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{"created":"2022-01-31T14:53:39.588130+00:00","id":"lit20849","links":{},"metadata":{"alternative":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie","contributors":[{"name":"Lipschitz, Werner","role":"author"}],"detailsRefDisplay":"Zeitschrift f\u00fcr Physiologische Chemie 109: 189-258","fulltext":[{"file":"p0189.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus der\nGiftwirkung aromatischer Nitroverbindungen, zugleich ein Beitrag zum Atmungsproblem tierischer und pflanzlicher Zellen.\nVon\nDr. pliil. et med. Werner Lipschitz.\nMit 3 Figuren im Text.\n(Au> dem pharmakologischen Institut der Universit\u00e4t Frankfurt a. M.)\n\u00ab'Der Redaktion zngegangen am 11. Februar 1920.\nVon dem Wirkungsmechanismus der K\u00f6rperklasse, deren Prototyp das Nitrobenzol darstellt, ist trotz zahlreicher Untersuchungen bisher noch keine einheitliche Vorstellung m\u00f6glich. Weder der Chemismus, der aus der in den Tierk\u00f6rper eingef\u00fchrten RN02-\n,OH\nGruppe (U = Phenyl) schlie\u00dflich eine R; -Gruppe1) macht,\nxnh2\nist in seinen Zwischenstufen experimentell gekl\u00e4rt, noch die ' physiko-chemischen Erscheinungen des Blutes, die sich spektroskopisch in den sog. Nitrobenzol- oder Dinitrobenzolh\u00e4mo-globin-Absorptionsstreifen (Filehne, Huber)2) ausdr\u00fccken. Welcher Art der Zusammenhang dieser Blutderivate mit dem* in Meth\u00e4moglobin, H\u00e4matin3) oder gar eine uncharakteristische I\u00abraune F\u00e4llung4) umgewandelten Blutfarbstoff ist, lie\u00df sich\n0 Schmiedeberg, Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 8, S. 12 (1877); Zeitschr. pliys. Chem. Bd. 1, S. 266.\n0 Filehne, Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 9, S. 329 (1879); Huber, Virch. Arch. Bd. 126, S. 240 (1891).\n*) F. Rabe, Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 85, S. 91 (1919).\n4) Haldane, Makgill und Mavrogordato. Journ. of physiol. Bd. 21, S. 160 (1897).\nHoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. CIX.\n13","page":189},{"file":"p0190.txt","language":"de","ocr_de":"190\nWerner Lipschitz,\nauf Grund experimenteller Tatsachen nicht einmal diskutiert!, Kommt dazu die weitgehende Unkenntnis der Konstitution des H\u00e4moglobins')2), die Unsicherheit der Beziehung : H\u00e4mr^ globin, Oxyh\u00e4moglobin, Meth\u00e4moglobin3), so ist bei dem Fehler, aller exakten Grundlagen eine nur hypothetische Vorstellung von dem Wesen der Giftwirkung der organischen Nitrovei-bindungen die notwendige Folge.\nDas dr\u00fcckt sich auch klar in Roberts Lehrbuch der Intoxikationen4) aus, wenn er schreibt: \u201e Diese Blut Ver\u00e4nderungen (Braunf\u00e4rbung, Nitrobenzol-Absorptionsstreifen) kann man extra corpus durch Mischen mit arteriellem Blut nicht hervorrufen; daher^ vermutet Kunkel, da\u00df der Angriff aut den Blutfarbstoff im Stadium der gr\u00f6\u00dften Sauerstoffarmut erfolgt . . . Nitrobenzol wirkt als solches \u2014 nicht nach Induktion zu Anilin . . . Intraven\u00f6s injiciert, bewirkt es momentane Vergiftung.\u201c \u2014 Bez\u00fcglich des m-Dinitrobenzol referiert Robert: \u201eBei der Vergiftung des Menschen ist das Blut braun, die Blutk\u00f6rperchen sind ver\u00e4ndert, im Harn tritt Porphyrin auf. Bisweilen erscheint im Blut ein dem Meth\u00e4moglobin \u00e4hnlicher Spektralstreifen (Dinitroh\u00e4moglobin?). Eine einheitliche Vorstellung \u00fcber die Einwirkung von Dinitrobenzol auf Blut kam: man sich noch nicht bilden. *\nImmerhin haben neuere Arbeiten mehr und mehr die Richtung gewiesen, in der man den wirksamen Faktor diesei K\u00f6rperklasse zu suchen hatte, seit man sich klar dar\u00fcber\n') Nagel, Handb. d. Phys. 1909, 1, Krg\u00e4nzungsbd. 8. Iff. Hohrs Jheorie: Nicht einmal H\u00e4moglobin ein und derselben Tierart ist in sich einheitlich, sondern besteht aus mehreren Komponenten. Dagegen H\u00fct-ners Theorie: Jedes H\u00e4moglobin von allen Tieren ist identisch.\n\u25a0) A. Gilbert et M. Weinberg, Trait\u00e9 du Sang, Paris 1913. 1 S. 102 ff. On admet que chaque esp\u00e8ce animale poss\u00e8de une oxyh\u00e9mo globine sp\u00e9ciale dans laquelle l\u2019\u00e9l\u00e9ment sp\u00e9cifique serait la globine, alor^ que la m\u00eame h\u00e9matine se retrouverait dans toutes les h\u00e9moglobines.\nRhondas. S. 113, Anm. 1. La question de la valeur du fer dan-\u00ee 1 h\u00e9moglobine n est toutefois pas r\u00e9solue; on admettait jusqu\u2019ici qne le fer s y trouvait au minimum, mais Manchot d\u00e9duit de ses exp\u00e9riences de fixation de NO que Fe est au maximum malgr\u00e9 K\u00fcster.\n4) Stuttgart 1906, 2. Aufl.","page":190},{"file":"p0191.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus <1. GiftWirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. m\nwurde, da\u00df die typische Giftwirkung eine Umwandlung des Blutfarbstoffs in Meth\u00e4moglobin sei, und da\u00df anderseits die aromatische Nitrogruppe selbst keinen prim\u00e4ren Meth\u00e4mo-globinbildner darstellel).\nGanz Entsprechendes gilt ja auch von der Toxikologie des Nitroglyzerins2) und der anorganischen Nitrate, bei denen schon viel fr\u00fcher eine vorangehende Reduktion (zu Nitrit) vermutet und zu beweisen versucht wurde3).\nBei der Nitrobenzolvergiftung hat E. Meyer4) gefunden, da\u00df der eingef\u00fchrte K\u00f6rper vor seiner Ausscheidung als Amino-phenol vorzugsweise durch die Gewebe, nicht durch den Darm reduziert und damit wirksam werde; er betrachtete als Zwischenprodukt p-Nitrophenol, das er neben Aminophenol im Hain gefunden zu haben meinte, und mu\u00dfte die nach (biologischer) Wirkung und Ausscheidungsform theoretisch als m\u00f6glich erkannte partielle Reduktion des Nitrobenzols zu Phenylhydroxylamin als nicht beweisbar fallen lassen. Bei Pr\u00fcfung seiner Angaben erkennt man allerdings, da\u00df einmal der Nachweis des Nitrophenols nicht mit der erforderlichen Sch\u00e4rfe gelungen ist, worauf Heubner6) schon mit der Vermutung hinweist, da\u00df der Harnk\u00f6rper vorzugsweise nicht Nitrophenol, sondern vielleicht Nitrosophenol gewesen sei. Vor allem aber ist mit der selbst zugestandenen Tatsache einer partiellen Xitrophenolbildung im Organismus durchaus nichts dar\u00fcber ausgesagt, ob der als Aminophenol ausgeschiedene Teil des Nitrobenzols gleichfalls den Weg \u00fcber das Nitrophenol genommen hat, indem er zum Meth\u00e4moglobinbildner wurde.\nHeubner6)7) lie\u00df seine umfangreichen Studien \u00fcber Met-\nJ) W. Heubner, Centr.-Bl. f. Gewerbehygiene Bd. 2. (Dez. 1914).\n!) Kotiert, Lehrt), d. Intox. S. 808.\n3)\tBarth, Binz u. Gerlinger, Wind, cf. Fr\u00f6hner, Toxikol. f. Tier\u00e4rzte, 4. Anti. \u2014 Vgl. auch Abelous u. Aloy (Compt. rend. 138, 382, 1904). Pflanzen wie tierische Organe reduzieren Nitrat zu Nitrit unter gleichzeitiger Oxydation von Salizylaldehyd. Lit. \u00fcber das Schardinger-Enzym!\n4)\tZeitschr. physiol. Chem. Bd. 46, S. 497 (1905).\n5)\tloc. oit.\t6) loc. cit.\n*) Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 72, S. 241 (1913).","page":191},{"file":"p0192.txt","language":"de","ocr_de":"192\nWerner Lipschitz,\nh\u00e4moglobinbildung gleichfalls an der Tatsache ansetzen, da\u00df K\u00f6rper wie Nitrobenzol, Phenacetin und Anilin als p-Anuno-phenol vom Tier ausgeschieden werden; von hier aus r\u00fcckw\u00e4rts gehend, konnte er wahrscheinlich machen, da\u00df di\u00bb* Aminophenole selbst \u2014 nach Einf\u00fchrung ins Blut \u2014 nicht als unmittelbare Meth\u00e4moglobinbildner fungieren, sondern da\u00df sie im Blut prim\u00e4r erst oxydiert werden. Zur Erkl\u00e4rung dieses Vorganges wie der Tatsache, da\u00df bei Sauerstoffgegen-wart Aminophenol H\u00e4moglobin zu einem hohen Prozentsatz in Meth\u00e4moglobin umwandelt, trotz des ung\u00fcnstigen Zalden-verh\u00e4ltnisses der Molek\u00fcle von z. B. 1:50, macht Heubner die Annahme, da\u00df p-Aminophenol intermedi\u00e4r sich zu Chinonimin1) oxydiere und dieses bei der Bildung des Meth\u00e4mo-globins sich wieder in Aminophenol zur\u00fcckverwandle: also sei bei diesem katalytisch erscheinenden Pendelvorgang die Chinongruppierung der prim\u00e4re Meth\u00e4moglobinbildner. Durch solche Betrachtungen veranla\u00dft, deren \u2014 fehlende \u2014 experimentelle Basis der Nachweis von Aminophenol in Blut oder Lymphe nach Einverleibung von Nitrobenzol oder Anilin und weiter der Nachweis von Chinonimin als zweiten Pendel-punktes bei k\u00fcnstlicher Einf\u00fchrung von Aminophenol ins Blut w\u00e4re, stellt Heubner folgendes Schema f\u00fcr den Hauptinecha-nismus der Stoffwechsel Vorg\u00e4nge bei der Nitrobenzol- und Anilin Vergiftung auf:\nNitrobenzol > Nitrosophenol -*\u25a0 Chinonimin a\n* Aminophenol < Anilin.\nNebenbei h\u00e4lt er auch die intermedi\u00e4re Bildung von Nitroso-benzol (mit noch unbekannter Blutwirkung) f\u00fcr m\u00f6glich und das Auftreten von (stark meth\u00e4moglobinbildendeni) Phenylhydroxylamin f\u00fcr fraglich. Da\u00df dieses Schema gerade in seinem wichtigsten Teile auf Spekulationen ruht, geht aus der Tatsache hervor, da\u00df von den sieben genannten Umwandlungsstufen gerade die drei direkt meth\u00e4moglobinbildenden: Nitrosophenol, Chinonimin, Phenylhydroxylamin bisher in\n*) Willst\u00e4tter, Ber. d. deutsch, ehern, '\u00bbes. Bd. 37. 8. 111*4 mul 4605; Bd. 38, S. 2348.","page":192},{"file":"p0193.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. \u00dfiftwii kung aromatischer Nitroverbindungen usw. 193\nkeiner Weise als intermedi\u00e4r entstehend nachgewiesen wurden, w\u00e4hrend die Verkn\u00fcpfung von Nitrobenzol und Anilin durch ihr gleiches Ausscheidungsprodukt, Aminophcnol, bekannt war1); dazu kommt die Unsicherheit, ob \u00fcberhaupt diese Substanz noch als blutvergiftendes Agens in Betracht zu ziehen ist oder aber sich erst sekund\u00e4r als dessen Reak-tionsprodukt bildet. Demgegen\u00fcber hat der von E. Meyer und Heubner erwogene Gedanke, da\u00df auch die Hydroxylamin-.stufe vielleicht eine Holle bei der Meth\u00e4moglobinbildung derartiger K\u00f6rper spielen k\u00f6nnte, eine nicht vorauszusehende Bedeutung durch das Experiment bekommen, wie sich im kaufe dieser Arbeit zeigen wird.\nZu einem viel eindeutigeren Ergebnis als durch Tierpassage sind E. Pozzi-Escot2) und vor allem Neuberg und Weide3) bei dem biochemischen Abbau von Nitrobenzol,\nNitro\u00e4than und Nitromethan durch Zusatz zu g\u00e4render Hefe\n\u2022\u2022 -\ngelangt : sie haben dabei Anilin, Athylamin und Methylamin gewonnen.\nc *\nFreilich deutete auch bei dieser phytocheinischen Reduktion des Nitrobenzols nichts darauf hin, da\u00df der theoretisch zwangsm\u00e4\u00dfig durchlaufenen Zwischenstufe des Hydroxylamins eine Bedeutung als Haltepunkt der Reaktion und H\u00f6hepunkt \u00bb1er Giftigkeit f\u00fcr den Tierk\u00f6rper zukomme. \u00dcbrigens beurteilte Neuberg selbst die Aussicht, Zwischenstufen bei der biologischen Nitrobenzolreduktion zu fassen, und die Gew\u00e4hr, ihre Entstehung auf indirektem Wege zu beweisen, folgenderma\u00dfen: M Diese selbst zu fassen, ist bekanntlich auch in vitro nur ausnahmsweise m\u00f6glich, und ein solcher Versuch ist bei biologischen Experimenten von vornherein wenig erfolgversprechend; dagegen kann man einen anderen Weg beschreiten\u201c, n\u00e4mlich die Zwischenstufen auf ihre phytochemische Reduktion zu untersuchen. So pr\u00fcften dann Neuberg und Weide Azoxybenzol, Azobenzol, Nitrosobenzol und \u00df-Phenylhvdroxyl-\n') .Sclnn iedeher# loc. cit.\nBull, de l\u2019Association de Chim. de Sucr. et Dist. Bd. 21, S. 1073.\n8) Bioch. Zeitschr. Bd. 60, S. 472; Bd. 62, S. 470; Bd. 67, S. 18 (11*14).","page":193},{"file":"p0194.txt","language":"de","ocr_de":"194\nWerner Lipschitz,\namin und zeigten, da\u00df sich nur aus den beiden letzten Anilin gewinnen lie\u00df: \u201eDie Resultate der Versuche sprechen demnach mit einiger Wahrscheinlichkeit daf\u00fcr, da\u00df die phyto-ehemische Reduktion der Nitrogruppe \u00fcber die Stufen d<s Nitroso- und Hydroxylaminrestes gehen kann/\nAll die von fr\u00fcheren Autoren gefundenen Tatsachen: Umwandlung vom Nitrobenzol in p-Aminophenol im Tierk\u00f6rper, in Anilin durch Hefe, \u2014 Umwandlung wiederum von Anilin und seinen Derivaton in Aminophenol im Tierk\u00f6rper (p-Amino-phenol beim Kaninchen, o-Oxycarbanil beim Hunde)'), Umwandlung endlich von Phenylhydroxylamin in p-Aminophenol *\u00bb undN-Nitrosophenylhydroxylamin3) in p-Aminophenol-glukuron-\ns\u00e4urelactam im Kaninchenk\u00f6rper, vertragen sich mit \u00ab1er Auffassung, da\u00df die Bildung der OH-Gruppe einen sekund\u00e4ren Vorgang im Tierk\u00f6rper darstellt, da\u00df es sich dabei entweder um eine Umlagerung des intermedi\u00e4r entstehenden Phenylhydroxylamins handelt, wie sie auch leicht durch anorganische S\u00e4uren vor sich geht, oder um eine nachtr\u00e4gliche Oxydation des schon durch vollst\u00e4ndige Reduktion gebildeten Anilins.