefunden: 31,45'/\u00b0 As Berechnet: 32,19\u00b0/o As 6,07'/. N\t6,01 \u00b0/o N.\nHiernach lag eine Oxy-amido-phenylarsins\u00e4ure, C\u00abHg04NAs, vor :\nyrAsOsHt\nC.H.-NH,\nX0H\nDie Mutterlauge von dieser Substanz war noch stark arsenhaltig. Sie wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Alkohol bis zur beginnenden Tr\u00fcbung versetzt. Innerhalb , von 2 Tagen waren sch\u00f6n wei\u00dfe atlasgl\u00e4nzende N\u00e4delchen ausgefallen, die aus verd\u00fcnntem Alkohol umkrystallisiert wurden. Sie waren stickstofffrei, gaben eine sehr starke Millonsche Reaktion und beim Kochen mit Magnesi\u00e4mischung eine wei\u00dfe Tr\u00fcbung. Nach der Zugabe von Bromwasser schied sich ein gelber krystalliner Niederschlag (Tribromphenol ?) ab, w\u00e4hrend das Filtrat jetzt nach Zugabe von Magnesiamischung schon in der K\u00e4lte eine wei\u00dfe Ausf\u00fcllung zeigte. Es hatte also durch die Behandlung mit Bromwasser eine Aufspaltung der Substanz zu Arsens\u00e4ure und einem Phenol stattgefunden. Zur Analyse'","page":90},{"file":"p0091.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t91\nwurde das krystallwasserhaltige Natriumsalz bei 100\u00b0 getrocknet, wodurch es sein Krystallwasser verlor.\n0,1703 g Substanz gaben 0,1092 g Mgt\u00c2stO,\n0,2112 >\t\u00bb\t\u00bb\t0,2332 \u00bb CO,.1)\nGefunden: 30,16\u00bb/* C Berechnet f\u00fcr C^OjAsNa: 90,00 \u2022/\u2022 G 30,05 \u00b0/o As\t31,25 \u00b0/# Aa.\nHiernach handelt es sich um Oxypheny larsin s\u00e4ure.\nAsO,H|\nOH\nZur Beantwortung der Frage, ob im\u2019Salvarsanharn Arsen in ionisierter Form nachweisbar sei, wurden 100 ccm des konzentrierten Harns schwach alkalisiert und w\u00e4hrend dreier Tage gegen Wasser dialysiert. W\u00e4hrend dieser Zeit wurde das Au\u00dfenwasser viermal erneuert und nach Abbruch der Dialyse durch Abdampfen auf ein Volumen von 100 ccm gebracht. Dieses Dialysat wurde in 2 Teile geteilt. Der erste Teil (A) wurde direkt mit Magnesiamischung versetzt, der zweite Teil (B) erst mit einigen Tropfen 30 \u00b0/oigem Wasserstoffsuperoxyd oxydiert und dann mit Magnesiamixtur ausge-f\u00e4llt. ln diesen beiden Niederschl\u00e4gen wurde zur Trennung von Verunreinigungen, besonders Phosphaten, das Arsen in die Sulfide \u00fcbergef\u00fchrt und letztere wieder in arsensaure Ammoniakmagnesia zur\u00fcckverwandelt. So wurden gefunden in\nTeil A. 0,0223 g Mg,AstO?\n\u00bb B. 0,0384 \u00bb MgsAssOr\nIn Teil A lie\u00df sich im Filtrat der Magnesiaf\u00e4llung mittels Schwefelwasserstoff leicht noch weiter Arsen nachweisen ; in Teil B, in dem alles Arsen durch Oxydation in Arsens\u00e4ure \u00fcbergef\u00fchrt war, konnte nach der Zerst\u00f6rung des \u00dcberschu\u00df sigen Wasserstoffsuperoxyds mittels Oxals\u00e4ure durch stundenlanges Einleiten von Schwefelwasserstoff mir noch ein Hauch von gelbem Sulfid wahrgenommen werden.\nNach diesen Feststellungen, die nur \u00fcbrigens auf orientierende Werte Anspruch machen, verh\u00e4lt sich die Menge des als anorganisch f\u00fcnfwertig ausgeschiedenen Arsens zu der Menge in dreiwertiger Form ungef\u00e4hr wie 3 :2. Im Gesamtharn wurde\n*) H'O-Bestimmung ging verloren.","page":91},{"file":"p0092.txt","language":"de","ocr_de":"92\nErnst Sieburg\nso die Gesamtmenge des ionisierten Arsens zu rund lU des\n\u00fcberhaupt ausgeschiedenen ermittelt.\nBesonders italienische Autoren1) haben sich mit der Frage f der Ausscheidung des Salvarsans in anorganischer Form befa\u00dft. Nach Valenti wird Salvarsan gr\u00f6\u00dftenteils ionisiert, nach Usuelli ebenfalls haupts\u00e4chlich in anorganischer, daneben aber auch in organischer Form, und nach Saccone in den ersten Tagen fast nur als organisches, in der Folge dann nur als anorganisches Arsen ausgeschieden.\nNach vorstehender Unt\u00e8rsuchung wird also nach intraven\u00f6ser Einbringung von Salvarsan in den menschlichen, syphilitisch infizierten Organismus im Harn der beiden ersten. Tage kein unver\u00e4ndertes Salvarsan ausgeschieden, sondern es erfolgt eine Aufspaltung des Molek\u00fcls:\n'*\nPaarung mit H,S04 u. Acetylierung\nBei dieser Aufspaltung spielen Oxydations- und auch Reduktionsvorg\u00e4nge die Hauptrolle. Die Sprengung des Arseno-\n4) A. Saccone, La Riforma Med. 1912, Nr. 12, S. 419. \u2014 A. Valenti, Arch, farmacol. \u00abp\u00e9riment., Bd. 13, S. 165, 1912. \u2014 P. Usuelli, Giorrt. Ital. Malatt. Vener., Bd. 53, Nr. 2, 1913.\n{","page":92},{"file":"p0093.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\t93\nbenzolmolek\u00fcls ist ein rein oxydativer Proze\u00df, w\u00e4hrend die Desamidierung der Oxyamidophenylarsins\u00e4ure zur Oxyphenyl-arsins\u00e4ure als eine Hydratation, verbunden mit .Reduktion, aufgefa\u00dft werden mu\u00df:\n/AsO,Ht\nC6H,-1NHH +~HjOH ^OH\n/AsO,H#\n\u2014>C,H\u00bb-^1\u00d6H\t+ H H \u2014CeH,\n\\OH\nDurch eine Art Hydrolyse. werden die Arsins\u00e4uren in ihre aromatischen arsenfreien Komponenten und in Arsens\u00e4ure gespalten. Letztere wird zu arseniger S\u00e4ure reduziert und diese wiederum zu Arsens\u00e4ure oxydiert, so da\u00df zwischen ' beiden Oxydationsstufen ein gewisser Gleichgewichtszustand herrscht. Der aromatische Komplex, das o-Amidophenol, erleidet zu einem kleinen Teil eine merkw\u00fcrdige stellungsisomere Umlagerung zu dem recht giftigen p-Amidophenol, w\u00e4hrend das weit weniger wirksame o-Amidophenol in bekannter Weise * *)* wie \u00e4ndere Anilinderivate vor der Eliminierung aus dem K\u00f6rper erst gepaart wird.\nDas Carbonyl-o-AmidopheAol k\u00f6nnen wir als Paarungsprodukt des o-Amidophenols mit Harnstoff auffassen,\n/N\u00bbH__H,Nk\t/NH\\ ,\n\u201c\\0 |H M1/C\u00b0\nzumal es sich aus diesen beiden Substanzen durch Kondensation\nleicht erhalten l\u00e4\u00dft1) und wir ziehen deshalb obige Schreibweise und Benennung dem Ausdruck\nC-H*<0>\no-Oxycarbanil vor.\nDiese Substanz lie\u00df sich wegen ihres guten Krystallisa-tionsverm\u00f6gens durch W\u00e4gung leicht quantitativ bestimmen. So wurde davon in der Gesamtmenge Harn etwas \u00fcber 3 g Rohprodukt bestimmt.\n') M. Jaff\u00e9 und P. Hilbert, Diese Zeitschr., Bd. 12, S. 295,1888. \u2014 K. A. H. M\u00f6rner, Ebenda, Bd. 13, S. 12,1889. \u2014 E. Sie b\u00fcrg, Ebenda\u00bb Bd. 92, S, 331, 1914.\n*) Sandmeyer, Ber. d. Dtsch. ehern. Ges., Bd. 19, S. 2656.","page":93},{"file":"p0094.txt","language":"de","ocr_de":"9* *\tV Ernst Sieburg,\nSchon die Menge des in dieser Form ausgeschiedenen Amidophenols, mit Au\u00dferachtlassung des freien und mit Schwefels\u00e4ure gepaarten, ist bei weitem nicht der Menge an anorganischem Arsen proportional, letztere ist viel kleiner. Wir m\u00fcssen hieraus schlie\u00dfen, da\u00df das Salvarsanmolek\u00fcl zwar sofort nach seiner Einf\u00fchrung in den Organismus im Sinne des obigen Schemas gespalten wird, da\u00df aber nur die rein aromatische Amidophenolkomponente in den ersten Stunden nahezu quantitativ ausgeschieden wird, w\u00e4hrend betr\u00e4chtliche Mengen Arsen, sogar der gr\u00f6\u00dfere Teil, in irgend einer Form im Organismus verbleiben. Es wurden ja nur etwas \u00fcber 40\u00b0/\u00ab Arsen des Salvarsans in den ersten beiden Tagen ausgeschieden! M\u00f6glich, ja sogar wahrscheinlich, da\u00df das im K\u00f6rper zur\u00fcckgehaltene Arsen anorganisches ist. Da\u00df hierf\u00fcr die Leber die Hauptablagerungsst\u00e4tte bildet, ist durch zahllose Analysen sichergestelltj Man mag auch an die Existenz von Arsenlecithinen denken,*) in denen der Phosphor der Glycerinphosphors\u00e4urekomponente durch Arsen ersetzt ist. Oder man mag mit Gautier*) nach seinen Versuchen \u00fcber das \u00abnormale Arsen \u00bb des Organismus einen teilweisen Ersatz des Phosphors in anderen K\u00f6rpergeweben, in den Nucleinsubstanzen, annehmen und von Arsennucleiden reden. Oder man mag die weit einfachere und n\u00e4her liegende Anschauung sich zu eigen machen, da\u00df es sich bei der Bindung des Arsens im K\u00f6rpergewebe, wie bei vielen kolloidalen Stoffen, um eine einfache mechanische im Ostwaldschen Sinne handelt. Genug, an einer langdauernden Ausscheidung von anorganischem Arsen ist nicht zu zweifeln. Nach Saccone (l. \u00e7.) f\u00e4llt in den ersten Tagen nach der Verabreichung von Salvarsan neben den Reaktionen auf Arsen im Harn auch die Indophenolreaktion positiv aus, w\u00e4hrend in der Folge die Indophenolreaktion ausbleibt und nur die auf Arsen positiv sind. Ganz \u00e4hnliches gilt nach\n*) Caillot de Poney und Livon, Journ. de pharm, et de Chim., Bd. 30, S. 3*4, 1879.\n*) Armand-Gautier, Compt. rend, de l\u2019ac d. sc., Bd. 129, S. 929, 1902.","page":94},{"file":"p0095.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen. ,\t95\nFrenkel-H\u00e9iden und Navassart1) f\u00fcr die Ehrlichsehe Diazoreaktion. Auch Abelin (l. c.) stellte fest, da\u00df sich die Darstellung eines anderen Azofarbstoffs nur in sehr beschrankter Stundenzahl nach der Injektion aus dem Harn erm\u00f6glichen l\u00e4\u00dft.\nAusscheidung der Arsenobenzoes\u00e4ure beim Kalbe.\nEinem etwa V* j\u00e4hrigem Kalbe von .35 kg Gewicht wurden mehrmals in Zeitabst\u00e4nden von ungef\u00e4hr einer Woche 1,0 bis 1,5 g Arsenobenzoes\u00e4ure in 100 ccm Wasser neutralisiert gel\u00f6st subcutan beigebracht. Im ganzen wurde-so 8,4 g Substanz dem Organismus einverleibt. Das Tier blieb w\u00e4hrend der Zeit im Zwangsk\u00e4fig. Die Nahrungsaufnahme nahm er-heblich ab und die Harnmenge sank\u2019von normalerweise 10 bis 12 Liter auf 2 bis 4 Liter t\u00e4glich. Dabei war der Harn Hochgestellt, bis zu 1,<$50 spezifisches Gewicht, und enthielt 1 bis 5 pro mille Eiwei\u00df nach E\u00dfbach. Etwa 48 Stunden nach den Injektionen war die Albuminurie meist abgeklungen, das Tier erholte sich rasch wieder und zeigte normale Fre\u00dflust und gleich gro\u00dfe Harnabsonderung wie fr\u00fcher.