\nBei der grundlegenden Bedeutung, die P. Ehrlichs farbenanalytische Studien4) f\u00fcr die Erkenntnis \u00ab1er biologischen Reduktionsvorg\u00e4nge besitzen, ist es wohl mehr als ein Zufall zu nennen, da\u00df der Schl\u00fcssel f\u00fcr die Erkenntnis der Biochemie und Toxikologie aromatischer Nitroverbindungen sich aus der Beobachtung des Entstehens ihrer Reduktionsprodukte durch intravitale Wirkung des Lungengewebes ergab. Es wurde n\u00e4mlich einem Kaninchen eine Suspension von m-Dinitrobenzol in die Lunge mit der Wirkung raschen Todes eingegossen; dem durch Ehrlich bekannten \u201eeminenten Reduktionsverm\u00f6gen des Lungenparenchyms\u201c entsprach eine intensive Braunf\u00e4rbung des Lungenblutes, die spektroskopisch als von maximaler Meth\u00e4moglobinbildung herr\u00fchrend erkannt wurde.\n*) Jaffe und Hilbert. Zeitschr. phys. Chem. l\u00eed. 12. S. 2i*\u00e0 risss).\n') E. Meyer loc. cit.\n3) Biochem. Zeitschr. Bd. 67, 8. 18 (1914).\n4> \u201eDa9 Sauerstoffbed\u00fcrfnis des Organismus\u201c. Hirschwald (1H85).","page":194},{"file":"p0195.txt","language":"de","ocr_de":"VU-rhanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 195\nEntsprechende Versuche nun, die Meth\u00e4moglobinbildung des Dinitrobenzols durch Gewebe in vitro zu f\u00f6rdern, gelangen, lind das weitere Studium der Erscheinung ergab, da\u00df \u00fcberlebende Gewebe in glatter Weise auch ohne Anwesenheit von Blut, das somit nur die Bolle des Indikators spielte, zu-^esetztes gepulvertes Dinitrobenzol in w\u00e4\u00dfriger Suspension in die niedere lteduktionsst\u00fcfe verwandeln. [Jas entstandene m-Nitrophenylhydroxylamin, durch seine Gelbf\u00e4rbung im Gegensatz zum farblosen Dinitrobenzol auffallend, entfaltet nun eine unmittelbare h\u00f6chst intensive Gift-wirkung auf den Blutfarbstoff1): Sowohl h\u00e4molysiertes Blut als der Farbstoff intakter Blutk\u00f6rperchen wird in Meth\u00e4mo-globin umgewandelfc und damit zur Atmung unbrauchbar. Das entsprechende Resultat hatten toxikologische Versuche am Frosch und Kaninchen mit auf elektrochemischem Wege rein largestellteni Xitrophenylhydroxylamin; seine Hauptwirkung bei subkutaner oder intraven\u00f6ser Injektion ist eine starke I \u00bbyspnoe des Tieres, die auf Sauerstoffmangel infolge Degeneration der Krythrocyten beruht. Bei chronischer Einf\u00fchrung <ie> Giftes treten bald jene eigent\u00fcmlichen Ver\u00e4nderungen im mikroskopischen Bild des braunen Blutes auf, die als Polychromat ophilie und Anisocytose der Erythrocyten, Entstehung von Heinzschen K\u00f6rperchen neben Auftreten des Meth\u00e4mo-globinstreifens erkennbar werden, und die vom Studium anderer Blutgifte her bekannt sind2). \u00dcber andere Giftwirkungen der Hydroxylaminverbindung wird noch zu sprechen sein.\nZur Ausscheidung kommt Nitrophenylhydroxylamin ebenso v- ie Dinitrobenzol aller Wahrscheinlichkeit nach als m-Nitro-anilin; wenigstens beweist in beiden F\u00e4llen die starke Kotf\u00e4rbung des anges\u00e4uerten Harnes nach Diazotierung und Kuppelung mit a-Naphthol in sodaalkalischer L\u00f6sung das Vorhandensein einer Aminogruppe, die ausbleibende Kotf\u00e4rbung des nach An-sinern und Erhitzen wieder\u2019 alkalisierten Harnes die fehlende\nZur Toxikologie des [i-Phenylhydroxylamiiis. vgl. L. Le win. Arch. '\u201c*)>\u2022 Path. u. Pharm., Bd. 35, S. 401 (1895).\n\u25a0) Vgl. z. B. D. Friedstein. Fol. haemat. Bd. 12, 2, S. 239 (1911).","page":195},{"file":"p0196.txt","language":"de","ocr_de":"196\nWeiner Lipschitz\nno, 5\\oh\nGruppierung^ und die negativ verlaufende Grie\u00dfsche\nReaktion (Bildung von Bismarckbraun durch salpetrige S\u00e4ur, \u2022> das Fehlen von Phenylendiamin.\nDieses Resultat steht in bester \u00dcbereinstimmung mit der Umwandlung von Nitrobenzol in Anilin im G\u00e4rversuch von Neuberg und Weide und der phytochemischen Reduktion\nvon Dinitrobenzol, die \u00fcber die Hydroxylaminverbindung zur Aminoverbindung f\u00fchrte, und die weiterhin beschrieben weiden wird.\nEin besonderes Augenmerk wurde \u2014 im Hinblick auf die Entstehung und von Heubner supponierte toxikologisch Bedeutung der Aminophenole im Falle des Nitrobenzols auf die M\u00f6glichkeit einer Nitroaminophenolbildung gerichtet, allein es konnte nach den charakteristischen chemischen Reaktionen aller vier m-Nitroamino-isomeren eine Entstehung mit erheblicher Sicherheit ausgeschlossen werden und vor allem das Fehlen einer unmittelbaren toxischen Bedeutung durch Untersuchung der reinen kristallisierten Substanzen auf ihre Blutwirkung bewiesen werden; \u00fcbrigens fehlt diese in gleicher Weise dem m-Nitranilin und kommt auch dem m-Nitrosonitrobenzol nur in vermindertem Ma\u00dfe zu.\nStellt sich somit das Auftreten des p-Aminophenols nach Nitrobenzolzufuhr immer deutlicher als ein nur sekund\u00e4re] biochemischer Proze\u00df dar, so wird auch seine toxikologische Bedeutung stark ersch\u00fcttert nicht nur dadurch, da\u00df das aut das Blut wirkende Gift aller Wahrscheinlichkeit nach \u00df-Phenyl-hydroxylamin und nicht Aminophenol ist, sondern auch dadurch, da\u00df im Sinne Heubners die Aminophenolgruppierung gar nicht zur Meth\u00e4moglobinbildung bef\u00e4higt ist, sonst m\u00fc\u00dfte man erwarten, da\u00df die weitere Einf\u00fchrung einer NO^-Gruppe in die m-Stellung zur Aminogruppe des p-, o- oder m-Aminophenol-nicht seine toxische Wirkung auf Blut in vitro so weitgehend herabsetzte.\nF\u00fcr die Auffassung der Wirkung des Anilins gibt es folgende M\u00f6glichkeiten:","page":196},{"file":"p0197.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 197\n+ 0\tumgelagert\nAnilin -> Phenylhydroxylamin---------* p-Aminophenol\n\\ + Ha\n\\\t...4-0\nAnilin \u25ba Aminophenol\n(sukzessive Umwandlung in verschiedenem Sinne in verschiedenen Gewebsabschnitten).\n-f- (>\t*f G\nAnilin\t> Aminophenol\t(Jhinonimin (Heubner).\n+ h2\nGie Entscheidung zwischen ihnen scheint wiederum weiterer experimenteller Erforschung zug\u00e4nglich zu sein einmal durch Versuche, in durchstr\u00f6mten isolierten Organen eingef\u00fchrtes Anilin oxydativ zu ver\u00e4ndern, was mit Hilfe zerschnittener Organe uns nicht gelang1), weiter indirekt durch Pr\u00fcfung der Nitraniline. Da\u00df der N-Oxydation von Anilinderivaten eine Bedeutung f\u00fcr ihre meth\u00e4moglobinbildende Wirkung zuzukommen kann, geht schon aus Versuchen Heubners hervor,\tvon\tdenen anzuf\u00fchren\tsind: Die Indifferenz\tdes\nDimethylanilins auf Blut in vitro im Gegensatz zu Anilin und asymm. m-Xylidin, die prompte meth\u00e4moglobinbildende Wirkung des o-, o-, p-Trichloranilin im Tierversuch, bei dem \u2022 ine Absprengung von Halogen vom King und Bildung von i'hinonderivaten ziemlich sicher auszuschlie\u00dfen ist.\nDie gro\u00dfe \u00dcbereinstimmung der klinischen Vergiftungs-Symptome bis in kleine Einzelheiten herab nach Nitrobenzol-und Anilinzufuhr weist sehr deutlich auf das gleiche Agens als Ursache hin, und nach dem Gesagten ist es nicht verwunderlich, da\u00df auch bei Dinitrobenzol keine aus dem gleich zu umschreibenden Symptomenkomplex herausfallenden Ver-uiftungserscheinungen beobachtet worden sind. Da wir nunmehr an der Nitrogruppe gezeigt haben, da\u00df die Hauptwirkung nicht von ihr selbst ausgeht, sondern von der sekund\u00e4r\nJ) Als Ort der haupts\u00e4chlichen biochemischen Anilinoxydation konnte u h unterdessen die Leber feststellen. Die k\u00fcnstlich mit einem Gemisch von defibriniertem Blut und sehr verd\u00fcnntem Amlinwasser durchstr\u00f6mte \u00fcberlebende Hundeleber verursachte in kurzer Zeit enorme Meth\u00e4moglobin-bildung, w\u00e4hrend ein Kontrollgemisch meth\u00e4moglobinfrei blieb. \u00dcber Einzelheiten werde ich sp\u00e4ter berichten.","page":197},{"file":"p0198.txt","language":"de","ocr_de":"198\nWerner Lipschitz,\nentstandenen Hydroxylaminverbindung, liegt der Schlu\u00df naht* da\u00df das gleiche vom Anilin gilt: Vom Nitrobenzol wie vom Anilin ist beobachtet worden, da\u00df bereits die Einatmung von D\u00e4mpfen oder perkutane Aufnahme zur Vergiftung gen\u00fcgen kann, beide reizen zuerst das Zentralnervensystem. um\u00b0es dann zu l\u00e4hmen, beide wirken gef\u00e4\u00dferweiternd und blutdrucksenkend. sie bewirken Temperaturabfall, Meth\u00e4moglobinbildung. kleine subkutane oder Organh\u00e4morrhagien, sie machen Dyspnoe, sch\u00e4digen die Herzaktion, rufen Kopfschmerzen, mitunter Ikterus, klonische Kr\u00e4mpfe, Sensibilit\u00e4tsst\u00f6rungen, Sehst\u00f6rungen hervor, der Gang wird taumelnd, die Sprache lallend, Gesicht, Lippen, Fingern\u00e4gel graublau cyanotisch1). Vom Anilin wird ausdr\u00fccklich erw\u00e4hnt2), da\u00df der Sektionsbefund dem nach Nitrobenzolvergiftung \u00e4hnelt, anderseits wird darauf hingewiesen, da\u00df der Nachweis von Anilin in der Leiche keineswegs beweist, da\u00df es als solches eingef\u00fchrt worden war, da es durch Reduktion von Nitrobenzol entstanden sein k\u00f6nne3); ausgeschieden werden beide K\u00f6rper als gepaartes p-Amino-phenol. Als alleinige Folgen dagegen der Anilinvergiftung sind Speichelflu\u00df, Harndrang, Blasenst\u00f6rungen beschrieben, \u2014 als Folgen der Nitrobenzolvergiftung Ekchymosen der Magen-und Darmschleimhaut, Muskelstarre und der \u201eNitrobenzolabsorptionsstreifen\u201c des Blutes. \u2014\nVon besonderer Bedeutung f\u00fcr das Verst\u00e4ndnis der au\u00dferordentlich schwankenden Vergiftungsschwere der verschiede-denen Tierarten gegen\u00fcber indirekten Blutgiften (z. \u00df. Nitro-k\u00f6rpern) scheinen nun \\ ersuche zu sein, die die gro\u00dfe Verschiedenheit des quantitativen Ausma\u00dfes von im Organismus gebildetem direkten Gift (Hydroxylaminen) beweisen. Es ist charakteristisch und leicht reproduzierbar, da\u00df gleiche Mengen den lebenden Tieren (Frosch, Meerschweinchen, Katze, Kanin-\n11 Star ko w, Zur Toxikologie der K\u00f6rper der Beuzingruppe, de* Nitroglyzerins, der Salpeter- und Schwefels\u00e4ure. Vircli. Arch. f. path Anat., Bd. 52, S. 464 (1871.)\n8) Kobert, Lehrb. d. Intoxikationen.\n3) Filehne. Arch. exp. Path, und Pharm. Bd. 9. S. 348 (1878); vgl auch Lethebv, Ollivier. Bergeron.","page":198},{"file":"p0199.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 199\nchen) entnommenen Muskelgewebes unter gleichen Bedingungen ganz verschiedene Mengen Nitrophenylhydroxylamin aus gleichen Mengen Dinitrobenzol bilden, so da\u00df ceteris paribus schon aus diesem Grunde eine verschiedene Giftwirkung an den einzelnen Tierarten zu erwarten ist. \u2014 Die von Ehrlich am Gesamt-organismus von Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen, Tauben gefundene Verschiedenheit der Farbstoffreduktionen ist etwas v\u00f6llig Analoges, nur da\u00df ihr die Beziehung zum Toxizit\u00e4tsgrade fehlt: \u201eDie vorliegenden Beobachtungen zeigen, da\u00df die Reduktionskraft des Organismus \u00fcberhaupt, die wir durch die Kombination der vitalen und postmortalen Leistung messen k\u00f6nnen, keine einheitliche sei, sondern da\u00df sie, wie dies auch a priori zu erwarten, von der Tierspezies in hohem Grade beeinflu\u00dft werde *).\nWeitere Beobachtungen \u00fcber die Variabilit\u00e4t von Giftung und Entgiftung entsprechend der Tierart liegen vor wie die Heubners2), da\u00df aus Phenacetin der wirksame Stoff in betr\u00e4chtlichem Umfang nur im Stoffwechsel des Fleischfressers (wohl durch Hydrolyse) entsteht, da\u00df Kaninchen im Gegensatz zu Fleischfressern Aminophenole (wohl durch Kuppelung) rasch unwirksam machen k\u00f6nnen etc., jedoch handelt es sich bei diesen Beobachtungen fast ausschlie\u00dflich um qualitativen Nachweis h\u00e4utig nicht genau definierbarer Stoffwechselvorg\u00e4nge am ganzen Tier, w\u00e4hrend in unserem Falle \u00fcberlebendes Gewebe verschiedener Tierarten bei gleicher Reduktionsintensit\u00e4t (Bildung der gleichen Reduktionsstufe) eine starke Variabilit\u00e4t der quantitativ bestimmbaren Menge des Reaktionsproduktes erkennen l\u00e4\u00dft.\nDie Analyse des Wesens der Giftwirkung f\u00fchrte nun weiter zu der Erkenntnis eines zweiten Faktors, da\u00df n\u00e4mlich gleiche Mengen Blutes verschiedener Tierarten auf gleiche Mengen in vitro zugef\u00fchrten Giftes in verschiedener Schnelligkeit und St\u00e4rke mit Vergiftung reagieren; und zwar lie\u00df sich nach-\n0 \u201eDas Sauerstoffbed\u00fcrfnis\u201c S. 39. \u2014 Ein Gegenst\u00fcck dazu bildet dev von H. M. Vernon gefundene wechselnde Gehalt an \u201eIndophenoloxydase\u201c in den verschiedenen Geweben verschiedener Tiere. Journ. of physiol. Bd. 42. S. 402 (1911); Bd. 43. S. 96 (1911).\n,J) loc. cit.","page":199},{"file":"p0200.txt","language":"de","ocr_de":"20U\nWerner Lipschitz,\nweisen, da\u00df es in der Hauptsache weder das spezifische Serum noch die spezifische Blutk\u00fcrperchenh\u00fclle, noch endlich der relative Gehalt an H\u00e4moglobin sei, der die wechselnde St\u00e4rke der Meth\u00e4moglobinbildung bedinge, sondern die Art des Ery* throcyteninhaltes. Man kommt sicherlich der biologischen Wahrheit am n\u00e4chsten mit der Anschauung, da\u00df dieser wichtige Giftfaktor in der Empfindlichkeit der verschiedenen H\u00e4moglobinarten, d. h. \u2014 bei Annahme der Gleichheit des H\u00e4matins in allen \u2014 in der Konstitution der verschiedenen Globine beruhe.