\nEs zeigte sich nun, da\u00df in den ersten beiden Tagen nach Beibringung des Giftes rund 45\u00b0/o bis 65% des eingefuhrten Arsens ausgeschieden wurden, w\u00e4hrend bei zwei Arsenbestimmungen verschiedener Versuchsperioden im Gesamtharn vom dritten und vierten Versuchstage nur mehr noch 2,9% und l,9\u00b0/o wiedergefunden wurden. Es gelangte deswegen nur der Harn der ersten beiden Versuchstage zur Verarbeitung;\nDie Harnportionen wurden jedesmal ganz frisch verarbeitet, .um bakterielle Zersetzung m\u00f6glichst \u00e4\u00fcszuschlie\u00dfen. Durch Essigs\u00e4urezusatz wurden sie neutralisiert, bei m\u00e4\u00dfiger W\u00e4rme einige Zeit auf dem Wasserbade gehalten und vom Eiwei\u00df befreit, dann zur Trockne verdunstet und mit starkem, warmen Alkohol mehrmals bis zur Ersch\u00f6pfung aufgen\u00f6mmen. Diese alkoholischen Extrakte, die schon beim Erkalten eine Menge Salze ausfallen lie\u00dfen, wurden zum Sirup verdampft und der R\u00fcckstand mit soviel Wasser aufgen\u00f6mmen, als\n*) Frenkel-Heiden und Navassart, Zeitschr, f. exp. Path. u. Ther., Bd. 13, S. 531, 1913.","page":95},{"file":"p0096.txt","language":"de","ocr_de":"96\tErnst Sieburg,\ngerade zar L\u00f6sung notwendig war. Diese konzentrierte klare L\u00f6sung' schied auf Salzs\u00e4urezusatz einen dicken schmutzigen Krystallbrei aus, der nach l\u00e4ngerem Absitzenlassen im Eis-schrank ab\u00dfltriert und ausgewaschen wurde und sich bei der Marshschen Probe als stark arsenhaltig erwies.\nDieser getrocknete Niederschlag, der u. a. gro\u00dfe Mengen von Hippurs\u00e4ure und Harns\u00e4ure enthielt, wurde nun nacheinander mit Ligroin,# \u00c4ther und Essig\u00e4ther ausgekocht, die daraus aber keine gr\u00f6\u00dferen Quantit\u00e4ten arsenhaltiger Substanzen l\u00f6sten. Erst warmer absoluter Alkohol nahm die arsenhaltige Komponente v\u00f6llig auf unter Rucklassung von nur noch Spuren arsenhaltiger Produkte.\nDie alkoholische L\u00f6sung wurde nach Entfernung der letzten Reste Farbstoff mit einigen K\u00f6rnchen Knochenkohle der spontanen Verdunstung \u00fcberlassen. Der wei\u00dfe R\u00fcckstand l\u00f6ste sich schwer in kaltem Wasser, gut in hei\u00dfem, ohne aber daraus zu krystallisieren. Die Darstellung einer reichlichen Menge sch\u00f6n wei\u00dfer winziger N\u00e4delchen gelang erst beim L\u00f6sen in wenig hei\u00dfer Salzs\u00e4ure und mehrt\u00e4gigem Aufheben in der Kochkiste.\nDie Substanz l\u00f6ste sich, wie erw\u00e4hnt, schwer in kaltem, gut in warmem Wasser, auch in \u00c4thyl- und Methylalkohol, dagegen nicht in Fettl\u00f6sungsmitteln. Einen Schmelzpunkt zeigte sie nicht; ferner war sie stickstofffrei. Mit Calciumchlorid oder mit Magnesiamischung tr\u00fcbte sich die w\u00e4sserige L\u00f6sung erst beim Kochen.\n0,112S g Substanz gaben nach Carius 0,0690 g Mg,As,07 0,1908\u00bb\t\u00bb\t\u00bb\t\u00bb\tO4I8& \u00bb Mg,Ass0,\n0,1420 \u00bb\t\u00bb\t\u00bb\t>\t04769 g CO, u. 0,0384 g H,0\nGefunden:\tBerechnet f\u00fcr C.H7As06 :\nAs\t29,6? und\t29,98\u2019/\u00ab\t30,49\u00b0/\u00ab\ni\tC\t34,49 #/o\t34,15\u00b0/\u00ab\nH\t3,03\u00b0/\u00ab\t2,85\u00b0/\u00ab.\nEs wurde ferner das Silbersalz der Verbindung dargestellt, in dem etwas Substanz mit */io-Natronlauge neutralisiert und mit sehr verd\u00fcnnter Silbernitratl\u00f6sung gefallt wurde. Der wei\u00dfe amorphe Niederschlag wurde nach dem Auswaschen mit Wasser und Alkohol bei niedriger Temperatur im Vakuum getrocknet.","page":96},{"file":"p0097.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\n97\n0,1422 g Substanz gaben 0,1002 g AgCl. Gefunden: 54,14> Ag\tBerechnet: 57,14\u2022/\u2022 Ag\nf\u00fcr C,H4\n/,AsO,Agt ^COOAg\nals eine Benzarsins\u00e4ure, C\u00dfH4<^^A und zwar nach ihrem\nphysikalischen Verhalten \u2014 die ortho- und meta-S\u00e4ure ist auch in kaltem Wasser sehr leicht l\u00f6slich \u2014 als p-Benzarsins\u00e4ure.\nDie Mutterlaugen von der die Benzarsins\u00e4ure enthaltenden F\u00e4llung erwiesen sich als noch sehr betr\u00e4chtlich arsenhaltig, ohne da\u00df es gelang, hieraus noch mehr von der schwer wasserl\u00f6slichen Benzarsins\u00e4ure zu gewinnen. Sie mu\u00dften \u00fcber dennoch aromatische Arsins\u00e4uren enthalten; denn nach dem \u00dcbers\u00e4ttigen einer Probe mit Magnesiamixtur, Absitzenlassen d\u00e8s hierdurch entstandenen Niederschlags und Kochen der \u00fcberstehenden klaren Fl\u00fcssigkeit entstand nochmals eine Tr\u00fcbung. Die stark salzsauren Mutterlaugen wurden nun mit einem gro\u00dfen fiberschu\u00df von Natriumacetat versetzt und mit Essig\u00e4ther extrahiert. Dieser nimmt die Arsins\u00e4ure zwar langsam, aber fast v\u00f6llig auf, die beim Abdunsten in Form eines schlecht krystallisie-renden gef\u00e4rbten Sirups hinterbleibt. Beim Aufnehmen in ab* solutem Alkohol, Entf\u00e4rben mit Tierkohle und Einr\u00fchren in durch eine K\u00e4ltemischung gek\u00fchltenwasserfreien \u00c4ther schieden sich schlie\u00dflich nach l\u00e4ngerem Stehen prismatische stumpfe Nadeln aus, die ziemlich hygroskopisch sind. Sie stellten die gesuchte Arsins\u00e4ure dar, die sich spielend in kaltem Wasser l\u00f6ste, ebenfalls in verd\u00fcnnter kalter Salzs\u00e4ure, Biqarbonat-l\u00f6sung unter Aufbrausen zersetzte, desgleichen auch in Alkohol, nicht aber in \u00c4ther und Benzol l\u00f6slich war. Sie war ferner stickstoffhaltig.\n0,2308 g Substanz verbrauchten nachKjeldahl 10,7ccm n/\u00bbo-H,SO. = 4,55 \u00b0/o N.-\t,\t:\n0,2200 g Substanz gaben 0,1112 g M&AsgO, - 24,40\u00b0/\u00ae \u00c4s.\nDer Stickstoff geh\u00f6rte einem Aminos\u00e4urerest an ; denn nach Hydrolyse mit n-Natronlauge und Neutralisiere\u00bb mit n-Salzs\u00e4ure trat eine prachtvolje Ninhydtinr\u00e8aktion ein, und","page":97},{"file":"p0098.txt","language":"de","ocr_de":"98\tErnst Sieburg,\nzwar wurde als Arninos\u00e4urepaarling Glykokoll ermittelt. Es lie\u00df sich durch Einwirkenlassen von \u00df-Naphthalinsulfochlorid auf die alkalische Hydrolysierungsfl\u00fcssigkeit in bekannter Weise das \u00df-Naphthalinsulfoglykokoll in langen spitzen Bl\u00e4ttern mit dem Schmelzpunkt 154\u2014155\u00b0 darstellen. Es lag also ein Arsins\u00e4urebenzoylglykokoll oder eine Hippurarsins\u00e4ure, C\u00bbH1006AsN vor.\nBerechnet: 24,75\u2022/\u2022 As Gefunden: 24,40\u00b0/\u00ae As 4,62*/* N\t4,55 #/o N.\nWir haben es hiernach mit folgendem Vorgang im Tierk\u00f6rper zu tun :\nAs ---- ,\tAs\n/\\\nI I \\/\nCOOH\n\\/\nCOOH\n-OH\nas-\u00abh\ta\n/\\\u2014 /'\ni | Paarung mit Glykokoll i\n\\/ --------------* \\.\nCOOH\tCO * NH \u2022 CHgCOOH\nEin sonderbarer Nebenbefund mu\u00df hier angef\u00fchrt werden, der anfangs nicht gedeutet werden konnte. Es traten n\u00e4mlich parallel mit der Arsenausscheidung im Kalbsharn freie Benzoes\u00e4ure und freie Glukurons\u00e4ure auf. Bei Vorversuchen, Arsenverbindungen aus dem konzentrierten Harn durch einfache \u00c4theraussch\u00fcttelung zu isolieren, hinterblieben als \u00c4therr\u00fcckstand ganz kollossale'Mengen direkt reiner wei\u00dfer Benzoes\u00e4ure vom Schmelzpunkt 121\u00b0. Nat\u00fcrlich wurde zun\u00e4chst daran gedacht, da\u00df sie durch Zersetzungen, etwa der Hippurs\u00e4ure, entstanden sei, und die Versuche mit allen Kautelen r bei ganz frischen Arsenharnen ohne jede Anwendung von W\u00e4rme wiederholt. (Erst Aussch\u00fctteln des Harnes mit Chloroform, Entziehen der Benzoes\u00e4ure mit alkalischem Wasser und weiter saures Aus\u00e4thern.) So wurde in drei Stichproben mit jedesmal 100 ccm frischen Harns w\u00e4hrend dreier verschiedener","page":98},{"file":"p0099.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungeti.\t99\nVersuchsperioden von 0,36 bis 0,51 g freier Benzoes\u00e4ure gefunden. Nimmt man in den ersten beiden Tagen auf der H\u00f6he der Vergiftung nur eine Harnmenge von t\u00e4glich drei Liter an, So bedeutet das w\u00e4hrend dieser Zeit eine Benzoe-s\u00e4ureausfuhr von rund 25 g! Selbstverst\u00e4ndlich wurde durch Kontrollen au\u00dferhalb der Versuchsperi\u00f6den festgestellt, da\u00df sich aus dem normalen Kalbsharn in der angegebenen Weise nur unw\u00e4gbare Spuren Benzoes\u00e4ure isolieren lie\u00dfen.\nWeiter gab der genuine Harn ziemlich starke Reduktionsproben, ohne jedoch trotz Rechtsdrehung auch nur eine Spur zu verg\u00e4ren. Mit Alkohol-\u00c4ther wurde die reduzierende Substanz ausgesch\u00fcttelt und der Verdunstungsr\u00fcckstand im Wasser aufgenommen und diese L\u00f6sung mit Barythydrat ausgelallt. Das Barytsalz wurde durch Schwefels\u00e4ure in w\u00e4sseriger Suspension zerlegt und die vom Baryumsulfat abfiltrierte kaum mehr gef\u00e4rbte L\u00f6sung im Vakuum eingeengt. Zur Krystalli-sation konnte sie nicht gebracht werden, sie hinterbiieb auch nach wochenlangem Aufbewahren im Exsikkator stets als zer-flie\u00dflicher Sirup von ungemein starker Reduktipnskrafi beim geringsten Erw\u00e4rmen. Auch das Neubergsche p-Bromphenyl-hydrazon konnte nicht auf den verlangten Schmelzpunkt von 236\u00ae gebracht werden, es zeigte aber in Pyridinalkohol die charakteristische starke Linksdrehung.\nWenn sich nun auch das Auftreten der freien Benzoes\u00e4ure leichter erkl\u00e4rt, n\u00e4mlich als Benzoes\u00e4ure .entstanden aus der Chinas\u00e4ure der Nahrung und der Hippurs\u00e4uresynthese entgangen, so ist doch die Existenz von freier Gltikurons\u00e4ure als Stoffwechselprodukt ein absolutes Novum und Paradoxon.\nWenn wir sie auch als Entgiftungsprodukt in gepaarter Form mit Phenolen und Alkoholen fast st\u00e4ndig antreffen, so scheint doch die normale Verbrennung der Glukose im Tierk\u00f6rper gar nicht via Glukons\u00e4ure\u2014Gtakurons\u00e4ure zu verlaufen, Die alte, zuerst von Sundwik und dann von Emil Fischer ausgesprochene Theorie, da\u00df zuerst die Bindung des Paarlings an Glukose unter Fixierung der Aldehydgruppe erfolge, und da\u00df dann in dem gebildeten Glukosid Oxydation der endst\u00e4n-digen CHt0H zur GOOH-Gruppe stattfinde, hat durch neuere","page":99},{"file":"p0100.txt","language":"de","ocr_de":"100\tErnst Sieburg,\nUntersuchungen eine gewisse St\u00fctze gefunden, indem es H\u00e4m\u00e4l\u00e4inen1) \u00abwahrscheinlich gelungen ist, das Zwischenprodukt der Glukurons\u00e4urepaarung, n\u00e4mlich das hypothetische Glukosid\u00bb, zu fassen. Ob nun das Auftreten der freien Glukuron-s\u00e4ure im Sinne* * der Theorie der unvollkommenen Zuckeroxydation2) erkl\u00e4rt werden kann, die hier speziell, gem\u00e4\u00df den Schlu\u00dfer\u00f6rterungen \u00fcber die Wirkungsweise der Arsenikalien, am ehesten Platz greifen k\u00f6nnte, mu\u00df dahin gestellt bleiben bis zum Abschlu\u00df gewisser Versuche am Kalbe, aus denen hervorgeht, da\u00df der Glukur\u00f6ns\u00e4urestoffwechsel hier doch \u00e4ndert liegt, wie beim Menschen, Hund oder Kaninchen.\n\u2022\tj .