\nF\u00fcr die Nichtidentit\u00e4t der Eiwei\u00dfkomponente der verschiedenen H\u00e4moglobine sprechen ja die verschiedensten Gr\u00fcnde: \u201eDie Blutfarbstoffkristalle sehen bei den verschiedenen Tierarten in f\u00fcr jede charakteristischer Weise verschieden aus und geh\u00f6ren zum Teil auch verschiedenen Systemen an . . F\u00fcr die verschiedene Zusammensetzung spricht die verschiedene L\u00f6slichkeit der Kristalle, zu welcher die Leichtigkeit des Kristallisierens in ann\u00e4hernd umgekehrtem Verh\u00e4ltnis steht.. . Eine Zusammenstellung der Elementaranalysen macht wahrscheinlich^ da\u00df die Unterschiede auf Artverschiedenheit dei Eiwei\u00dfkomponente beruhen . . . Die Annahme einer einheitlichen Substanz kann tiir das H\u00e4moglobin verschiedener Tierarten nicht behauptet werden, denn sein haupts\u00e4chlicher Bestandteil ist eiwei\u00dfartig, und es w\u00e4re merkw\u00fcrdig, wenn dieser nicht artspezifisch sein sollte.\u201c \u2018)\nEs lassen sich also als heute bereits erkennbare Faktoren der Wirkung von \u201eindirekten\u201c Giften folgende unterscheiden:\n1. Selbstgiftung des Organismus durch Umwandlung dos eingef\u00fchrten K\u00f6rpers.\n-\u2022 Entgiftung des Organismus durch Weiterverwandlung des toxischen K\u00f6rpers.\n\u2022>. Vergiftung des Organismus gem\u00e4\u00df der Reaktionsst\u00e4rke des gifteinpfi\u00fcdlichen Organes, \u2014 alles pro Zeiteinheit.\nDabei ist ohne weiteres klar, da\u00df f\u00fcr die resultierende Gesamtgiftigkeit Faktor 1 mit steigender St\u00e4rke positiv wirksam wird, Faktor 2 negativ und Faktor 3 wieder positiv. Es\n') Zit. nach Nag**l, Handln d. Physiol., I. Krg\u00e4nzungsbd. 1919, S. ltt.","page":200},{"file":"p0201.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkuog aromatischer Nitroverbindungen usw. 201\nist vielleicht zweckm\u00e4\u00dfig, diese Trias von Funktionen durch den Begriff: * Individueller Giftfaktor* zusammenzufassen und durch folgendes Schema auszudr\u00fccken:\nFig. 1.\ndas sicherlich sp\u00e4ter noch einmal eine erh\u00f6hte Bedeutung erhalten wird, wenn die pharmakologische Analyse in dem Umfange das absolute Ma\u00dfsystem als Basis gewinnen wird, wie Physik und Chemie es schon heute haben und die Physiologie auf dem Wege ist, es zu bekommen. (Vgl. A. P\u00fctter, Studien zur Theorie der Reizvorg\u00e4nge 1\u20144, 5, 61).\nEs ist nun bemerkenswert, da\u00df 1. der Kaninchenmuskel aus Dinitrobenzol in geringstem Umfange die giftige Reduktionsstufe herstellt, da\u00df 2. das Kaninchen giftige aromatische N-haltige K\u00f6rper am raschesten unwirksam macht, da\u00df 3. sein H\u00e4moglobin am wenigsten empfindlich z. B. gegen Nitro-phenylhydroxylamin ist, so da\u00df die Gesamtwirkung ein Minimum gegen\u00fcber z. B. Frosch, Meerschweinchen, Katze, Hammel darstellt, wie es ja aus vielfachen Tierversuchen mit Giften dieser K\u00f6rperklasse bekannt ist.\nEs konnte hier nat\u00fcrlich nicht der Ort sein, die Giftwirkung nach ihren Komponenten f\u00fcr jede Tierart zahlenm\u00e4\u00dfig festzulegen und mit der am ganzen Tier beobachteten toxischen Dosis in Beziehung zu bringen. Dazu w\u00e4re ja eine systematische Pr\u00fcfung wenigstens der wichtigsten Gewebs-arten auf Reduktionskraft und -Umfang n\u00f6tig mit der da-\n>) Pfl\u00fcgers Arch. Bd. 171, S. 206-261 ; Bd. 175, S. 371 ; Bd. 176, S. 39.","page":201},{"file":"p0202.txt","language":"de","ocr_de":"202\nWerner Li pschitz,\nmit Hand in Hand gehenden getreueren Nachahmung physiologischer Verh\u00e4ltnisse: Durchstr\u00f6mung \u00fcberlebender intakter Organe, Toxizit\u00e4tspr\u00fcfung intakter Blutk\u00f6rperchen bei K\u00f6rpertemperatur, Ausarbeitung neuer Schncllmethoden zur Gewinnung einer Vorstellung von der Entgiftungsart und -Schnelligkeit1)!\nHier jedoch kam es darauf an, die prinzipiellen Ursachen aufzudecken f\u00fcr die Verschiedenheit der Giftwirkung am Gesamttier \u2014 und sich als Ziel zu setzen, wiederum diese Verschiedenheiten unter gr\u00f6\u00dferem Gesichtswinkel zusammenfassend zu begreifen: als Funktionen der Reaktionsgeschwindigkeiten, als Funktionen der thermodynamischen Potentiale.\nDamit dr\u00e4ngte sich nun als interessanteste Aufgabe, weil von der biologisch allgemeinsten Bedeutung, die Beantwortung der Frage nach dem Mechanismus dieses Reduktionsvorganges auf, den wir wieder seinerseits als die Ursache der toxischen Wirkung der NOt<i-Gruppe kennen gelernt haben.\nDie Tatsache bereits, da\u00df die durch das Gewebe vor sich gehende Umwandlung RN02 > RNHOlt b 02 eine stark endotherme Reaktion ist, macht das Aufsuchen jenes Energiespenders wichtig, von dem man \u2014 nach dem Prinzip der jeweils m\u00f6glichst einfachen ausreichenden Vorstellung \u2014 von vornherein annehmen durfte, da\u00df er gleichzeitig der Spender aktivierten Wasserstoffes2) ist:\n[X \u2014 411 \u2014 a Cal.] + lC8H4(N02).N0f-0, j a Cal.]\n\u25ba XX, +C6II4(NOf)iNnOH\noder als hydroklastische Reaktion geschrieben:\nIX -a Cal. J + 2 H,() -f [C, 1I4(NO,)NO, + a Cal.]\n\u25ba X02 -f- C#H((NOs)NHOH -f 11,0\n\u2019-) Untersuchungen von teilweise verwandter Art sind von Nencki und Sieber am Benzol gemacht worden: Der Umfang seiner Oxydation zu Phenol ist individuell verschieden, beim gleichen Tier aber w\u00e4hrend langer Zeitr\u00e4ume konstant. Die Menge des gebildeten Phenols kann also als Ma\u00df f\u00fcr die physiologische Oxydation benutzt werden ; sie wurde unter dem Einflu\u00df der Phosphorvergiftung und der Narkose stark erniedrigt gefunden (Pfl\u00fcgers Arch. Bd. 31, S. 319 [1883]).\n.*) II. Wieland, \u00fcber den Mechanismus der Oxydationsvorg\u00e4nge II. III. Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. Bd. 4G, 3327; Bd. 47, 2085.","page":202},{"file":"p0203.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus <1. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 203\nDar\u00fcber hinaus aber durfte man hoffen, ganz allgemein in der Erkenntnis der biologischen Reduktionsvorg\u00e4nge Fortschritte zu machen. Dali es sich bei ihnen um sehr gro\u00dfe erforderliche, also disponible Euergiekonzentrationen handelt, L'i'ht in unserem Falle aus der elektrochemischen Darstellung des m-Nitrophenylhydroxylamin aus Dinitrobenzol hervor, f\u00fcr die zu glatter Umsetzung 8\u201410 Volt Klemmspannung verlangt werden. Um zu einem zahlenm\u00e4\u00dfigen Erfassen der bei derartigen Vorg\u00e4ngen auftretenden Energiemengen zu gelangen, die in dem einen chemischen System frei werden, um ein zweites gekoppeltes in Bewegung zu setzen, ist Vorbedingung, dif* frei\u00ab Energie jeder einzelnen biochemischen Teilreaktion /.\u00fc messen '). Mit einer thermochemischen Formulierung, wie >nt Meyerhof2) f\u00fcr die Umwandlung des Methylenblaus in die Leukubase gebracht hat und, auf ihr fu\u00dfend, Thunberg8)\n,\tMuskelgewebe\nf\u00fcr das System : Methylenblau -f Bernsteins\u00e4ure ---- ---->\u00bb\nLeukomethylenblau bumars\u00e4uro\u2014r>,6 Cal. ist wenig ausgesagt, \u2014 besonders bei Ber\u00fccksichtigung des Umstandes, da\u00df das Berthelotsehe Gesetz nicht streng richtig ist, und da\u00df der bei seiner Anwendung, d. h. Subtraktion der Bildungsw\u00e4rmen der chemischen K\u00f6rper voneinander, gemachte Fehler einen wechselnden unbekannten Betrag hat4). Nun besitzt die physikalische Chemie bisher nur zwei Methoden zur Messung freier Energie, die beide im Gebiet der Biologie nur in seltenen F\u00e4llen anwendbar sind, n\u00e4mlich bei wasserl\u00f6slichen thermodynamisch gen\u00fcgend stark wirksamen K\u00f6rpern oder nher bei solchen, die reversible, ein Gleichgewicht bildende Reaktionen eingehen. Immerhin aber stellen gerade die Farb-\n\u2019) !\u2019\u25a0 Ehrlich: .Wenn man bedenkt, da\u00df aus dom Alizarinblau ^rst unter Zuhilfenahme h\u00f6chst eingreifender Reagentien Wei\u00df entsteht, so wird man sich eine Vorstellung von der geradezu kolossalen Reduk-tionsfiibigkeit der (Jewebe bilden k\u00f6nnen.* Loc. cit. S. 35,\n*) Pfl\u00fcgers Arch. Bd. 149, S. 250.\n3i \u00bbSkand. Arch. Bd. 35, S. 163 (1917).\nA) Vgl. H\u00f6her. Physikal. Chemie der Zellen und Gewebe, 4. Aofl., \u2022v. 742 ff. h. hichwald und A. Fodor, Die pbysikal.-chem. Grundlagen der Biologie 8. 456 ff. (1919).","page":203},{"file":"p0204.txt","language":"de","ocr_de":"204\nWerner Lipschitz,\nStoffe mit ihren Leukobasen derartige Systeme dar, und es sind von mir Versuche im Gange, die eine Bestimmung der freien Energie zum Ziele haben einmal durch Anwendung\nder Van t\u2019H off sehen Formel A=RTln* *1), das andere Mal\ndurch Messung des Oxydations-(Reduktions-)potentiales von Farbbase (Farbstoff). Dar\u00fcber wird sp\u00e4ter zu berichten sein.\nDie Gr\u00f6\u00dfe der Reaktionsgeschwindigkeit des Muskelgewebes mit dem zu reduzierenden K\u00f6rper l\u00e4\u00dft sich daran erkennen, da\u00df trotz der h\u00f6chst ung\u00fcnstigen Reaktionsbedingungen: der unvollkommenen Durchmischung zerst\u00fcckelten Muskels mit dem in Wasser praktisch unl\u00f6slichen Dinitro-benzolpulver die Reaktion bereits im Verlaufe von 15\u2014 Minuten sichtbar wird, um in 2\u20144 Stunden ihren Endpunkt zu erreichen. Von der Schwerl\u00f6slichkeit des DinitrobenzoK in kaltem Wasser kann man sich \u00fcbrigens nicht nur mit Hilfe chemisch-analytischer Methoden \u00fcberzeugen, sondern auch durch stalagmometrische Messungen; aus der sehr geringen Herabsetzung der Oberfl\u00e4chenspannung von destilliertem Wasser wie von w\u00e4\u00dfrigem Muskelauszug durch zugesetzte* Dinitrobenzol mu\u00df man schlie\u00dfen, da\u00df die Reduktion nicht im homogenen L\u00f6sungsmittel vor sich geht, sondern in den Zellen, vielleicht in den Zellmembranen selbst, die ja zur Aufnahme derartiger aromatischer K\u00f6rper sehr geeignet sind.\nDazu w\u00fcrde die \u00e4u\u00dfere Erscheinung des Vorganges auch gut stimmen, da\u00df zuerst sich nur die Muskelst\u00fcckchen selbst gelb anfarben, um beim Umr\u00fchren das gef\u00e4rbte Reduktions-produkt zum erheblichen Teil an das umgebende Wasser abzugeben.\nIn diesem Zusammenhang ist an Ehrlichs Kriterien der f\u00fcr seine Reduktionsstudien verwendungsf\u00e4higen Farbstoffe zu denken, deren eines die Unl\u00f6slichkeit dieser K\u00f6rper (in Wasser) ist*): \u201eG\u00fcnstiger liegen die Verh\u00e4ltnisse bei den festen (unl\u00f6slichen) Pigmenten, indem diese zun\u00e4chst viel leichter von den Zellen aufgenommen werden als die l\u00f6slichen, deren Ein-\n\u2019) Siehe Anra. 4 S. 15.\n*) loc. cit. S. 17/18.","page":204},{"file":"p0205.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 205\ndringen die Grenzfl\u00e4chen der Zelle einen erheblichen, meist absoluten Widerstand entgegensetzen . . . Der Unterschied, der zwischen l\u00f6slichen und unl\u00f6slichen Farbstoffen besteht, begr\u00fcndet sich eben darin, da\u00df unl\u00f6sliche Farbstoffe mechanisch selbst in Zellen mit diffusionsunf\u00e4higen Membranen eindringen, w\u00e4hrend die l\u00f6slichen Farbstoffe nur dahin gelangen, wohin die Zellmembranen f\u00fcr sie . . . durchl\u00e4ssig sind.\u201c\nDie erste Frage nach der Kinetik des Reduktionsvorganges nun betraf den Grad seiner Abh\u00e4ngigkeit von der Zellstruktur. Ihre Zerst\u00f6rung durch Eintauchen von Froschmuskeln in fl\u00fcs->iuen Stickstoff, rasches Pulvern und Wiederauf tauen ergab trotz des bekannten Intaktbleibens der Zellfermente eine fast v\u00f6llige Hemmung der Reaktion; diese wurde in gleicher Weise durch rasche Bereitung von Muskelpre\u00dfs\u00e4ften hervorgerufen und erfolgte in schon sehr merklichem Umfange durch Zerreiben der Muskulatur mit Quarzsand. Dieser Befund bereits deutete in Verbindung mit den Erfahrungen anderer Autoren1), da\u00df durch Zerst\u00f6rung der Zellstruktur Oxydationsprozesse und der Gasaustausch in \u00fcberlebenden Zellen gesch\u00e4digt weilen. darauf hin, da\u00df nicht die Reduktion des Nitrok\u00f6rpers prim\u00e4r durch den Eingriff hintangehalten werde, sondern indirekt durch Verhinderung eines empfindlichen mit ihm sehr *ng verkoppelten Oxydationsprozesses.\nUber die Bedeutung der chemischen Organisation der Zelle und der infolge der Protoplasmastruktur bedingten r\u00e4umlichen Trennung chemischer Reaktionsorte sind wir ja seit Hofmeisters Untersuchungen immer mehr ins klare gekommen.\nAn diese Feststellung kn\u00fcpfte sich die zweite, da\u00df der Heduktionsproze\u00df durch Narkotica gel\u00e4hmt wird, einer L\u00e4hmung, die nach der Hob ersehen Auffassung einer Ausschaltung enzymatischer Prozesse durch Dispersionsverringerung\n') Thunberg, Skand. Arch. Kd. 22, S. 406; Bd. 29, S. 1. Palladin, Zeitsehr. phys. Ckem. Bd. 47, S. 407 (1906). Warburg, Die Wirkung der Struktur auf chem. Vorg\u00e4nge, Jena 1913, Ergehn, d. Physiol. Bd. 14, 253 (1914). Battelli u. Stern, Biochem. Zeitschr. Bd. 21, S. 487; bd. 34. S. 263; Bd. 67, S. 443.\nHopp*?-Seyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. C1X.