\t\u2022\nVorl\u00e4ufig wollen wir in dem Auftreten von Benzoes\u00e4ure und Glukurons\u00e4ure ganz allgemein eine St\u00f6rung von Paarungsvorg\u00e4ngen erblicken. Wir k\u00f6nnen dies um so eher, als offenbar der Organismus die Tendenz hat. die Arsenobenzoes\u00e4ure via Benzarsins\u00e4ure mit' Glykokoll zu Hippurarsins\u00e4ure zu paaren. Die gefundene Benzarsins\u00e4ure mu\u00df als der Paarung entgangen angesehen werden. Denn Schr\u00f6ter,*) der Kaninchen Benzarsins\u00e4ure beibrachte, fand am ersten Tage nach der Einverleibung von Benzarsins\u00e4ure, w\u00e4hrend am zweiten und dritten Tag der Urin noch anderweitig arsenhaltig sich erwies, im Urin eine S\u00e4ure, die in analoger Weise wie Hippurs\u00e4ure gewonnen werden konnte, in Essig\u00e4ther und \u00c4ther l\u00f6slich, in Petrol\u00e4ther unl\u00f6slich war und aus langsam verdunstendem \u00c4ther sich in Krystallen ausschied und arsenhaltig war. Sie wurde aus L\u00f6sungen ihrer Natronverbindung durch Salzs\u00e4ure nicht ausgef\u00e4llt. Wegen der geringen Menge gelang es nicht, sie soweit zu reinigen* da\u00df eine Arsenbestimmung oder eine Elementaranalyse h\u00e4tte vorgenommen werden k\u00f6nnen. Benzarsins\u00e4ure konnte im Harn nicht aufgefunden werden. Diese Substanz ist sicherlich Hippurarsins\u00e4ure gewesen, denn die\nl) J. H\u00e4m\u00e4l\u00e4inen, Skandinav, Arch. f. Physiol., Bd. SO, S. 196,1913.\n*) J. Wohlgemuth, Verh. d. Kongr. f. innere Med., Berlin 1904; P.Mayer, Berl. klin. Wochenschr. 1399, Nr. 27 u. 28; Dtsch. med.Wochenschr. 1901, Nr. 16 und 17.\n*) H. Schr\u00f6ter, \u00dcber die Giftwirkungen der Benzarsins\u00e4ure usw. Inaug. Dissert. Erlangen 1881.","page":100},{"file":"p0101.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenyerbindungen.\t101\nvon Schr\u00f6ter beschriebenen Eigenschaften stimmen mit der aus dem Kalbsharn gewonnenen \u00fcberein.\nAusscheidung der 3-Aniido-arsenobenzoes\u00e4ure\nbeim Kalbe.\n4.\t\u2019 V\nZu diesen Versuchen wurde dasselbe Kalb benutzt wie zu den mit \u00c4rsenobenzoes\u00e4ure. Das Tier war inzwischen ein halbes Jahr \u00e4lter geworden und wog gegen 125 kg. Es erhielt innerhalb 15 Tagen insgesamt 5,9 g in Dosen von 2,6 g, 2,0 g und 1,3 g in 2\u00b0/oiger neutraler L\u00f6sung unter die Haut. Auch hier sank die t\u00e4gliche Harnmenge sehr erheblich, auf 21/* bis 4 Liter, im Harn selbst konnten- w\u00e4hrend der Versuchsperiode Eiwei\u00df und reduzierende Substanzen niemals nachgewiesen werden. Das Wohlbefinden des Tieres schien nicht beeintr\u00e4chtigt, nur traten kurz nach den Einspritzungen an den Injektionsstellen jedesmal etwa kindskopfgro\u00dfe \u00d6deme auf, die binnen kurzem wieder verschwanden.\nEs zeigte sich, da\u00df nur der Harn, der \u00fcbrigens nicht ganz quantitativ aufgefangen werden konnte, der ersten dreimal 24 Stunden nach den Injektionen gro\u00dfe Mengen von Arsen mit sich f\u00fchrte. Mit dem vierten Tage, mit dem die Hamflut st\u00e4rker wurde, sank der Arsengehalt rapide. Es w\u00fcrde deshalb nur der Harn der ersten drei Tage jeder Versuchsperiode verarbeitet, indem er ohne jede\\ Einengung mit reichlich konzentrierter Salzs\u00e4ure versetzt in der 'K\u00e4lte ein bis . zwei Tage sich selbst \u00fcberlassen wurde. Der Adabei sich absetzende Kry-stallbrei enthielt die Hauptmenge des ausgeschiedenen Arsens, nach dem Ausfall der Marhsschen Probe sch\u00e4tzungsweis\u00f6 f\u00fcnfmal mehr, als in den Mutterlaugen zur\u00fcckblieb. Die festen Massen wurden dann unter Zusatz von etwas Tierkohle aus wenig verd\u00fcnnter Salzs\u00e4ure umkrystatlisiert und getrocknet. Dieser Trockenr\u00fcckstand lie\u00df sich dann durch aufeinander folgendes Ersch\u00f6pfen im Sox hl et sehen Extraktionsapparat mit Ligroin, wasserfreiem \u00c4ther, Essig\u00e4ther und absolutem Alkohol in vier verschiedene Fraktionen zerlegen.\nLigroin l\u00f6ste nur sehr wenig, haupts\u00e4chlich Schmiereny\ndie nur einen Hauch Arsen enthielten. Die dr\u00e9i n\u00e4chsten\nHoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiol. Chemie. XCVII.\t8","page":101},{"file":"p0102.txt","language":"de","ocr_de":"102\tErnst Siebarg,\nFraktionen stellten sich nach dem Umkrystallisieren aus hei\u00dfem Wasser als farblose Krystallgemische dar. Die letzte Fraktion, der Alkoholextrakt, war bei weitem am arsenreichsten.\nIn sehr wenig Ammoniak gel\u00f6st und mit Magnesiamixtur gekocht lie\u00df sich das Magnesiumsalz einer Arsins\u00e4ure isolieren, aus dem durch Aufl\u00f6sen in hei\u00dfer verd\u00fcnnter Salzs\u00e4ure und mehrmaligem Umkrystallisieren die freie Arsins\u00e4ure in wei\u00dfen lanzettf\u00f6rmigen N\u00e4delchen von insgesamt 1,2 g gewonnen wurde.\nDie reine S\u00e4ure, die Kongofarbstoff bl\u00e4ute, zersetzte sich oberhalb 250\u00b0 ohne zu schmelzen und l\u00f6ste sich gut in Alkohol, Aceton und Eisessig, unl\u00f6slich war sie in \u00c4ther und Chloroform, sehr wenig l\u00f6slich in Essig\u00e4ther, In kochendem Wasser l\u00f6st sie sich ebenfalls, f\u00e4llt aber bei l\u00e4ngerem Stehen in der K\u00e4lte wieder aus.\nDie Arsins\u00e4ure erwies sich als stickstoffhaltig, kuppelte aber nach dem Diazotieren nicht. Bei l\u00e4ngerem Erhitzen mit verd\u00fcnnter Minerals\u00e4ure verharzte sie allm\u00e4hlich. Mit sehr verd\u00fcnnter Natronlauge etwa 2 Stunden im siedenden Wasserbad gehalten, f\u00e4rbte sie sich dunkel, kuppelte jetzt aber leicht zu braunroten Farbstoffen. Der Stickstoff liegt hiernach in Form einer akylierten Amidogruppe vor,\n0,2193 g Substanz gaben 0,1100 g Mg,As,07 0,1422\u00bb\t\u00bb\t\u00bb\t6,0 ccm N bei 160 und 748 mm.\nGefunden:\tBerechnet f\u00fcr (yil0Q#NAs:\n24,22% As\t24,75% As\n4,82% N\t4,62% N.\nDie Saure stellt sich dar als eine Acetamido-benzarsin-s\u00e4ure, und zwar gem\u00e4\u00df ihrer Muttersubstanz als die 3-Acet-amido-p-benzarsins\u00e4ure\ny\u00c4sOjH,\nC,H,-NH CO CH,\n^COOH\nvon der 2 Isomere als Acetanthranilarsins\u00e4ure und 3-Acetamido-o-benzarsins\u00e4ure bereits beschrieben sind.1)\n*) R. Kahn und t. Benda, Ber. d. Dtsch. chem. Ges., Bd. 41, S. 3861 und 3864, 1908,","page":102},{"file":"p0103.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverfyindungen.\t103\nAm 16. Tage nach der letzten Injektion wurde eine Tagesmenge \u2014 etwa 8 Liter \u2014Harn desselben Tieres, eingedunstet, der eingeengte Harn dialysiert, und das Dialysat wie auf S. 91 angegeben auf anorganisches Arsen hin gepr\u00fcft. Pabei stellte sich heraus, da\u00df auch hier sehr deutliche Mengen sowohl f\u00fcnf-als auch dreiwertigen Arsens noch vorhanden waren.\nBemerkenswert ist, wie hier der entgiftende Einflu\u00df, den der Eintritt der Amidogruppe in das Molek\u00fcl der Arsenobenzoes\u00e4ure bezw. Benzarsins\u00e4ure aus\u00fcbt, in Erscheinung tritt. W\u00e4hrend in der Benzarsins\u00e4ure die Cairboxylgruppe erst mit Glykokoll verestert werden mu\u00df, um ausgeschieden werden zu k\u00f6nnen, gen\u00fcgt in der Amidobenzarsins\u00e4ure der Einflu\u00df der benachbarten Amidogruppe, die durch Acetylierung im K\u00f6rper vor Ver\u00e4nderungen gesch\u00fctzt wird, um die Substanz harnf\u00e4hig erscheinen zu lassen.\t*\t\u2018\ni\t*\t\u2022 v \u2022\t\u2022\t.\t.\nSchlu\u00dfer\u00f6rterungen.\nWie an verschiedenen Beispielen gezeigt, tritt in jedem Falle im Tierk\u00f6rper bei den Arsenoverbindungen die Sprengung der \u00ab toxophoren \u00bb \u2014 As = As-Bindung, \u00e8im Burch diesen rein oxydativen Vorgang bezweckt der Organismus f\u00fcr $ich sicherlich nur eine Entgiftung und gleichzeitige Oberf\u00fchrung in eine leichter in Wasser und weniger in anderen Medien l\u00f6sliche Form. Tats\u00e4chlich sind ja nun die entstehenden Arsins\u00e4tiren um ein vielfaches ungiftiger, wie ihre niederen Oxydationsstufen, und auch ihr L\u00f6slichkeitsverh\u00e4ltnis: Wasser/Fettt\u00f6suftgsmittel bewegt, sich von weit \u00fcber 1 bis oo. Wenn auch zu dem Vorgang der \u2014 As = As-Spaltung Sauerstoff ben\u00f6tigt wird, der den Stoffwechselprozessen entzogen werden mu\u00df, so spielt diese geringe Menge im Haushalt des Organismus wohl kaum eine gro\u00dfe Rolle. Wir d\u00fcrfen sogar annehmen, da\u00df das in Form von organischen Arsins\u00e4uren ausgeschiedene Arsen f\u00fcr die eigentliche Wirkung verloren geht. Weiter aber treffen wir anorganisches Arsen als Ausscheidungspr\u00f6dukf und zwar in beiden Formen, sowohl als arsenige S\u00e4ure, wie. auch als Arsens\u00e4ure.\t^\t^ v\n\u2022 8*","page":103},{"file":"p0104.txt","language":"de","ocr_de":"104\tErnst Sieburg,\nHier m\u00f6gen die klassischen Untersuchungen von Binz und Schulz1) rekapituliert werden, die zeigen, da\u00df innerhalb und au\u00dferhalb des Organismus durch protoplasmatische Gewebe aus As203 As205 entsteht und umgekehrt aus As205 As203. W\u00e4hrend die Oxydation der arsenigen S\u00e4ure haupts\u00e4chlich in den dr\u00fcsigen Organen, wie D\u00fcnndarmschleimhaut, in der Milz und Leber vor sich geht, wird die Reduktion der Arsens\u00e4ure vornehmlich durch totes Gewebe, sowie durch Leber und Blut, vollzogen. Beide Prozesse verlaufen gleichzeitig nebeneinander, wie dies z. B. in ausgesprochenerWeise in der Leber der Fall ist, w\u00e4hrend meist einer der beiden Vorg\u00e4nge \u00fcberwiegt. So 4 besitzt das Blut nur die stark ausgepr\u00e4gt reduzierende Wirkung auf As805, w\u00e4hrend der oxydierende Einflu\u00df As203 gegen\u00fcber fast gleich Null ist. Nach Binz und Schulz bedingt nun \u00ab die Umwandlung, beider S\u00e4uren in einander innerhalb der sie vollziehenden Eiwei\u00dfmolek\u00fcle heftiges Hin- und Herschwingen von Sauerstoffatopien. Dieses ist, je nach der vorhandenen Menge der Atome, die Ursache der giftigen oder therapeutischen Wirkung des Arsens. \u00bb\nDa der Ausdruck des \u00ab heftigen Hin- und Herschwingens von Sauerstoffatomen im Protoplasmamolek\u00fcl\u00bb leicht, zu grob sinnliche Vorstellungen ausl\u00f6sen kann, sind wir geneigt, ihn etwas unbestimmter zu fassen und bei \u00c4nderungen im Sauerstoffbudget der Zelle von einer katalytischen Wirkung zu reden. /Ob hier etwa der Sauerstoff durch das Arsen \u00ababgelenkt\u00bb wird und Oxydations- oder Reduktionsvorg\u00e4nge am Unrechten Ort zur Unrechten Zeit hervorruft, ist nat\u00fcrlich eine offene Frage. \u00ab Im Sauerstoffwechsel liegt der locus minoris resistentiae der lebendigen Substanz aller aeroben Organismen. \u00bb* *)\nIrgend eine eigenartige, den aromatischen Arseno-k\u00f6rpern als komplexe Arsenverbindung zukommende Wirkung ist nicht erwiesen. Die Wirkung ist sicherlich in dem beim\n:jl C. Binz und Schulz* Arch. exp.Path.u. Pharm., Bd. 11, S. 200, 1879. \u2014 H> Schulz, Ebenda, Bd. 18, S. 256,1881. \u2014 C. Binz u. H. Schulz, Ebenda, Bd. 14, S. 845, 1881.