\n14","page":205},{"file":"p0206.txt","language":"de","ocr_de":"206\nWerner Lipschitz,\nan den colloiden Enzymen gleichzusetzen ist. Ob es sich also bei den \u201efermentativen\u201c Reduktionen von Abelous und Gerard1), die mit Hilfe von Chloroformwasser tierischen Organen thermolabile Stoffe entzogen und durch sie Nitrate und Nitrobenzol in Nitrite und Anilin umgewandelt haben wollen, um gleichartige Prozesse mit dem hier beschriebenen handelt, scheint r\u00e7ur sehr zweifelhaft.\nDie weiteren Befunde, da\u00df2%0 Chinin und 0,1 %0 Blaus\u00e4ure, kurzes Erw\u00e4rmen auf 60\u00b0 und Wirkung hypertonischer Salzl\u00f6sung die Reduktion l\u00e4hmen, da\u00df zugef\u00fcgter gepulverter Schwefel keine Minderung der Reaktion etwa durch Ablenkung der Wirkung einer Sulfhydrilgruppe auf seine eigene Reduktion bewirkt2), ermutigten zu der Auffassung, da\u00df es vielleicht der \u201evitalste\u201c aller Prozesse, der Atmungsproze\u00df selbst sei, der die energiespendende Reaktion f\u00fcr die Dinitrobenzolreduk-ti\u00b0n darstelle. Diese Vermutung nun wurde zur Gewi\u00dfheit durch die Tatsache, da\u00df es gelang, durch mehrmaliges Auswaschen der zerschnittenen Muskeln die Reduktion v\u00f6llig aufzuheben und sie anderseits durch Zuf\u00fcgen von Muskelkocli-saft wieder in Gang zu bringen, Operationen, die v\u00f6llig parallel gehen dem Entfernen des thermostabilen Coferments der Atmung (Meyerhof) und seinem Wiederzuf\u00fcgen im Kochsaft. Die \u00dcbertragung dieses Reduktionsprozesses auf Lungen-, Nieren-, Lebergewebe, Magenschleimhaut, auf frische B\u00e4ckerliefe,' Trockenhefe, auf Trockenhefe-Macerationssaft3) und gekeimte R\u00fcbsamen bewies die Allgemeing\u00fcltigkeit dieser Reduktionsf\u00e4higkeit atmender tierischer und pflanzlicher Zellen, und die Einzelheiten der Versuche zeigten, ein wie einfaches und gleichzeitig empfindliches Reagens die Nitro-gruppe f\u00fcr den Nachweis des Atmungsprozesses ist, da ja geringste Mengen des entstehenden Hydroxylamins sich durch seine Gelbf\u00e4rbung und intensive Blutwirkung verraten.\n\u2019) Compt. rond. 129, 1\u00ab4; 129, 1023; 130, 430.\n*) Etwas Derartiges h\u00e4tte sich vielleicht erwarten lassen, nachdem Thunberg (Skand. Arch. Bd. 35, S. 181 [1918]) gezeigt hatte, da\u00df sogar ausgewaschene Pferdemuskulatur Schwefel hydriert.\n*) Lebedew, Zeitschr. phys. Chem Bd. 73, S. 447 (1911).","page":206},{"file":"p0207.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwiikung aromatischer Nitroverbindungen usw. 207\nIm Falle des Muskelgewebes wurde es nicht f\u00fcr \u00fcberfl\u00fcssig gehalten, durch Pr\u00fcfung des \u00fcberlebenden ausgeschnittenen Muskels nachzuweisen, da\u00df der Reduktionsproze\u00df nicht an die Phase der Muskelkontraktion, sondern an die Phase der Erholung gebunden sei; es wurde dabei \u2014 wieder in bester \u00dcbereinstimmung mit den experimentellen Untersuchungen Thun bergs1) \u00fcber die Beeinflussung des Gewebsgasaustausches durch Wasserstoffionen \u2014 gefunden, da\u00df der maximal erm\u00fcdete und dann zerschnittene Muskel zwar in Wasser keine Wirkung auf Dinitrobenzol ausiibe, wohl aber es, in l\u00b0/0iger Kaliumbicarbonatl\u00f6sung suspendiert, sehr kr\u00e4ftig reduziere, eine Feststellung, die durchaus f\u00fcr die Verschiebung der Ge-websreaktion nach der stark sauren Seite durch angeh\u00e4ufte Milchs\u00e4ure als urs\u00e4chliches Hemmungsmoment spricht.\nF\u00fcr all diese den biochemischen Proze\u00df beeinflussenden Operationen wird ein genaueres vergleichendes Eingehen im Hinblick auf die f\u00fcr den Muskel schon vorliegenden Gaswechselstudien bei Anf\u00fchrung der einzelnen Versuche erfolgen. Es kann hier schon vorausgeschickt werden, da\u00df in keinem Fall sich eine Unstimmigkeit zu den Ergebnissen der Gaswechseluntersuchungen zeigte. Wir glauben im Gegenteil f\u00fcr die von Meyerhof behauptete Identit\u00e4t von Atmungs- und G\u00e4rungscoferment eine neue St\u00fctze in der Tatsache gefunden zu haben, da\u00df der durch Auswaschen unwirksam gemachte Muskel durch zugef\u00fcgten Hefekochsaft zu starker Reduktionswirkung bef\u00e4higt wird.\nEndlich ist durch Versuche gezeigt worden, da\u00df die Muskulatur unter anaeroben Verh\u00e4ltnissen eine um so promptere Reduktionswirkung auf die Nitroverbindung aus\u00fcbt, da\u00df also die Nitrogruppe als Wasserstoffakzeptor*) dient, und da\u00df wirklich sich die im Beginn erw\u00e4hnte einfachste Vorstellung von der unmittelbaren Verkn\u00fcpfung eines Dehydrierungsvorganges (Atmung) und des in Frage stehenden Reduktionsvorganges als die richtige erwiesen hat. Es scheint kaum zweifelhaft, da\u00df ein entsprechender Versuch mit Bestimmung\n*) Skand. Arch. Bd. 23, S. 154 (1910).\n2) H. Wieland loc. cit.","page":207},{"file":"p0208.txt","language":"de","ocr_de":"208\nWerner Lipschitz,\nder dabei produzierten Kohlens\u00e4ure seinerseits wieder unser.* Versuche st\u00fctzen w\u00fcrde, und da\u00df eine weitgehende Proportionalit\u00e4t der reagierenden Stoff- (02) und Energiemenge besteht. Besonders reizvoll erscheint \u2014 im Hinblick auf <lio zuerst von Ehrlich betonte biologische Gleichwertigkeit von Nahrungsstoffen\u201c und \u201eGiften\u201c \u2014 die Gegen\u00fcberstellung der Beobachtungen von Harden und Maclean1) zu der hier angef\u00fchrten; sie fanden, da\u00df zerschnittene tierische Gewebe kein geringeres C02-Bildungsverm\u00f6gen aus Glukose haben, wenn sie in einer Sauerstoffatmosph\u00e4re bei 88 \" stehen, als sie in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosph\u00e4re besitzen.\nMan k\u00f6nnte also in unserem Falle unter der noch un-erwiesenen Annahme, da\u00df Milchs\u00e4ure die von der Oxydation betroffene Substanz ist. die gekuppelte chemische Doppelreaktion. die der Giftwirkung der aromatischen Xitrogruppe zugunde liegt, formulieren \u2014 unbeschadet der Wielandscheu Dehydrierungstheorie:\n(Milchs\u00e4ure-f- 302\u2014a Cal.) -f- (xRNOf\u2014xO\u201e -j- a Cal.\u00bb\n= 3C\u00d62 + xRNHOH -i- 2ILO2)\"\nwobei die st\u00f6chiometrischen Verh\u00e4ltnisse ungekl\u00e4rt bleiben. F\u00fcr die Bedeutung der Milchs\u00e4ureoxydation als eines bei der Atmung besonders beteiligten K\u00f6rpers spricht die \u2014 im Gegensatz zu andern organischen S\u00e4uren \u2014 gleich gro\u00dfe Steigerung der Sauerstoffaufnahme wie der Kohlens\u00e4ureabgabe nach Zu-fiigen zu extrahierter Muskulatur, wie Thunberg gefunden und nur vielleicht nicht gen\u00fcgend hervorgehoben hat3).\nEs schien von Interesse zu sein, die Allgemeing\u00fcltigkeit der Hydroxylaminbildung als Grundlage der Toxizit\u00e4t auch f\u00fcr andere aromatische Nitrok\u00f6rper zu pr\u00fcfen, von denen als\n*) .Tourn. of physiol. 43, 34 (1911).\n2)\tVgl. I*. Verz\u00e4r: \u201eWir haben bisher keinen zwingenden Anhaltspunkt daf\u00fcr, da\u00df die COs-Bildung und der 02-Verbrauch zwei Voneinander unabh\u00e4ngigen Prozessen entsprechen.\u201c Ergehn, der Physiol. Bd. 15. S. 72. \u201eEs ist ohne weiteres sicher, da\u00df der Gas Wechsel des Muskels mit der V \u00e4rmehildung und beide mit dem die freie Energie liefernden Vorg\u00e4nge, also mit der Umwandlung der chemischen Energie verbunden sind.\u201c Ebendaselbst S. 92.\n3)\t8kand. Arch. Bd. 25, S. 52 (1911).","page":208},{"file":"p0209.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 20y\npraktisch wichtig dus einfachste Glied der K\u00f6rperklasse, Nitrobenzol, und das als Sprengstoff viel gebrauchte Trinitrotoluol\nNOs\n/ \\\nnoJ Ino.\n\u2022 \\ /\nCH,\nhervorragen. Es zeigte sich, da\u00df es bei beiden im Gegensatz zu m- und o-i)initrobenzol nicht m\u00f6glich ist, sie durch zer-schnittene .Muskulatur zu reduzieren, aber aus ganz verschiedenen Ursachen; denn Nitrobenzol wird offenbar deshalb nicht ver\u00e4ndert, weil es auf Grund seiner aromatischen Natur und hinreichenden Fl\u00fcchtigkeit und L\u00f6slichkeit die Zellatmung l\u00e4hmt, wie es Thunberg1) ganz allgemein f\u00fcr die l\u00f6slichen aromatischen Verbindungen nachgewiesen hat, die er als \u2022 direkte Oxydationsgifte\" gegen\u00fcber den ..indirekten\", n\u00e4mlich ..Strukturgiften\u201c, bezeichnet.\nGanz anders \u00fcber ist die mit Trinitrotoluol ausbleibende Reduktion zu beurteilen; hier handelt es sich wie beim Dinitro-benzol um einen kristallisierten, in Wasser \u00e4u\u00dferst schwer l\u00f6slichen, schwer verdampfbaren, nicht riechenden K\u00f6rper, dei gegen\u00fcber dem Dinitrobenzol sich auch im Tierk\u00f6rper durch relativ\u00ab* l ngiftigkeit auszeichnets). Da es von vornherein wahrscheinlich war, da\u00df die Gr\u00f6\u00dfe oder Anordnung des Mole-kiiles die l\u00eecaktionshinderung verursache, haben wir an zwei Beispielen den Einflu\u00df einer dem Dinitrobenzol angef\u00fcgten' FH.- und NO.,-Gruppe gepr\u00fcft und gefunden, da\u00df das m-Di-nitrotoluol-t3), warzenf\u00f6rmige, wenig gef\u00e4rbte, geruchlose, schwerl\u00f6sliche Kristalle, in ziemlich glatter Weise in eine intensiv gelbe wasserl\u00f6sliche, mit Alkali rotviolette, meth\u00e4mo-globinbildende Substanz \u00fcbergehe (aller Wahrscheinlichkeit nach Nitrotoluonhydroxylamin), w\u00e4hrend bei dem gelben kri-\n'| Skami. Arch. Bd. 29, S. 1 (1913).\nWhite ami Hay, Lancet 1901 II. 582.\n9) White, H a y and Orsman, Lancet 1902 1,1393. R\u00f6hl, \u00dcber akut** und chronische Intoxicationen durch Nitrok\u00f6rper der Benzolreibe... Dissert\u00e2t. Rostock 1S90.","page":209},{"file":"p0210.txt","language":"de","ocr_de":"210\nWerner Lipschitz,\nstallisierten schwerl\u00f6slichen syrnm. Trinitrobenzoll) nur noch eine sehr geringe, wenn auch sicher nachweisbare Reduktion zu einer blutwirksamen Substanz von entsprechenden Eigenschaften zu beobachten war.\nEs bedeutet somit keinen unzul\u00e4ssigen Gedankensprung, wenn die bei Trinitrotoluol v\u00f6llig ausbleibende Reaktion mb Froschmuskulatur und die geringe Toxizit\u00e4t auf ganze Tiere auf eine weitere Molek\u00fclbeschwerung des schon infolge der Anh\u00e4ufung von Nitrogruppen wenig reagierenden Trinitrobenzol bezogen wird.\nIn einem gewissen Gegensatz dazu scheint der Befund von Moore und Mitarbeitern2) zu stehen, die nach Trinitrotoluol fattening aus dem Harn von Menschen, Affen und Kaninchen nicht aber dem der Katzen \u2014- 2.0 Dinitroazoxy-toluol gewonnen haben und der Meinung sind, da\u00df dieser Verbindung als Stoffwechselprodukt der genannten Tiere die 2,*> Dinitro -4 -hydroxylaminotoluenglukurons\u00e4ure zugrunde liege. Allein es ist aus der Ver\u00f6ffentlichung bisher nicht zu erkennen, ob der Nachweis der Hydroxylaminoverbindung strikter gelungen ist. als es blo\u00df durch die Webstersche Reaktion und durch Isolierung der sekund\u00e4r durch S\u00e4urewirkung entstandenen Azoxygruppe der Fall w\u00e4re. Sollte der Befund gesichert werden, so ist es trotz der in den eigenen Versuchen nicht nachweisbaren reduktiven Ver\u00e4nderung durch isolierte Muskulatur an sich wohl denkbar, da\u00df gewisse Zellgruppen des Tierk\u00f6rpers unter physiologischen Verh\u00e4ltnissen in geringem Umfang eine Reduktionswirkung auch auf Trinitrotoluol aus\u00fcben. Daf\u00fcr spricht ja die Tatsache, da\u00df Trinitrotoluol \u00fcberhaupt f\u00fcr das lebende Tier ein Blutgift ist. Daf\u00fcr spricht weiter auch das von Prof. Ellinger beobachtete Auftreten einer Aminoverbindung im Harn, die durch starke Azofarbstoffbildung nach Kuppelung mit Naphtholen kenntlich gemacht wurde.\nDie Auffindung des urs\u00e4chlichen Zusammenhangs, der\n\u2018) White, Lancet 1902 I, 89. White and Hay loc. cit.\n*) \u2018\u2018The causation and prevention of trinitrotoluene poisoning. Med. Research Committee, 1917, Special report series No. 11.","page":210},{"file":"p0211.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 211\nnach oben Gesagtem zwischen dem Giftigwerden der Nitro-k\u00f6rper im Organismus und der Zellatmung besteht, bringt nun Licht in bisher unerkl\u00e4rliche und doch gesicherte klinische Beobachtungen an Fabrikarbeitern. Es war bekannt*, da\u00df regelm\u00e4\u00dfige Zufuhr kleiner Alkoholmengen, die an sich v\u00f6llig unsch\u00e4dlich sind, die Arbeiter ganz au\u00dferordentlich zu \u201eNi-tro\u201cvergiftungen disponiere; bereits Kunkel schreibt in seinem Handbuch der Toxikologie1): ..Die Arbeiter im Reduktionsraum sollen keine geistigen Getr\u00e4nke trinken.4. Erinnert man sich nun, da\u00df kleine Mengen Narkotika Erregungserscheinungen und Steigerung fast aller physiologischen Funktionen ausl\u00f6sen, wie Protoplasmastr\u00f6mung, Keimung, Wachstum. Bewegung, Reflexerregbarkeit, Erregbarkeit peripherer Nerven, Muskelaktion, Atmungst\u00e4tigkeit, \u2014 und da\u00df mit all diesen Lebens\u00e4u\u00dferungen die Steigerung der Stoffwechselvorg\u00e4nge einhergeht: Steigerung der Atmung, Erh\u00f6hung der Oxydationen in der Leber und anderen \u00fcberlebenden Organen*), so folgt unmittelbar daraus, da\u00df auch die mit der Gewebsatmung eng verkn\u00fcpfte N02-Reduktion eine verst\u00e4rkte ist und deshalb die delet\u00e4ren Folgen merklicher werden. Die Annahme, da\u00df die Erh\u00f6hung der L\u00f6slichkeit der Nitroverbindungen durch Alkoholzusatz die verst\u00e4rkte Giftigkeit verursache, scheint mir demgegen\u00fcber keine ausreichende Erkl\u00e4rung zu sein3).