-~ H. Schulz, C. Binz, Ebenda, Bd. 38,\nS. 259, 1897. r\u2014 C Binz und C. Laar, Ebenda, Bd. 41, S. 179, 1899.\n*) M.Verworn, Narkose, Jena 1912.","page":104},{"file":"p0105.txt","language":"de","ocr_de":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.-\t105\nAbbau Testierenden Faktor As203\tAs203 zu suchen. Die\nvon H. H. Meyer und Gottlieb f\u00fcr das ionisierte Arsen \u00e2\u00f9f-geworfene und offen gelassene Frage, \u00ab ob die Wirkung dies Arsens auf katalytischer Hemmung lebenswichtiger Prozesse beruht oder auf chemischer Bindung irgend eines f\u00fcr das Zellleben notwendigen Minimumstoffes des Protoplasmas durch das Arsen\u00bb, m\u00f6chten wir im ersteren Sinne beantworten. Die katalytische Hemmung von allgemeinen Lebensvorg\u00e4ngen mit ausgesprochener Verschiebung nach der oxydativen Seite hin bedingt die weitere Vorstellung, da\u00df hierdurch den Trypanosomen und Spirillen die Existenzbedingungen entzogen werden. Beweisen l\u00e4\u00dft sich das nat\u00fcrlich erst bei genauerer Kenntnis der Physiologie dieser Parasiten.\nOb der oxydative Abbau von Arsenok\u00f6rpern i zu Arsin-s\u00e4uren \u00fcber die Arsenoxydstufe verl\u00e4uft und hier gewisserma\u00dfen einen Moment Halt macht, ist zwar nicht bewiesen, aber nicht unwahrscheinlich, da diese Form in noch gr\u00f6\u00dferer Verd\u00fcnnung wie As,03 Lebewesen in vitro abt\u00f6tet, was man zum Teil einmal ihrem auf Grund ge\u00e4nderter - L\u00f6slichkeitsverh\u00e4ltnisse st\u00e4rker gewordenen Eindringungsverm\u00f6gen in den Protoplasmaleib zuschreiben kann, zum. Teil aber auch wohl der mindestens. ebenso gro\u00dfen Reaktionsf\u00e4higkeit bez\u00fcglich Sauerstoff\u00fcbertragung, wie bei der arsenigen S\u00e4ure, zuschreiben mu\u00df. Versuche an einzelnen, gewisserma\u00dfen isolierten Lebensvorg\u00e4ngen sind bereits angestellt. Nach Experimenten von Onaka1) aus der medizinischen Klinik in Heidelberg an Ery-throcyten steht die Qxydationshemmende Wirkung des Arseniks der der Blaus\u00e4ure kaum nach, und w\u00e4hrend Atoxyl und Arseno-phenylglycin in bestimmter Konzentration keinen hemmenden\nEinflu\u00df auf die Atmung der Erythrocyten aus\u00fcben, hemmt das Amidophenolarsenoxyd in gr\u00f6\u00dferer Verd\u00fcnnung stark. San-tesson2) studierte den Einflu\u00df von Arsenikalien anf Muskel-\nkatalase und fand, da\u00df bei geeigneter Konzentration der benutzten L\u00f6sungen eine Hemmung der Enzymwirkung beim Salvarsan nur bei dessen \u00abschneller und massenhafter, sozu-\n*) M. Onaka, Dieste Zeitschr., Bd. 70, S. 433, 1910/11.\n*) c- G. Santesson, Skandinav. Arch.f. Physiol., Bd.32, S. 405,1915.","page":105},{"file":"p0106.txt","language":"de","ocr_de":"I\n106\tErnst Sieburg,\nsagen groben Zersetzung\u00bb erfolgte, beim Atoxyl fast gar keine Wirkung eintrat, wohl aber beim ionisierten Arsen.\nEine Hemmung der Oxydationsvorg\u00e4nge im Organismus stellt auch das Auftreten der besonders beim Kalbe nach Arsenobenzoes\u00e4uredarreichung auftretenden freien S\u00e4uren dar, wie solche als Zwischenprodukte bei Hemmung der Oxydation im Stoffwechsel \u00f6fter beobachtet sind.1) Das Auftreten der Benzoes\u00e4ure ist ganz allgemein als Zeichen des gest\u00f6rten Paarungsvorgangs zu haupts\u00e4chlich Hippurs\u00e4ure aufgefa\u00dft. Bis zu einem gewisseh Grade wird diese St\u00f6rung in der ja auch anatomisch nachweisbaren L\u00e4sion des die Synthese bewirkenden Gewebes zu suchen sein, zum anderen Teil in chemischen Vorg\u00e4ngen. Der altbekannten Tatsache gem\u00e4\u00df entsteht Benzoes\u00e4ure im Tierk\u00f6rper durch Reduktion aus der Chinas\u00e4ure\u2018der Pflanzennahrung. Bei einseitiger Betonung der Reduktionsvorg\u00e4nge mitHintanhaltung der Oxydationen wird der K\u00f6rper derart mit Benzoes\u00e4ure \u00fcberschwemmt, da\u00df sie zum gr\u00f6\u00dften Teil unver\u00e4ndert eliminiert wird. Auch ist hier auf die von Schmiedeberg*) aufgefundene Tatsache zu verweisen, da\u00df in vielen F\u00e4llen Oxydation und Paarung Hand in Hand gehen, und da\u00df, wo die eine unterbleibt, auch die andere nicht stattfindet. \u2014 Ob nun das Auftreten der freien Glukurons\u00e4ure ein Analogon zur Benzoes\u00e4ureausscheidung ist, mu\u00df iii diesem Falle noch dahingestellt bleiben. Sicher ist, da\u00df auch sie hier das Produkt einer unvollkommenen Oxydation darstellt.\nEs bleibt \u00fcbrig zu er\u00f6rtern, warum von den aromatischen Arsenok\u00f6rpern die Oxyamidoverbindung weniger giftig und vor allem \u00abeutherapeutischer\u00bb ist, als etwa das Amidoarsenobenzol oder das Oxyarsenobenzol. Es ist schon darauf hingewiesen, da\u00df von den rein aromatischen Komponenten der Arsenver- . bindungen an und f\u00fcr sich schon die Amidophenole und unter diesen das o-Amidophenol am meisten, ungiftiger sind als Phenol oder Anilin. Wie im vorangehenden weiter festgestellt, wirkt der gleichzeitige Eintritt einer sauren und einer basischen\n*) H. Bechhold, Die Kolloide in Biologie und Medizin,\u2018 Dresden 1912, S. 351.\n; *) 0. Schmiedeberg, Arch. exp. Path. u. Pharm., Bd. 14. 1881*","page":106},{"file":"p0107.txt","language":"de","ocr_de":"f\t\u25a0 ^ - ;\nZar Biologie aromatischer Arsenyerbindangeh.\t107 ;/\nGruppe ganz allgemein entgiftend. Ehrlich will bekanntlich mittels des Orthoamidophenolozeptors den Parasiten das Arsen aufzwingen und sie wie mit einer Bei\u00dfzange hierdurch von zwei Seiten angreifen. Diese, zwar sehr bildliche, unserem biochemischen Denken jedoch fremde Vorstellung, die auf eine gr\u00f6\u00dfere Haftfestigkeit der Substanz am Protoplasma hinaus* , l\u00e4uft, mu\u00df nach dem Verhalten der Substanzen im Organismus doch wohl modifiziert werden. Gerade das Umgekehrte scheint der Fall zu sein: die Gegenwart eines gleichzeitig sauren und basischen Radikals in den Arsenikalien d\u00fcrfte ihre feste chemische Bindung mitVdem ebenfalls gleichzeitig Satiren und basischen Protoplasma wenn auch nicht v\u00f6llig verhindern, so doch hintanhalten oder wenigstens zu einer au\u00dferordentlich lockeren gestalten. Denn diese Radikale werden ja. im Organismus nicht tiefgreifend abgebaut, sondern erscheinen durch Acetylierung und Sulfurierung vor weiteren Eingriffen gesch\u00e4tzt \" zum gr\u00f6\u00dften Teil im Harn.\nEine andere K\u00f6rperklasse, deren Verankerungsf\u00e4bigkeit am augenf\u00e4lligsten erscheint, bilden die Farbstoffe. Beraubt , man in ihnen, worauf O. N. Witt hinweist, eine Amid\u00f6gruppe ihrer Basizit\u00e4t, oder in einem anderen Falle eine negative, etwa Hydroxylgruppe, ihrer sauren Eig\u00e9nschaften, so h\u00f6ren sie auf Farbstoffe zu sein, d. h. sie verlieren ihre Verankerungs-\nf\u00e2higk\u00e8it mit der Faser.1) >\nWeiter wird von Ehrlich angegeben, da\u00df von den vier m\u00f6glichen, und auch dargestellten Isomeren des Arsen\u00f6-di-o-\nAmidophenols : AS sa ....\tAs =s....\t\u2022 ' ; AS = . . . . \u25a0 \u2019\tA\u00e0'=.\n/\\ \\/NH.\t/\\m,\t/%*\tI\tI .\n\t\\/0\u00ab\t\\>\u00ab.\t\\/0\u00ab\nOH nur das erste mit der zum Ar:\t\tT v senrest in nar\tNHf \u2022a-Stellum\nlichen OH-Gruppe das eutherapeutische Maximum zeigt, w\u00e4hrend\ndie anderen Derivate dem Salvarsan an Wirksamkeit erheblich nachstehen. Diese empirische Tatsache findet vielleicht in den verschiedenen physikalisch-chemischen Eigenschaften der isomeren Verbindungen \u00fcberhaupt, insbesondere ihren L\u00f6slich-\n*) Nach S. Fr\u00e4nkel, Arzneimittelsynthese, Berlin 1912, S. 148.","page":107},{"file":"p0108.txt","language":"de","ocr_de":"108 Ernst Sieburg, Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen.\nkeitsverh\u00e4ltnissen, ihren Grund. \u00c4hnliches kann von der Komplexform, in der das Arsen hier vorliegt, gelten. Wir nehmen mit H. H. Meyer und Gottlieb an, da\u00df die Komplexform des Arsens eine ganz andere Verteilung des Stoffes im Organismus erm\u00f6glicht, die sich dadurch auf den ersten Blick als eine andere Wirkung darstellt, so da\u00df wir jetzt \u00c4nderung der Funktion von Organen beobachten, wohin sonst in anorganischer Form eingebrachtes Arsen gar nicht, oder nur unter besonderen Umst\u00e4nden gelangt. Da nun ein Teil der Arsenoverbindungen im Gegensatz zu den Arsins\u00e4uren, bei denen die Arsenkomponente binnen kurzem quantitativ ausgeschieden wird,1) sehr lange im Organismus verbleibt, vielleicht in kolloider Adsorptionsform, \u00ab so werden jetzt langsam, aber kontinuierlich, therapeutisch wirksame, aber in den meisten F\u00e4llen unsch\u00e4dliche Mengen arseniger S\u00e4ure abgespalten. So haben wir es hier mit einer .Selbstregulierung der St\u00e4rke der Wirkung letzterer zu tun, die durch ihre direkte Anwendung nicht erreicht werden kann. \u00bb* *)\nDie* oxydationshemmende Wirkung des Arsens ist auch dem Chemiker im Laboratorium l\u00e4ngst bekannt. Die durch metallisches Platin enorm gef\u00f6rderte Verbrennung organischer K\u00f6rper wird durch die Gegenwart vpn Arsen zunicht gemacht, der katalytisch-oxydierende Einflu\u00df des Platins wird v\u00f6llig aufgehoben und das Platin selbst dabei \u2014 um einqn Laboratoriumsausdruck zu gebrauchen \u2014 \u00abvergiftet\u00bb. Sollte sich dieser Antagonismus zwischen Platin und Arsen nicht auch bei Substanzen der Platingruppe therapeutisch ausnutzen lassen, etwa bei Stoffwechselkrankheiten, wo es sich darum handelt, die Oxydationsvorg\u00e4nge im K\u00f6rper zu erh\u00f6hen? Zu Versuchen mit derartigen Stoffen mit einer Verteilungsm\u00f6glichkeit wie bei organischen Arsenikalien m\u00fc\u00dfte uns die organische Chemie durch Darstellung solcher Verbindungen erst in die Lage versetzen.\n*) Ph. Fischer und J. Hoppe, M\u00fcnchn. med. Wochenschr. 1909, S. 1459; G. Lock mann.\n*) 0. Schmiedeberg, Grundri\u00df d. Pharmakologie.","page":108}],"identifier":"lit20609","issued":"1916","language":"de","pages":"53-108","startpages":"53","title":"Zur Biologie aromatischer Arsenverbindungen","type":"Journal Article","volume":"97"},"revision":0,"updated":"2022-01-31T14:50:13.427011+00:00"}