\n\u00dcber diese Anwendung hinaus darf man dem biologischen Studium der Hydroxylamingruppe eine Bedeutung f\u00fcr Kl\u00e4rung mehrerer allgemein pathologischer Fragen zuerkennen: einmal f\u00fcr die Pathologie konstitutioneller Blutkrankheiten. Diese' wurde von dem ausgezeichneten Blutmorphologen A. Pappenheim bereits ins Auge gefa\u00dft, als er die morphologisch und tinktoriell so weitgehend \u00fcbereinstimmenden Befunde bei per-\n') Jena 1901,S.610. Vgl. A. H. H\u00fcbner, Dtsch.med. W.45,1272 (1919).\n-) Lit. bei H. Winterstein, Die Narkose. Springer 1919.\n3) Chilian, \u00dcber die Beeinflussung der Vergiftungen mit Nitro-; benzol, Dinitrobenzol . . . durch Alkohol. Dissert. W\u00fcrzburg 1902. E. Rost, Enzykl. Jahrb\u00fccher d. ges. Heilkunde, N. F. 2. Bd. \u201eNitro-' k\u00f6rper\u201c.","page":211},{"file":"p0212.txt","language":"de","ocr_de":"212\nWerner Lipschitz,\nnizi\u00f6ser An\u00e4mie, Pyrodin- und Hydroxylaminvergiftung miteinander verglich; Aus einer Arbeit seiner Sch\u00fclerin D. Friedstein1) sei zitiert, da\u00df Ehlich und Lindenthal2) in einem Falle von Nitrobenzolvergiftung beim Menschen direkt das Auftreten des pernizi\u00f6s an\u00e4mischen Blutbildes beschrieben, da\u00df auch v. Domarus3) betont, nicht nur h\u00e4matologisch! sondern auch histopathologisch w\u00fcrden durch die ineth\u00fcnm-globinbildenden Gifte die gleichen Organver\u00e4nderungen herbeigef\u00fchrt, wie sie hei der nat\u00fcrlichen pernizi\u00f6sen An\u00e4mie beobachtet werden, ebenso am R\u00fcckenmark4). Friedstein selbst fand u. a.. da\u00df das Auftreten der Heinz-K\u00f6rperchen, wie die Vergiftung mit zu starken Dosen und die Vergiftung des Blutes in vitro zeigt, unabh\u00e4ngig ist von der Meth\u00e4m\u00ab.-globinbildung; die Heinz-K\u00f6rperchen bed\u00fcrfen also zu ihm Entstehung wohl l\u00e4ngerer Zeit oder der Vergiftung durch Abbauprodukte des Hydroxylamins, oder endlich sie best\u00e4nden nicht aus fertigem Meth\u00e4moglobin, sondern aus einer \u00dcbergangsform des H\u00e4moglobins zu Meth\u00e4moglobin. in einer Nachla\u00dfarbeit \") \u00e4u\u00dfert sich Papp en he im folgenderma\u00dfen: ..Beim Pyrodin sehen wrir, da\u00df nicht das exogen eingef\u00fchrte nativ*' Gift die direkte Ursache der hyporebromen an\u00e4mischen Blut-ver\u00e4nderung ist, sondern erst ein aus ihm durch Abb au oder Reduktion im K\u00f6rper gebildetes sekund\u00e4res Gift. Wo und durch Einwirkung von welchen lebenden Organgeweben das wirksam aktivierte Abbauprodukt des eingef\u00fchrten Pvro-dins gebildet wird, ist nicht bekannt, wahrscheinlich nicht durch Blut und Knochenmark und nicht durch die Milz. Die progressive pernizi\u00f6se essentielle kryptogenetische An\u00e4mie ist eine direkt sekund\u00e4re hyperchrome Toxan\u00e4mie, \u2014 Wirkung eigenartiger Gifte, die wohl die Konstruktion von Amidophenolen oder Hydroxylaminen haben, \u2014 endogen gebildete Gifte sind.\"\n0 Fol. H\u00e4matol. Bd. XII, H. 2, S. 289 <1911).\n*) Zeitschr. Klin. Med. Bd. XXX (1896).\n*) Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. LVIII (1908).\n4) Mosse und Rothmann, Deutsche med. Wochenschr. (1906;.\n4) Fol. H\u00e4matol. Bd. XXIII, H. 4, S. 149 (Mai 1919).","page":212},{"file":"p0213.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus il. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 213\nMan erkennt, wie genau sich diesmal der Kurs morphologischer und biochemischer Forschung in einem Punkte vereinigt.\nWir glauben weiter, da\u00df vom Studium der Hydroxylamin-gruppe aus die Frage der Umwandlung von H\u00e4moglobin in Met-h\u00e4moglobin sich noch einmal aufrollen und in vielleicht anderem als dem bisher ge\u00e4u\u00dferten Sinn beantworten lassen wird. Wenn wirklich Hydroxylamin auf reduziertes H\u00e4moglobin oxydierend wirkte, indem es den Farbstoff in Meth\u00e4moglobin umwandelt, wie Heubner1) mit so gro\u00dfer Sicherheit annimmt, so m\u00fc\u00dfte nicht Stickstoff entstehen, wie Letsche?) beobachtete, und erst recht nicht salpetrige S\u00e4ure3), sondern Ammoniak \u2014 ebenso aus Phenylhydroxylamin Anilin, das L. Lew in4) als Keaktionsprodukt im Tierversuch (ebenso wie Aminophenol ) vermi\u00dfte und statt dessen nur Azoxybenzol nach weisen konnte. Ich bin mit derartigen Meth\u00e4moglobinstudien auf breiter Basis besch\u00e4ftigt, die bereits das Resultat ergeben haben, da\u00df auch ein zweiter Prototyp der oxydierenden Meth\u00e4mo-globinbildner, Kaliumchlorat, nicht unmittelbar auf h\u00e4molysiertes Blut wirkt, da\u00df aber die Meth\u00e4moglobin-bildung durch Ber\u00fchrung mit Gewebe beschleunigt wird; somit k\u00f6nnte sich ein der nur indirekten Xitratwirkung paralleler Toxizit\u00e4tsmechanismus auch der Chlorate ergeben.\nDa\u00df Blut allein \u2014 wenn auch erst in vielen Stunden \u2014 \u00fcberhaupt mit derartigen indirekten Meth\u00e4moglobinbildnern reagiert, beruht wahrscheinlich ebenfalls auf seiner Gewebs-eigenschaft der Sauerstoffzehrung6).\nEndlich erw\u00e4hne ich noch im Juni 1919 begonnene Versuche, die eine experimentelle Pr\u00fcfung der Frage zum Ziele haben, ob es nicht vielleicht das intermedi\u00e4re Stoffwechsel-\n') Z. B. Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 72, S. 249 (1913).\n*) Zeitschr. physiol. Chem. Bd. 76, S. 412 (1912).\n*) Kaimondi und Bertoni 1882, cit. n. Schmiedeberg, Grund-n\u00df der Pharm., Leipzig 1909, S. 74.\n4) Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 35. 8. 411 (1895).\n\u00fb) Vgl. Franz M\u00fcller, Fol. H\u00e4matol. Bd. XIV, H. 3, S. 254 (1913).","page":213},{"file":"p0214.txt","language":"de","ocr_de":"214\nWerner Lipschitz,\nProdukt von Nitrobenzol und Anilin, das Phenylhydroxylamin oder seine Homologen sind, auf die jene mehrfach beobachteten b \u00e4lle von Blasentumoren der Anilinarbeiter zu beziehen sind. Im Gegensatz zu den nach den bisherigen Beobachtungen v\u00f6llig fehlenden Lokalwirkungen des Anilins hat sich n\u00e4mlich gezeigt, da\u00df noch eine L\u00f6sung 1 : 15 000 von Nitro-phenylhydroxylamin, in die Blase von Kaninchen und Meerschweinchen eingebracht, f\u00fcr ihre Schleimhaut nicht indifferent ist. H\u00e4lt man also die Pr\u00fcfung der L\u00f6sbarkeit des Carcinom-problems mit Hilfe biochemischer Methoden f\u00fcr berechtigt und den Zusammenhang von Blasentumor und Produkten der Anilinfarbenindustrie f\u00fcr erwiesen, so wird man in erster Linie auf eine tumorerzeugende oder tumorlokalisierende Wirkung von Hydroxylaminverbindungen achten m\u00fcssen und wird daran denken. .,die Beziehungen der pernizi\u00f6sen An\u00e4mie zum Carcinom* *) vielleicht einmal in dem Sinne gel\u00f6st zu sollen, da\u00df beide nebeneinandergehende Wirkungen sind eines .,endogen gebildeten Giftes von Hydroxylaminstruktur\u201c2), das durch einen pathologischen Oxydationsvorgang z. B. aus Eiweiti-spaltprodukten entsteht: RNH, \u2014 > RNH \u2022 OH.\n\u00dcber fortgesetzte im Gange befindliche Untersuchungen soll sp\u00e4ter berichtet werden.\nZur Kritik der angewandten Methodik gilt das gleiche, wie f\u00fcr die Versuche Thunbergs \u00fcber die Beeinflussung des Gasaustausches des \u00fcberlebenden Froschmuskels durch verschiedene Stoffe3): \u201eNoch weiter von den nat\u00fcrlichen Bedingungen entfernt man sich, wenn man auf den von den Kapillaren aus vor sich gehenden Gasaustausch verzichtet und das Organ nur durch die Oberfl\u00e4che atmen l\u00e4\u00dft . . . Es ist jedoch nicht immer m\u00f6glich, Durchstr\u00f6mungsmethoden zu verwenden. Wenn man aber die Beziehung der Masse des Organs zu der Oberfl\u00e4che, wodurch der Gasaustausch statt-\n') Pappenhcim, Fol. H\u00e4mat.Bd. XIV, H.3,S. 329 (1913). A.Hein\nrichsdorff ebenda S. 359.\n*) Pappenheim loc. cit.\n) Skand. Arch. Bd. 22, S. 406 (1909).","page":214},{"file":"p0215.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 215\nfindet, besonders g\u00fcnstig gestaltet, so da\u00df die inneren Teile des Organs an dem Gasaustausch leicht teilnehmen k\u00f6nnen, so ist die Methode f\u00fcr verschiedene Zwecke anwendbar . . . Wenn man die Integrit\u00e4t der Organe opfert und sie in kleinere Teile zerteilt, kann man wenigstens f\u00fcr die Muskelzellen bewirken, da\u00df sie ihren vitalen Gasaustausch behalten, obwohl sie die Ausdiffusion der intrazellularen Stoffe und die Eindiffusion beliebiger fremder Stoffe gleichzeitig erlauben. Zuerst haben Bat tel li und Sternl) mitgeteilt, da\u00df inan diesen Gasaustausch derart g\u00fcnstig gestalten kann, da\u00df er von derselben Gr\u00f6\u00dfe wie der normale Gasaustausch ist.\u201c\nExperimentelles.\n1. Beschleunigung der Meth\u00e4moglobinbildung des m-I)initrobenzols durch Zusatz von Muskulatur verschiedener Tiere.\nFrisch entnommenes detibriniertes Katzenblut wird zentrifugiert, der Blutk\u00f6rperchenbrei wird viermal mit physiologischer Kochsalzl\u00f6sung gewaschen, m\u00f6glichst abgetrennt und durch Auff\u00fcllen auf das 7 fache des urspr\u00fcnglichen Blutvolumens mit destilliertem Wasser h\u00e4molysiert.\nJe 5 ccm der Blutl\u00f6sung werden mit 0,01 g fein gepulvertem Dinitrobenzol und 0,25 g frisch entnommener, mit der Schere fein zerschnittener Extremit\u00e4tenmuskulatur im Reagenzglas unter \u00f6fterem Sch\u00fctteln gemischt Und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Zur spektroskopischen Untersuchung wird die Blutl\u00f6sung jedesmal von den Muskelst\u00fcckchen vorsichtig in den Beobachtungstrog abgegossen. Als Instrument diente ein gro\u00dfes Gitterspektroskop von Schmidt &Haensch. ln allen F\u00e4llen wurde darauf geachtet, da\u00df die Lage des eventuell sichtbar werdenden Absorptionsstreifens auch wirklich mit der des Meth\u00e4moglobinstreifens \u00fcbereinstimmte: X=620 = 640 [ip. ; in keinem Falle wurde in vitro ein in seiner Lage abweichender (Dinitrobenzolh\u00e4moglobin-)Streifen gemessen.\n!i C\u2019ompt. rend., 7. April 1906.","page":215},{"file":"p0216.txt","language":"de","ocr_de":"216\nWerner Lipschitz,\nBlut + Dinitrobenzol.\nZeit\t1. +0,25 g Froschmuskel\t2. + 0,25 g Meerschweinchenmuskel\t3. +0,25 g Kaninchenmuskel\t4. ohne Zusatz\n8 Min.\tV\t-\t_\t\n10 .\t\u2014\t\u2014\t\t\t\n13 \u201e\tdeutl. Streifen\t\u2014\t.\u2014\t\n20 ,\tdunkl. Streifen\t\u2014\t\u2014\t\n22 *\t\t\u2014\t\u2014\t\n26 \u201e\t\t\u2014\t\u2014\t\n28 .\t\tdeutl. Streifen\t\u2014\t\t\n31 \u201e\t\t\tmatter Streifen\t-\n36 .\t\t\tdeutl. Streifen\t\t\n68 \u201e\t\t\t\t\n31/, Std.\t\t\t\tdeutl. Streifen\nEin zweiter Versuch wurde v\u00f6llig entsprechend angestellt, nur wurden h\u00e4molysierte, 1 : 7 verd\u00fcnnte Kaninchenblutk\u00f6rperchen benutzt. Je 5 ccm Blutl\u00f6sung + 0,01 g Dinitrobenzol + 0,25 g Muskulatur von\nZeit\t1. Frosch\t2. Katze\t3. Meerschweinchen\t4. Kaninchen\t5. ohne Mut\u00bb kelzusats\n11 Min.\t\t\t___\t\t\t\n19 \u201e\tkr\u00e4ft. Str.\t\u2014\t\u2014\t\t\t.\n27 . 32 . 36 , 43 , 27, Std.\ts. dunkl. Str.\t9 s. matt. Str. deutl. Str.\tV 9 s. matt. Str. deutl. Str.\ts. matt. Str.\t\u2014\nDer dritte Versuch wurde entsprechend mit gewaschenen, h\u00e4molysierten Froschblutk\u00f6rperchen (rana temporaria) in der Verd\u00fcnnung 1 : 5 angestellt. Je 5 ccm Blutl\u00f6sung +0,01 u Dinitrobenzol +0,25 g Muskel von","page":216},{"file":"p0217.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 217\nZeit\tFrosch\tKaninchen\n4 \u201e\t\t\t\n\u00ab .\tdeutl. Streifen\t\u2014\n11 .\ts. kr\u00e4ft. Streifen\ty\n15 .\t\ts. matter Streifen\n25 .\t\tkr\u00e4ftiger Streifen\nln diesen Versuchen zeigt sich mit aller Deutlichkeit der jianz allgemein stark beschleunigende Einflu\u00df zugesetzter Muskulatur auf die meth\u00e4moglobinbildende Wirkung des Di-nitrobenzols; weiter treten bereits deutliche Unterschiede in der Wirkung der Muskulatur der verschiedenen Tierspezies hervor; ebenso sind Unterschiede in der Empfindlichkeit der Blutart erkennbar.\nEndlich beweist Versuch 3, da\u00df Muskulatur und Blut der gleichen Tierart nicht in der Weise aufeinander eingestellt sind, da\u00df etwa diese Kombination ein Optimum oder Pessimum der Giftwirkung erg\u00e4be, sondern es handelt sich um voneinander unabh\u00e4ngige aber gleichsinnige Differenzierungen. Nach der Beschleunigung durch Muskelwirkung geordnet, ergibt sich die absteigende Reihe: Frosch, Katze, Meerschweinchen, Kaninchen.\nNach der Empfindlichkeit des Blutes geordnet, ergibt sich die Reihe: Frosch, Katze, Kaninchen.\nDoch soll damit nicht gesagt sein, da\u00df nicht unter v\u00f6llig physiologischen Verh\u00e4ltnissen die Glieder dieser Reihen aus hier nicht \u00fcbersehbaren Gr\u00fcnden sich anders ordnen k\u00f6nnten.\n-\u2022 Reduktion des m-Dinitrobenzols durch Muskulatur zum m-Nitrophenylhydroxylamin.\nAchtzehn Esculenten vom mittleren Gewicht von 50 g werden einzeln dekapitiert und verarbeitet; nach Zerst\u00f6rung des R\u00fcckenmarks werden sie enth\u00e4utet und durch kurzes Absp\u00fclen unter der Wasserleitung m\u00f6glichst vom Blut befreit.","page":217},{"file":"p0218.txt","language":"de","ocr_de":"218\nWerner Lipschitz,\nDann wird die Ober- und Unterschenkelmuskulatur rase!; abprapariert und in ein Gemisch von 0,5 g fein gepulvertem farblosen m-Dinitrobenzol (F. P. nach 2 maligem Umkristallisieren aus Alkohol 92-93\u00b0) und 50 ccm destillierten Wassers hineingeschnitzelt und \u00f6fters umger\u00fchrt. In gleicher Weise werden die \u00fcbrigen i r\u00f6sche einzeln f\u00fcr den Versuch angesetzt und die Bechergl\u00e4ser bei Zimmertemperatur stehen gelassen Bereits nach etwa 15\u201430 Minuten ist Gelbf\u00e4rbung der Muskelst\u00fcckchen zu beobachten, die in die w\u00e4\u00dfrige L\u00f6sung hineindiffundiert und nach 2\u20144 Stunden ihr Maximum erreicht hat Die gelbe Fl\u00fcssigkeit wird nach einigem weiteren Stehen dekantiert und gemeinsam durch ein Falterfilter gegossen-ebenso werden die Muskelst\u00fccke mittels einer Presse m\u00f6glichst von Fl\u00fcssigkeit befreit, noch einmal mit etwa 150 ccm Wasser digeriert und wiederum ausgepre\u00dft; der gelbe Pre\u00dfsaft wird gleichfalls filtriert. Eine Probe der braunstichig gelben Filtrate gibt bei Zusatz von wenig Sodal\u00f6sung eine allm\u00e4hlich verblassende kr\u00e4ftige Violettf\u00e4rbung, bei Zusatz von 1 Tropfen Ammoniak eine Purpurf\u00e4rbung, die beide bei Ans\u00e4uern wieder in Gelb Umschlagen. Eine andere Probe, anges\u00e4uert und mit wenig verd\u00fcnnter Natriumnitritl\u00f6sung versetzt, wird in soda-alkalisch-alkoholische a-Naphtholl\u00f6sung gegossen, wobei keine Diazoi eaktion auftritt, sondern h\u00f6chstens die schwache Rosa-f\u00e4rbung, die von der alkalischen Reaktion herr\u00fchrt. Ebenso ergibt die Kuppelung mit \u00df-Naphtholsulfos\u00e4ure nach Ammoniakzusatz keine Diazoreaktion. Mit Eisenchlorid: keine F\u00e4rbung; ammoniakalische Silberl\u00f6sung wird bei Erw\u00e4rmen reduziert. 5 ccm defibriniertes, durch Verd\u00fcnnen 1:7 mit destilliertem Wasser h\u00e4molysiertes Blut zeigt nach Zusatz von 0,5-1 ccm des gelben Muskelfiltrates in 1\u20142 Minuten einen deutlichen Meth\u00e4moglobinstreifen. Da\u00df reiner Muskelpre\u00dfsaft kein Meth\u00e4inoglobinbildungsverm\u00f6gen hat, wurde ausdr\u00fccklich festgestellt.\nDie vereinigten gelben Filtrate werden mit \u00c4ther 2- bis \u00b0mal ausgesch\u00fcttelt, der sich dabei gelb f\u00e4rbt, w\u00e4hrend die w\u00e4\u00dfi ige Schicht farblos zur\u00fcckbleibt. Der \u00c4ther wird zuerst fieiwillig verdunsten gelassen, dann im Vakuumexsikkator","page":218},{"file":"p0219.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 219\n\u00fcber Paraffin und P205 verdampft; es hinterbleiben ca. 0,4 g Kristalle, die mit gelbbraunem \u00d6l getr\u00e4nkt sind. Da die Trennung von den Dinitrobenzolkristallen und Kristallisation des \u00d6les wegen der geringen Menge nicht gelang, wurde es in folgender Weise als m-Nitrophenylhydroxylamin identifiziert: Eine Probe des Gemisches wird in Alkohol gel\u00f6st und tropfenweise mit Fehlingscher L\u00f6sung versetzt, die in der K\u00e4lie sofort reduziert wird.\nEine andere Probe mit n-Il.2S04 verrieben, mit sehr wenig Natriumnitritl\u00f6sung versetzt und in soda-alkoholische a-Naph-tholl\u00f6sung gegossen, gibt keine Rotf\u00e4rbung.\nEine dritte Probe zu 5 ccm 1:7 verd\u00fcnntem Blut gesetzt, ruft starke Meth\u00e4moglobinbildung hervor.\nl)ie Ilauptmenge der \u00f6lgetr\u00e4nkten Kristalle wird mit 3 ccm \u00d6O'Voiger Schwefels\u00e4ure auf dem lebhaft siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich die L\u00f6sung schwarzbraun f\u00e4rbt; nach 1 V2 Stunden wird abgek\u00fchlt, mit 5 ccm Wasser verd\u00fcnnt und von dem reichlichen schwarzbraunen R\u00fcckstand abfiltriert. Die v\u00f6llig klare dunkelgelbe Fl\u00fcssigkeit wird : vorsichtig mit Ammoniak und Essigs\u00e4ure neutralisiert, wobei \u00ab die Farbe in Rot umschl\u00e4gt und Abscheidung eines gelbbraunen in Nadeln kristallisierenden Niederschlages beginnt. Nach mehrst\u00fcndigem Stehen im Eisschrank wird von dem Niederschlage abfiltriert und das rotgef\u00e4rbte Filtrat mit \u00c4ther , nochmals ausgesch\u00fcttelt. Die \u00e4therische L\u00f6sung wird im Vakuumexsikkator verdampft, wobei dunkelgelbes \u00d6l zur\u00fcckbleibt. Es wird mit kalter n-Schwefels\u00e4urc durchgerieben und m\u00f6glichst gel\u00f6st. Das klare gelbe Filtrat gibt mit \u00fcber- ' schlissigem Ammoniak eine kr\u00e4ftige Rotf\u00e4rbung, die nicht beim Aussch\u00fctteln in \u00c4ther geht, eine andere Probe mit wenig Natriumnitrit versetzt und in soda-alkoholische a-Naph-tboll\u00f6sung gegosssen, gibt eine prachtvolle Diazoreaktion. *\nDie oben erw\u00e4hnten abgeschiedenen gelbbraunen Kristallnadeln l\u00f6sen nur zum kleinen Teil wieder in verd\u00fcnnter S\u00e4ure, das saure gelbe Filtrat von ihnen gibt gleichfalls eine, wenn auch schw\u00e4chere Diazoreaktion.\nDie drei gefundenen Tatsachen: L\u00f6slichkeit in verd\u00fcnnter","page":219},{"file":"p0220.txt","language":"de","ocr_de":"220\nWerner Lipschitz.\nS\u00e4ure mit gelber Farbe, starke Azofarbstoffbildung und Salzbildung mit Alkalien unter Itotf\u00e4rbung sprechen f\u00fcr Vorhandensein eines Nitroaminophenols, entstanden aus Xitro-phcnylhydroxylamin durch die umlagernde Wirkung der 60 \u00b0/0 igen llaS04.\nDen entsprechenden Versuch mit reinen Substanzen 1>< -schreibt K. Brand1); ich habe mich jedoch gleichfalls durch Ilmlagerungsversuche mit reinem m-Nitrophenylhydroxylaniin <lavon \u00fcberzeugt, da\u00df die Reindarstellung des entsprechenden 2-Nitro-4-amino-1-phenols nur bei gr\u00f6\u00dferen Mengen m\u00f6glich ist, \u2014- nicht aber mit Milligrammengen, um die es sich hier handelt.\nZur weiteren Charakterisierung der aus dem Dinitro-benzol durch die Wirkung von Gewebe entstehenden inet-li\u00e4moglobinbildcnden Substanz wird ein zweiter v\u00f6llig gleicher Versuch mit Froschmuskulatur angesetzt und verarbeitet. 1 de nach \\ erdunsten des \u00c4thers hinterbleibenden, mit gelbem <)1 getr\u00e4nkten Kristalle werden diesmal jedoch in weuig Alkohol kalt gel\u00f6st und allm\u00e4hlich zu einer w\u00e4\u00dfrigen Eisen -chloridl\u00f6sung zugef\u00fcgt. Der beim Erhitzen der mi\u00dffarbenen Mischung auftretende \u00e4u\u00dferst stechende Geruch und die Gelb-Gr\u00fcnf\u00e4rluing des ersten Anteils des Destillates zeigen das Vorhandensein von m-Nitronitrosobenzol an, entstanden aus m-Nitrophenylhydroxylamin durch Oxydation. Ein Kontrollversuch mit einer alkoholischen L\u00f6sung von m-I)initrobenzol, die in Eisenchloridl\u00f6sung gegossen und mit Wasserdampt destilliert wurde, blieb farblos und zeigte nur Aldehydgeruch. \u00dcbrigens l\u00e4\u00dft sich das Auftreten von Nitronitrosobenzol auch direkt nachweisen, indem man eine nicht zu geringe Menge des von der Muskulatur getrennten gelben Filtrats mit reichlich FeCls versetzt und aus einem ger\u00e4umigen Kolben mit Wasserdampf destilliert, wobei der Kolbeninhalt sich rotbraun f\u00e4rbt. Man erh\u00e4lt rasch ein smaragdgr\u00fcn gef\u00e4rbtes, stechend riechendes Destillat, das durch barbe und Geruch Nitronitrosobenzol verr\u00e4t und \u00fcbrigens\nr> H\u00f6r. d. Deutsch. Cliem. Cies. \u00dfd. 38, 4. S. 4000 (1905).","page":220},{"file":"p0221.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus <1. Oiftwirkang aromatischer Nitroverbindungen usw. 221\nauch Dinitrobenzol, aber keine Aminoverbindung enth\u00e4lt, was durch Fehlen der Diazoreaktion nach Kuppelung mit a-Naphthol festgestellt wurde.\nAuch in diesem Falle habe ich mich davon \u00fcberzeugt, da\u00df es zwar m\u00f6glich ist, durch Oxydation von 0,25 g Nitro-phenylhydroxylamin ein reines Pr\u00e4parat von Nitronitroso-henzol zu gewinnen, da\u00df aber aus einem Gemisch bereits von \u00bb>,1 g Nitronitrosobenzol und 0,25 g Dinitrobenzol durch Wasserdampfdestillation keine glatte Trennung der Substanzen mehr zu erzielen ist und mehrmaliges Destillieren der verschiedenen Fraktionen bereits wegen der. geringen Mengen, tuf Schwierigkeiten st\u00f6\u00dft.\nTrotzdem erscheint der Nachweis von m-Nitrophenyl-hydroxylamin durch den Nachweis von Nitroaminophenol nach Erhitzen mit S\u00e4ure, den Nachweis von Nitronitrosobenzol nach Behandeln mit FeCl3, die starke Reduktion kalter Fehlingscher L\u00f6sung und ammoniakalischer Silberl\u00f6sung, die starke Gelbf\u00e4rbung, die auf Alkalizusatz in Violett umschl\u00e4gt, gesichert. Dazu kommt dann die sehr charakteristische Einwirkung auf Blut, die allen anderen noch in Betracht kommenden Umwandlungsprodukten des m-Dinitrobenzol fehlt, \u00ablie aber dem reinen m-Nitrophenylhydroxylamin in h\u00f6chstem Ma\u00dfe eigen ist, wie im folgenden gezeigt werden wird.\nDarstellung von m-Nitrophenylhydroxylamin1).\nWill man sich nur rasch eine L\u00f6sung hersteilen, die gewisse Mengen des Hydroxylamink\u00f6rpers neben anderen Produkten enth\u00e4lt, die aber gleichwohl seine charakteristischen Reaktionen2) gibt, so l\u00f6st man 1 Teil Chlorammonium und - Teile Dinitrobenzol in 36 Teilen hei\u00dfem 60\u00b0/0igen Alkohol\nl) An dieser Stelle halte ich die angenehme Pflicht, Herrn Professor >i. Lorenz, in dessen Institut ich die Elektroreduktion ausf\u00fchrte, f\u00fcr ' Bereitwilligkeit ergebenst zu danken, mit der er mir seine Hilfs.-\u00eenittel und seinen Rat zur Verf\u00fcgung stellte, ebenso seinem Assistenten, Rerrn Professor Frankel.\n8) Wohl. Pat. Nr. 84138 (1895) Friedl\u00e4nder Bd. IV, S. 44. Kalle, l at. Nr. 89978 (1996) Friedl\u00e4nder Bd. IV, S. 47.\nHoppe-Scylcr\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. CIX.\n15","page":221},{"file":"p0222.txt","language":"de","ocr_de":"222\nWerner Lipschitz,\nund behandelt die L\u00f6sung bei Wasserbadbitze wenige Minute mit verkupfertem Zinkstaub unter kr\u00e4ftigem Sch\u00fctteln, wobei sich die L\u00f6sung sehr rasch dunkelgelb f\u00e4rbt. Nach Erkalten und Abgie\u00dfen gibt die klare L\u00f6sung mit Alkalien oder Soda intensive unbest\u00e4ndige Violettf\u00e4rbung, reduziert Silberl\u00f6sun-momentan in der K\u00e4lte und wandelt den Blutfarbstoff augenblick lieh in eine braune Wolke von Meth\u00e4moglobin um. Die einzige bisher erprobte Methode jedoch zur Reindarstellung des K\u00f6rpers ist die elektrochemische Reduktion nach Brand1), die bei An-Wendung von 25 g reinstem m-Dinitrobenzol, 8 \u201410 Volt Spannung und 990 Amp\u00e8reminuten glatt zum Ziele f\u00fchrte.\nDie am Schlu\u00df vorhandene tief gelbe alkoholische Reaktionsl\u00f6sung reduzierte Silbernitrat in der K\u00e4lte und gab bei Zusatz von Soda intensive Violettf\u00e4rbung, gleichwohl kommt aber diese Reaktion der L\u00f6sung der reinen Kristalle nur in ganz geringem Ma\u00dfe zu, obwohl Brand selbst angibt: \u201eNatronlauge, Soda und Ammoniak ver\u00e4ndern die Substanz sofon, indem die L\u00f6sung blauviolette bis braune Farbe annimmt, die bald wieder verschwindet\u201c.\nNach mehrmaligem Uml\u00f6sen der nach Brand erhaltenen gelben Kristalle aus Benzol unter Zusatz von Tierkohle schmolz der K\u00f6rper ohne Sintern bei 118-119\u00b0 (unkorr.) und kristallisierte dann aus Benzol in Form gelber harter Drusen, die unter dem Mikroskop als feine zentrisch geordnete gebogene Nadeln erkennbar sind. Eine w\u00e4\u00dfrig-alkoholische L\u00f6sune erleidet durch Soda Zersetzung ohne charakteristische F\u00e4rbung unter Bildung eines flockigen Niederschlages, \u2014 mit NH3 entsteht bl\u00e4uliche Opaleszenz, dann ein flockiger wei\u00dfer Niederschlag, mit Natronlauge eine vor\u00fcbergehende Purpurf\u00e4rbung.\nEine alkoholische L\u00f6sung reduziert Silbernitratl\u00f6sung in der K\u00e4lte rasch unter Spiegelbildung, ebenso wird Fehling-sehe L\u00f6sung augenblicklich reduziert.\nEine w\u00e4\u00dfrig-alkoholische L\u00f6sung anges\u00e4uert, mit wenig Natriumnitrit versetzt und in soda-alkoholische a-Naphthol-l\u00f6suhg gegossen, zeigt keine Diazoreaktion.\n\u2019) loc. cit,","page":222},{"file":"p0223.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. (tiftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 223\nWirkung auf Oxyh\u00e4moglobin: 5 ccm defibriniertes und 1:7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut mit 0,5 ccm einer w\u00e4\u00dfrig-alkoholischen 0,2o/ooigen Nitrophenylhydroxylaminl\u00f6sung bei 20\u00b0 versetzt, zeigt nach 2 Minuten eben erkennbaren Meth\u00e4mo-globinstreifen, bei entsprechendem Zusatz von 0,5 ccm einer <U7ooigen L\u00f6sung ist bereits nach einer Minute der Meth\u00e4-moglobinstreifen erkennbar.\nVergleichende \u00dcbersicht \u00fcber die Eigenschaften der durch Muskelwirkung au s Dinitrobenzol entstandenen Substanz und reinem m-Nitrophenylhydroxylamin.\n\tSubstanz im Muskelfiltrat\tm-Nitrophenylhydroxylamin\nKarbe :\tgelb\tgelb\nFehlingsche L\u00f6sung\tin der K\u00e4lte Reduktion\tin der K\u00e4lte Reduktion\n2nII2SO,\tschwer l\u00f6slich\tschwer l\u00f6slich\nSoda\trotviolett (unbest\u00e4ndig)\tZersetzung\nnh8\tpurpurrot (unbest\u00e4ndig)\tbl\u00e4uliche Opaleszenz *)\nDiazoreaktion\t\u2014\t\nBlut\tstarke Meth\u00e4moglobinbildg.\tstarke Meth\u00e4moglobinbildg.\nKeUlg : Destillat\tgr\u00fcn, riecht stechend\tgr\u00fcn, riecht stechend Kristalle von Nitronitroso-benzol\nb0\u00b0/O HjjSO, bei\tDer s\u00e4urel\u00f6sliche Teil mit\tDer s\u00e4urel\u00f6sl. Teil -fNH,:\n100\u00b0\tNH8 neutralisiert: Farbumschlag in Rot. Diazoreaktion stark positiv\trot. Diazoreaktion +4\" Kristalle von 2-Nitro-4-amino-l-phenol\n') Die auffallende Erscheinung, da\u00df sowohl bei der chemischen Darstellung des Nitrophenylhydroxylamins als bei seiner biochemischen Entstehung die Reaktionsl\u00f6sungen auf Sodazusatz eine intensive Violettf\u00e4rbung geben \u2014 nicht aber die abgeschiedene Substanz \u2014, ist bisher ungekl\u00e4rt. Ob es sich dabei um zwei physikalisch oder strukturell verschiedene Substanzen (Tautomere) handelt, werden noch fehlende Untersuchungen vielleicht entscheiden. Jedenfalls geht die Violettf\u00e4rbung mit der Bildung des Nitrophenylhydroxylamins und seinem Wirksamwerden gegen\u00fcber Blut einher und verschwindet gleichzeitig mit ihr. L\u00e4\u00dft man n\u00e4mlich die mit wenig Soda versetzte violette Reaktionsl\u00f6sung bis zum Verschwinden der F\u00e4rbung stehen, so \u00fcbt sie keinerlei Wirkung mehr auf Oxyh\u00f6moglobinbl\u00fct aus.","page":223},{"file":"p0224.txt","language":"de","ocr_de":"294\nWeiner Lipschitz,\n4. Blutwirkung und Erkennungsreaktionen von\nNitro-\nSubstanz\tL\u00f6sung in Prozent\t2 n HoS,\tnh3\tFeClj\nm-Nitroso-\t0,25\tschwer l\u00f6sl.\t\t\nnitrobenzol\t(i. 50% Alkoh.)\t\t\t\n\t0,15\t\t\t\niu-Nitrophenyl-\t0,02\t\u00bb\tZersetzung\tZersetzung\nhydroxylamin\t(i. 20% Alkoh.)\t\t\t\n\t0,04\t\t\t\nm-Nitranilin\t0,25 (Wasser)\tfarblos\t\t\n\t\tgel\u00f6st\t\t\nm-Phenylen-\t1\tr\t\t\t\ndiamin\t\t\t\t\nm,m-Diamino- azoxybenzol\t0,25\t;\t\u2022 v\t\u2014\t\u2014\nNitroamino-\t\t\t\t\nphenol 1, 3, 4\t0,25\t;\tV\ttiefrot\tNiederschlag\n1, 3, 6\t0,25\t\t\t\n\to -US < \u00a9 O O\t\t\t\n1, 3, 2\t0,25\tV\t\trotbraun\n(vicin.)\t(20% Alkoh.)\t\t\t\n1, 3, 5\t0,25\tV\t\u2014\tgelbbraun\n(symm.)\t(10% Alkoh.)\t\t\t\nNitrosobenzol\t0,25\t...\t_\t\n\t(30> Alkoh.)\t\t\tt\nMan erkennt aus dieser Tabelle das alle andern Substanzen weit \u00fcl>ev-treffende Metb\u00e4moglobinbildungsverm\u00f6gen der Fiydroxylaminverbindunn uic' besonders die sehr geringe Illutwirkung der Nitroaminophenolc, die im Verein mit ihrer S\u00e4urel\u00f6slichkeit und kr\u00e4ftigen Diazoreaktion ihr Entstehen durch Muskelwirkung und ihre toxische Bedeutung ausschlie\u00dft. Ebenso best (du","page":224},{"file":"p0225.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 225\nUmwandlungsprodukten einiger aromatischer k\u00f6rper1).\nDiazoreakt. m.a-Naphthol\tAmmon.-Ag-L\u00f6sg.\tMeth\u00e4moglob.-Bldg, mit 5 ccm (1: 7 verd.) Kan.-Blut\nr i '\twird in K\u00e4lte reduziert\t1 ccm : nach 11/2 Min. sehr starke Dunkel -f\u00e4rbg. deutl. Meth\u00e4mogl.-Streifen. 0,5 ccm : nach 2 Min. sehr starke Dunkel-f\u00e4rbg. undeutl. Meth\u00e4mogl.-Streifen. 0,1 ccm : nach 10 Min. \u2014\n| i < i !\t7*\t0,5 ccm : nach 2 Min. erkennb. Meth\u00e4m.-Streifen. ' 0,5 ccm : nach 1 Min. erkennb. Meth\u00e4m.-Streifen.\nstark !\twird in W\u00e4rme reduziert\t1 ccm : nach V/t Std. \u2014\n\u00ab 1\t-\t0,25 \u201e : \u201e Y\u00ab Std.\t-\ni \u00bb I * ! i !\t-\t0,5\t, : \u201e o Std.\nI\tw\t1\t\u201e : \u201e 15 Min.\t? 20 Min. Meth\u00e4m.-Streifen.\n-\twird in K\u00e4lte reduziert\t1\t, : , 25 Min.\t-\nT\twird in W\u00e4rme\t1\t\u201e : , 11 Min.\t-\nj\treduziert\t\u201e 20 Min. Meth\u00e4m.-Streifen.\ni\tw\t1\t,, : \u201e 60 Min.\t\u2014\nI i\t\t1\t* : sofort sehr starke Dunk\u00e7l- f\u00e4rbg.; nach Anfhellen durch\n! | ! 1\t\tVerd\u00fcnn, kein Meth\u00e4m.-Str. 0,-3\t\u201e : allm\u00e4hlich Dunkelf\u00e4rbg.; kein Meth\u00e4m.-Streifen.\ndie starke Einwirkung der Nitrosoverbindungen auf Blut der Hauptsache naph nicht in einer Vimvandlung des H\u00e4moglobins in Meth\u00e4moglobin.\n') F\u00fcr ihre frdl. \u00dcberlassung bin ich der Fa. L. Cassella & Co., und speziell Herrn Dr. Benda, zu gr\u00f6\u00dftem Dank verpflichtet.","page":225},{"file":"p0226.txt","language":"de","ocr_de":"226\nWerner Lips.chitz,\n5. Vergleichende Versuche \u00fcber die Reduktionskrafi von Muskulatur verschiedener Tiere.\na)\tEinem 1800 g schweren Kaninchen wird in leichter Narkose ein St\u00fcck aus dem Musculus glutaeus maxim, unter m\u00f6glichster Einschr\u00e4nkung von Blutungen herausgeschnitten und sofort in 40\u00b0 warmer Lockescher L\u00f6sung durch Sch\u00fctteln abgesp\u00fclt, rasch mit Filtrierpapier abgetupft, noch einmal abgesp\u00fclt, abgetupft und davon 5,2 g in ein auf 40\u00b0 vor-gew\u00e4rmtes Gemisch von 0,3 g reinem gepulverten Dinitrobenzoi und 30 ccm Lockescher L\u00f6sung hineingeschnitzelt. Dauer der Operation etwa 5 Minuten. Das bald sich hellgelb f\u00e4rbende Gemisch bleibt im Brutschrank stehen.\nb)\tIn gleicher Weise wird von einer \u00e4themarkotisiertcn Katze 6,0 g Muskelfleisch in ein gleichartiges Gemisch von Dinitrobenzoi und Lockescher L\u00f6sung hineingeschnitten uml im Brutschrank stehen gelassen.\nc)\tDieselbe Operation am Meerschweinchen: 5,3 g Muskulatur.\nMan erkennt bald an der Intensit\u00e4t der Gelbf\u00e4rbung, dab die Reaktion mit dem Katzenmuskel rascher vor sich geht als mit dem Kaninchenmuskel und noch \u00fcbertroffen wird von dem zuletzt angesetzten Versuch mit Meerschweinchenmuskel.\n4 V, Stunden nach Beginn jeden Versuches wird von den Muskelst\u00fccken und dem unverbrauchten Dinitrobenzoi \u00e4btil-triert und die beim Stehen und Abk\u00fchlen sich noch etwas tr\u00fcbende Fl\u00fcssigkeit noch einmal filtriert. Ein Vergleich der drei Filtrate ergibt, da\u00df das vom Kaninchen deutlich heller gelb ist als das der anderen Tiere; gleichfalls erscheint die violette Farbe gleicher Filtratmengen nach Sodazusatz im Falle des Kaninchens unzweideutig am hellsten.\n. Am anschaulichsten l\u00e4\u00dft sich der quantitative Vergleich der entstandenen Nitrophenylhydroxylaminmengen dadurch gestalten, da\u00df man beobachtet, wann der durch eine bestimmte Menge zu Blut gesetzten Filtrats erzeugte Meth\u00e4moglobin-streifen zuerst erkennbar wird. Innerhalb einer bestimmten engen Konzentrationszone des Blutgiftes n\u00e4mlich besteht Pro-","page":226},{"file":"p0227.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen nsw 227\nportionalit\u00e4t zwischen der Giftmenge und der bis zum Auftreten des Meth\u00e4moglobinstreifens verstrichenen Zeit. Man arbeitet also mit Grenzwerten, die aber f\u00fcr vergleichende Messungen brauchbar sind. F\u00fcr derartige vergleichende spektroskopische Beobachtungen hat sich folgende Versuchsanordnung als zweckm\u00e4\u00dfig erwiesen, die aus der schematischen Zeichnung (Fig. 2) klar wird.\nMan erkennt ohne weiteres, da\u00df im Okular zwei Spektren erscheinen: das obere, von der hinteren Lichtquelle mit direktem Strahlengang herr\u00fchrend, und das untere, das von der seitlichen Lichtquelle erzeugt wird; deren Strahlen nun passieren je nach der Stellung des Schlittens, der in einer Vertiefung des Spektroskopiertisches l\u00e4uft, entweder Beobachtungstrog 1 oder 2, in denen sich die Vergleichungsl\u00f6sungen befinden. Um auch den schw\u00e4chsten Meth\u00e4moglobinstreifen in ihnen noch sicher beobachten zu k\u00f6nnen, bleibt Beobachtungstrog 0 stets mit Oxyh\u00e4moglobinblut der entsprechenden Verd\u00fcnnung gef\u00fcllt.\n5 ccm Blut + 0,5 ccm Filtrat vom Muskel von\n\tKaninchen\tKatze\tMeerschweinchen ,\nMeth\u00fcmoglobin-Streifen nach\t2.2 Min.\t1,3 Min.\t1.4 Min.\n5 rem Blut -f- 0,25ccm Filtrat:\t\t\t\nMeth\u00e4moglobin-Streifen nach\t4,2\t.\t2.5 \u201e\t2.0 .\n\u2022r' '.< m Blut -f 0,1 ccm Filtrat:\t\t\t\nMeth\u00e4moglobin-Stieifon nach\t11.5 r\t\t6,0 ,\nWiederholung des Versuchs.\nEntnahme von 5.0 g Kaninchenmuskulatur aus dem Mus-culus glutaeus maxim., 5 g Oberschenkelmuskiilatur vom Meerschweinchen und 5 g Muskulatur von den hinteren Extremit\u00e4ten einer Kana temporaria. Nach m\u00f6glichster Befreiung von Blut werden die beiden ersten Muskelarten in ein 40\u00b0 warmes Gemisch von 0,3 g Dinitrobenzol und 30 ccm Lockescher L\u00f6sung eingetragen, die Froschmuskulatur in das entsprechende","page":227},{"file":"p0228.txt","language":"de","ocr_de":"228\nWerner Lipsehitz,\nGemisch von Dinitrobenzol und destilliertem Wasser (18\u00b0). Nach 4 Stunden werden alle drei Reduktionsans\u00e4tze durch ein trockenes Filter gegossen und die Filtrate verglichen : da*\nf \u00ab-----Liehtqu e//&\n\u00bb\u00ab\u00bb\ncobachtunqstroey 0\nDirekter Strahlengang \u00dcber dots Prisma hin weg\nPrisma von halber H\u00f6he aw Co Him a to rjp alles\nlinse\nQkatar","page":228},{"file":"p0229.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 229\nvom Kaninchen ist bla\u00dfgelb, vom Meerschweinchen ziemlich kr\u00e4ftig gelb, vom Frosch intensiv goldgelb.\nJe 5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut vom urspr\u00fcnglichen H\u00e4moglobingehalt: 54% (nach Sahli) + 0,25 ccm Filtrat\n\tKaninchen\tMeer- schweinchen\tFrosch\nMeth\u00e4mogl.-Str. nach . . .\tmehr als 20 Min.\t\t7 Min.\nn\tr\u00bb\t\u2022 \u2022 \u2022\tweniger als 60 \u201e\t\t\n.'\u00bbccm Blut-f0,5ccm Filtrat:\t\t\t\nMeth\u00e4mogl.-Str. nach . . .\t15 ,\t10 Min.\t2,5\t\u201e\nAus beiden Versuchen ergibt sich folgende Tierreihe, nach der St\u00e4rke der Muskelreduktionskraft geordnet: Frosch, Katze, Meerschweinchen, Kaninchen.\nWir sind uns bewu\u00dft, da\u00df sich gegen Aufstellung einer >olchen Reihe der Einwand machen l\u00e4\u00dft, die au\u00dferordentlich unphysiologischen Verh\u00e4ltnisse verb\u00f6ten einen f\u00fcr die intakten Lebensvorg\u00e4nge g\u00fcltigen Vergleich; eine Handhabe f\u00fcr einen solchen Einwand bietet sogar die von Verzar1) aufgestellte vergleichende Tabelle \u00fcber die Gaswechselruhewerte von Frosch- und Warmbl\u00fctermuskeln. Allein es ist zu bedenken, da\u00df wenigstens die verschiedenen Warmbl\u00fctermuskeln unter ann\u00e4hernd gleich abnormen Verh\u00e4ltnissen jenes verschiedene Reduktionsausma\u00df bewirken, und es ist zu erwarten, da\u00df mit der weiter fortschreitenden Bestimmung der wahren physiologischen Gaswechselwerte zwar Umstellungen der Tierspezies als Glieder derartiger Reihen n\u00f6tig werden k\u00f6nnen, da\u00df aber\n0 Ergehn, d. Physiol. Bd. 15, S. 1 (1916); vgl. auch ebeuda S. 75 Anm.: \u201eNach P. Bert ist bei ausgeschnittenen Organen der Gaswechsel am st\u00e4rksten bei Muskeln. Ebenso fanden Battelli und Stern, da\u00df der Muskelbrei nahezu am meisten atmet. Die Methode berechtigt aber kaum \u2018lazu, ihre Resultate auf den K\u00f6rper zu \u00fcbertragen.\u201c \u2014 Anderseits schlossen R\u00f6hrig und Zuntz aus Berechnungen, da\u00df in den Muskeln ,absolut der gr\u00f6\u00dfte Teil der Oxydationsprozesse zu suchen sei\u201c. Berl. klin. Wochenschr. Bd. 141 (1878); Pfl\u00fcg. Arch. Bd. IV, S. 57 (1871).","page":229},{"file":"p0230.txt","language":"de","ocr_de":"330\nWerner Lipschitz,\nDifferenzen der Gewebsatmung bleiben werden. Wie eine Spezifit\u00e4t des Eiwei\u00dfmolek\u00fcls nach Tierart \u2014 ja nach Tierindividuum besteht, so wird sich sp\u00e4ter eine Spezifit\u00e4t der Zellfunktionen nach ihrer quantitativen Seite hin entsprechend der Tierart und dem Individuum erweisen und zur Basis u. a der sog. Krankheits\u201edispositionu werden1).\nBesonders schlagend illustriert noch folgender Versuch die ganz verschiedene Empfindlichkeit der Tierarten gegen\u00fcber dem Dinitrobenzol: 0,25 ccm Filtrat vom Kaninchenmuskelversuch werden zu 5 ccm des 1 : 7 verd\u00fcnnten Kaninchenblutes hinzugef\u00fcgt; ebenso 0,25 ccm Filtrat vom Meerschweinchenmuskel zu 5 ccm 1: 7 verd\u00fcnnten Meerschweinchenblutes, dessen H\u00e4moglobingehalt (nach Sahli) 54% betrug, also fast identisch mit dem des Kaninchenblutes (56%) war.\nZeit\tKaninchen\tMeerschweinchen\nnach 1 Min. .. \u00ab . , 60 \u201e\tziemlich kl\u00fcftiger\tdeutl. Meth\u00fcmogl.-Str. sehr dunkl. Meth\u00e4mogl.-Str. breiter schwarzer Methftmogl.-istr.\nBeim \\ ergleich mit dem oben dargestellten zeitlichen Erscheinen des Meth\u00e4moglobinstreifens im Kaninchenblut durch Meerschweinchenfiltrat wird bereits die dritte Komponente des \u201eindividuellen Giftfaktors\u201c, die wechselnde Reaktionsst\u00e4rke des giftempfindlichen Organes, erkennbar.\n6. Die nach der Tierart verschiedene Blutempfindlichkeit gegen das ^direkte\u201c Blutgift.\nWirkung von reinem m-Nitrophenylhydroxylamin auf de-fibriniertes h\u00e4molysiertes 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut.\nl) Disposition zur Dinitrobenzolerkrankung: Merkbl. f. Arzte ilbci \\ e rgiftungen beim Arbeiten mit nitrierten arom. Kohlenwasserstoffen etc. (Kaiserl. Gesundheitsamt, Springer, Berlin 1918.)","page":230},{"file":"p0231.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen uaw. 231\nccm\tNitrophenylhydroxylamin- l\u00f6sung\tccm Blut\tMeth\u00e4mogl.-[Streifen\no,r>\t0,1 %o in 10% Alkohol.\t5\tnach 8 Min. \u2014 , 12 Std. (matt)\n0,15\t0,2%, , 20% -\t5\t\u201e 18 Min. (sehr matt)\n0,25\t0,2% . 20% ,\t5\t, 12 * (matt)\n0,50\t0,2 % - 20% ,\t5\t,\t2\t\u201e (matt)\n0,75\t0,2%, , 20% ,\t5\t\u00bb\t1\t- (matt)\n0,5\t0.4%, . 20%\t.\t5\t,\t1\t\u201e (matt,deutl.)\nVergleich von defibriniertem 1 : 7 verd\u00fcnnten Blut verschiedener Tierarten in seiner Ver\u00e4nderung durch 0,2 %\u00ab> Xitrophenylhydroxylaminl\u00f6sung (20\u00b0/o Alkohol):\nJe 0,5 ccm . . . Hydroxylaminl\u00f6sung zugesetzt zu je 5 ccm Hint vom\nMoth\u00e4mogl.-Streifen\tKaninchen\tMeer- schweinchen\nnach 1 Min.\t\t\tdeutlich\n2\tmatt aber deutl.\tintensiv\n\t- *\tT\nJe 0,25 ccm ... Hydroxylaminl\u00f6sung zugesetzt zu je 5 ccm Blut vom\nMeth\u00e4raogl.-Streifen\tKaninchen\tMeer- schweinchen\nnach 1 Min.\t__\tmatt\n. 2 .\t\u2014\tdeutlich\n.\t3\t\u201e\t\tganz deutlich\n4\tM\t\u2014\tkr\u00e4ftig\nWiederholung:\t\t\n- Vs -\t\u2014\tsehr matt\n- 1 ,\t\u2014\tdeutlich\n3\t\u2014\tganz deutlich\n(beide von urspr\u00fcngl. dem gleichen H\u00e4moglobingehalt).","page":231},{"file":"p0232.txt","language":"de","ocr_de":"232\tWerner Lipschitz,\nJe 0,25 ccm ... Hydroxylaminl\u00f6sung zugesetzt zu je 5 ccm Blut von:\nMeth\u00e4mogl.-Streifen\tKaninchen\tKatze\nnach 7\u00bb Min.\t\t\nn\t2\t\u2014\tfraglich\n,\t8V,\t,\t\u2014\tdeutlich\n, 6 , \u00ab\t3\tv\u00f6llig deutlich\nWiederholung :\nT\n7\u00bb\t*\n1\nl'/s\t,\n3\t.\n3 */.\t\u201e\nundeutlich\nerkennbar\ndeutlich\nJe 0,25 ccm .. . Hydroxylaminl\u00f6sung zugesetzt zu je 5 ccm Blut von:\nMeth\u00e4mogl.-Streifen\tKaninchen\tHammel\nnach 1 Min.\t\t\n. 2 .\t\u2014\tfraglich\n,\t3\t\u201e\t\u2014\tmatt\n.\t7\t\u201e\t\u2014\tdeutlich\nVergleich von verschiedenartigen gewaschenen h\u00e4moly-sierten Blutk\u00f6rperchen gegen\u00fcber dem Blutgift:\nZur Pr\u00fcfung der Frage, ob das Serum der verschiedenen Blutarten die verschieden schnelle Meth\u00e4moglobinbildung durch zugesetztes m-Nitrophenylhydroxylamin verursache, werden je dreimal zentrifugierte und mit physiologischer Kochsalzl\u00f6sung gewaschene Blutk\u00f6rperchen mit destilliertem Wasser h\u00e4moly-siert und auf eine Fl\u00fcssigkeitsmenge aufgef\u00fcllt, die das Siebenfache der urspr\u00fcnglichen Blutmenge betrug.","page":232},{"file":"p0233.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 233\nJe 0,25 ccm 0,2 %0 Nitrophenylhydroxylaminl\u00f6sung zugesetzt zu je 5 ccm Blutl\u00f6sung von:\nMeth\u00e4mogl.-Streifen\t. Kaninchen\tHammel\nnach 1 Min.\t1 \t\tdeutlich\n\u00ab 2\tmatt\tsehr kr\u00e4ftig\n- 3\u2018/. *\tzieml. deutlich\tdunkel\ndasselbe mit je 0,20 ccm . . . Hydroxylaminl\u00f6sung:\nnach 1 Min. I \u2014\tI\tdeutlich\n* 21/, *\tI\tmatt\tI\tkr\u00e4ftig\ndasselbe mit je 0,15 ccm . . . Hydroxylaminl\u00f6sung:\nnach\t1\tMin.\t\u2014\tmatt aberdeutl.\nn\t2\tW\t\u2014\t\nV\t21 6 a\tV\tsehr matt\t\nV dasselbe:\t3Y2\tf)\tn\tr\tdeutlich\nnach\t1\tMin.\t\u2014\t\u2014\nJ\u00bb\t172\tV\t\u2014\tfraglich\nt\t2\tr\t\u2014\tmatt\nJe 0,15 ccm . . . Hydroxylaminl\u00f6sung zugesetzt zu je 5 ccm Blutl\u00f6sung von:\nMeth\u00e4mogl.-Streifen\tKaninchen\tKatze.\nnach 1 Min.\t.\tmatt\n11/ *\t1 / 2\tr.\t\u2014\tdeutlich\n,\t27s\t\u201e\tfraglich\t\n.\t3\t,\tsehr matt\tganz deutlich\nDie Versuche zeigen, da\u00df im Falle des Kaninchens eine L\u00f6sung von serumhaltigem Blut nicht unwesentlich widerstandsf\u00e4higer gegen das meth\u00e4moglobinbildende Gift ist, als von gewaschenen Blutk\u00f6rperchen, \u2014 da\u00df aber f\u00fcr die Verschiedenheit der Meth\u00e4moglobinbildung gleich vorbehandelter verschiedener Blutarten das Serum keine Rolle spielt.","page":233},{"file":"p0234.txt","language":"de","ocr_de":"234\nWerner Lipschitz,\nNachweis, da\u00df der H\u00e4moglobingehalt nicht f\u00fcr du verschiedene Umwandlungsgeschwindigkeit in Meth\u00e4moglobin verantwortlich ist:\nDefibriniertes Kaninchenblut vom H\u00e4moglobingehalt 48\u00b0' (nach Sahli) und defibriniertes Hammelblut vom H\u00e4moglobingehalt 58 \u00b0/0 werden 1 : 7 verd\u00fcnnt.\nZu je 5 ccm der Blutl\u00f6sung wird 0,15 ccm einer 0,20 Nitrophenylhydroxylaminl\u00f6sung zugesetzt.\nMeth\u00e4mogl.-Streifen\tKaninchen\tHammel\nnach 2'/s Min.\t.\t\n, 6\t\u2014\tfraglich\n. \u00ab ,\t\u2014\tsehr matt t\n, 13\tfraglich\tmatt aber deutl.\n\u201e 18\tsehr matt\tdeutlich\nmit 0,25 ccm .\t. Hydroxylaminl\u00f6sung:\t\nnach 7* Min.\t\u2014\t\u2014\n* 2 \u201e\t\u2014\tmatt\n* 6 \u201e\t\u2014\tdeutlich\n- 9\t\u2014\tdeutlich\nNun wird das Hammelblut 1 : 12 verd\u00fcnnt und mit dem 1 : 7 verd\u00fcnnten Kaninchenblut verglichen:\nJe 5 ccm Blutl\u00f6sung -f 0,25 ccm . . . Hydroxylaminl\u00f6suDg\nMeth\u00e4mogl.-Streifen\tKaninchen\tHammel\nnach 1 Min.\t_\t\n-\t27,\t\u201e\t\u2014\tsehr matt\n. 4\t\u2014\tzieml. deutlich\n. 16 ,\tdeutlich\tkr\u00e4ftig\nWiederholung:\n\u00ab 12\t\u201e\t| matt | deutlich\nAus diesen Versuchen geht hervor, da\u00df die Art des Blutk\u00f6rpercheninhalts die verschiedene Schnelligkeit der Umwandlung in Meth\u00e4moglobin bedingt, aber weder das Serum noch der H\u00e4moglobingehalt.","page":234},{"file":"p0235.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 235\n7. Versuche zur Aufkl\u00e4rung des Reaktionsmechanismus.\nWirkung von \u00fcberlebendem reizbaren Kaninchenmuskel *)\u2022\nVon einem aufgespannten Kaninchen wird in leichter \u00c4thernarkose der linke Musculus tibialis ant. pr\u00e4pariert, herausgeschnitten und rasch in 40\u00b0 warmer sauerstoffdurchperlter Locke scher L\u00f6sung an H\u00e4kchen befestigt, die gleichzeitig als Reizelektroden dienen. Als Reaktionsgef\u00e4\u00df dient ein nicht zu weiter Glaszylinder, dessen Boden durch einen doppelt durchbohrten Kork gebildet wird; oben ist er gleichfalls mit einem Korken locker verschlossen, der den Stromzuf\u00fchrungsdraht und damit das obere Muskelende ganz leicht fixiert. Der Zylinder wird mit etwa 20 ccm Lockescher L\u00f6sung und 0,5 g Dinitrobenzolpulver beschickt und ist dann etwa zu */. gef\u00fcllt. Die Sauerstoffblasen wirbeln gleichzeitig das feingepulverte Dinitrobenzol auf und bewirken gleichm\u00e4\u00dfige Ber\u00fchrung des Muskels mit ihm. Alle 5 Sekunden erfolgt durch Stromschlu\u00df faradische allm\u00e4hlich verst\u00e4rkte Reizung, wobei \u2014 allm\u00e4hlich schw\u00e4cher werdende \u2014 Zuckungen erfolgen. Bereits nach 45 Minuten: Hellgelbfarbung der L\u00f6sung, die nach 1 7a Stunden ganz deutlich ist. Da zu dieser Zeit auch die Reizbarkeit des Muskels erlischt, wird der Versuch abgebrochen und die L\u00f6sung filtriert. Sie gibt mit einem Tropfen Ammoniak eine Rosafarbung.\n5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut + 0,5 ccm Filtrat zeigt nach 5 Minuten einen deutlichen Meth\u00e4moglobinstreifen.\n') Diese Versuchsanordnung ist einer von Herrn Professor 0. Rie\u00dfer am hiesigen Institut ausgearbeiteten nachgebildet; er wird demn\u00e4chst dar\u00fcber berichten.","page":235},{"file":"p0236.txt","language":"de","ocr_de":"236\nWerner Lipschitz,\nWiederholung des Versuches unter gleichen Bedingungen jedoch mit nur alle 15 Sekunden erfolgter, 70 Minuten fortgesetzter Reizung ergibt das gleiche Resultat:\n4 ccm Blut + 2 ccm Muskelfiltrat:\nMeth\u00e4mogl.-Streifen nach 21/\u00bb Min matt *\t*\t,3 V, \u201e deutlich.\nEs zeigt sich also, da\u00df die Reduktion des Dinitrobenzols eintritt, w\u00e4hrend der \u00fcberlebende Muskel noch reizbar ist.\nWirkung hlutfrei gewaschener Muskulatur.\nEin Wasserfrosch wird dekapitiert; dann werden seine unteren Extremit\u00e4ten von der Bauchaorta aus mit Rinser-\no\nl\u00f6sung durchsp\u00fclt, bis sie aus der durchschnittenen Baucli-vene v\u00f6llig farblos abl\u00e4uft. Die beiden blutfrei erscheinenden Gastrocnemii werden in ein Gemisch von Wasser und Dinitro-benzol hineingeschnitzelt. Bald tritt Gelbf\u00e4rbung der L\u00f6sung ein; das Filtrat gibt mit Soda eine Purpurf\u00e4rbung; mit verd\u00fcnntem Kaninchenblut tritt nach 2 Minuten Meth\u00e4moglobin-bildung ein.\nSch\u00e4digung und Zerst\u00f6rung der Zellstruktur.\nDie Muskulatur der einen hinteren Extremit\u00e4t einer Kana iemporaria wird unmittelbar nach dem Dekapiticren in eine Mischung von 0,5 g Dinitrobenzol und 30 ccm Wasser hineingeschnitzelt, die Muskulatur der andern Seite wird rasch aber kr\u00e4ftig mit Quarzsand verrieben und dann in ein Gemiscli von 0,5 g Dinitrobenzol und 20 ccm Wasser eingetragen. Trotz der h\u00f6heren Konzentration der miteinander reagierenden K\u00f6rper f\u00e4rbt sich die letzte Mischung viel langsamer und schw\u00e4cher gelb, als die der nicht mit Quarzsand behandelten Muskulatur.\nDrei1) Eskulenten werden dekapitiert, die Extremit\u00e4tenmuskeln von jeder rasch abgeschnitten, in fl\u00fcssigen Stickstoff\n') Bei Gelegenheit dieser Versuche spreche ich Herrn Prof. Dr. Kmbden f\u00fcr die in seinem Institut mir freundlichst gebotene Hilfe und \u00dcberlassung von Trockenhefe (vgl. sp\u00e4tere Versuche!) meinen ergebensten Dank aus.","page":236},{"file":"p0237.txt","language":"de","ocr_de":"Merhanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 237\ngetaucht, in gek\u00fchlter Reibschale zu Pulver zerrieben und in ein Gemisch von je 0,5 g Dinitrohenzol und 20 ccm destilliertem Wasser gesch\u00fcttet und \u00f6fters umger\u00fchrt. Nach b st\u00e4ndigem Stehen bei Zimmertemperatur stellen alle drei Ans\u00e4tze einen d\u00fcnnen grauen Muskelbrei dar, von dem ab-tiltriert. wird.\n5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut -f 0,5 ccm des fast farblosen Filtrates zeigt nach 10 Minuten einen noch zweifelhaften, erst nach 22 Minuten kr\u00e4ftigen Meth\u00e4moglobinstreifen.\n17o g Temporarier-Extremit\u00e4tenmuskulatur wird inner-i all) 1 t Stunde nach Dekapitation der Fr\u00f6sche durch Zerreiben mit Quarzsand, Mischen mit Kieselgur und Behandlung unter der hydraulischen Presse zu 75 ccm hellgelben, leicht opaleszierenden Pre\u00dfs\u00e4ftes verarbeitet.\n10 ccm unverd\u00fcnnter Pre\u00dfsaft + 0,25 g Dinitrohenzol: nach 1 Stunde keine charakteristische F\u00e4rbung, nach 15 Stunden kaum mehr.\nFrohe -f Soda: unver\u00e4nderte Farbe, Diazoreaktion: negativ.\n4 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut + 2 ccm Pre\u00dfsaft-nltiat: Meth\u00e4moglobinstreifen nach 10 Minuten \u2014, nach 10 Minuten sehr matt.\n4,5 ccm Pre\u00dfsaft mit 9 ccm Wasser verd\u00fcnnt -f 0,25 g Ihnitrobenzol: Keine Reduktion zum Hydroxylamin.\nKontrolle: 4 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut + 1 ccni unverd\u00fcnnter Muskelpre\u00dfsaft : Nach .SO Minuten kein Meth\u00e4mo-' globinotreifen.\t1\nAus diesen Versuchen geht hervor, da\u00df mit steigender Zerst\u00f6rung der Zellstruktur eine steigende Beeintr\u00e4chtigung der Nitroreduktion einhergeht.\nDem entspricht die Beobachtung Thun bergs da\u00df kr\u00e4ftige Zerreibung von Muskulatur mit Glaspulver eine sehr bedeutende Verminderung des Gaswechsels verursacht, und weiter, da\u00df, wenn man ganze Froschmuskeln bei \u2014 70 \u00b0C. durchfrieren und dann auftauen l\u00e4\u00dft, ihr Gaswechsel zwar noch vorhanden\n\u2019) Skand. Aich. Bd. 22, S. 406 (1909). 1. Mitteilung. iloppe-SeyWs Zeitschrift f. physiol. Chemie. CIX.\n16","page":237},{"file":"p0238.txt","language":"de","ocr_de":"238\nWerner Lipschitz,\nist, aber z. B. ihr Sauerstoffverbrauch auf 15___18\u00b0/ ,j(\nNormalwertes gesunken ist.\t0\nNarkose.\nEm Wasserfrosch wird wie \u00fcblich pr\u00e4pariert. Die Makulatur des einen Beines (5,2 g) wird in ein Gemisch von 0,5 g Dinitrobenzol und 50 ccm Wasser hineingeschnitzelt! das 1% \u00c4ther enth\u00e4lt. Kontrolle ohne \u00c4ther mit der gleich\u00ab*] Menge Muskulatur des andern Beines.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 22 Min. \u201e 1V\u00ab Std. 6,5 g Frosch Gemisch, das 4\u00b0/\tfarblos sehr schwach gelb muskulatur der c \u2022\u2022 0 \u00c4ther enth\u00e4lt;\tbeginnende Gelbf\u00e4rbung kr\u00e4ftig gelb >inen Seite in das \u00fcbliche entsprechende Kontrolle.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\n' nach 30 Min. . 1 Va Std. \u00bb b\t\u201e\tfarblos -fl fl\thellgelb kr\u00e4ftig gelb fl\tfl\n4 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchen-\t5 ccm Kaninchenblut +1 ccm Filtrat\nblut + 2 ccm Muskelfiltrat:\tnach 1 Min. matter Meth\u00e4mogl.-S'tr\nnach 12 Min. kein Meth\u00e4mogl.-Str. , 2 * deutlicher\nWiederholung des Versuches liefert das gleiche Resultat. 2,1 g Frosclimuskulatur der einen Seite in ein Gemisch von 30 ccm Wasser, das 16% \u00c4thylalkohol enth\u00e4lt, und 0,3 g Dinitrobenzol. Kontrolle.\nZeit\nHauptversuch\nKontrolle\nnach 2 V3 Std\n16\ngelb aber wesentl. heller als Kontrolle dto.\nkr\u00e4ftig gelb","page":238},{"file":"p0239.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. (liftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 239\nJe 5 ccm einer L\u00f6sung von gewaschenen Hammelblutk\u00f6rperchen, die gegen\u00fcber der urspr\u00fcnglichen Blutmenge 1 : 7 verd\u00fcnnt war, -f 0,25 ccm Muskelfiltrat:\nnach 2 Min.\t?\tnach 1 Min. matter Meth\u00e4m.-Str.\n.\t2.5\t\u201e\tmatter Streifen\t\u201e\t1,5\t\u201e\tmatter aber deutl.Str.\n.\t3\t,\tdeutlicher Streifen.\t\u201e\t2\t\u201e\tdeutlicher Streifen.\n7,2\tg Eskulentenmuskulatur\tder einen\tExtremit\u00e4t in ein\nGemisch von 0,5 g Dinitrobenzol und 50 ccm chloroform -ges\u00e4ttigtes Wasser, \u2014 die gleiche Menge Muskulatur vom andern Bein in das gleiche Gemisch ohne Chloroform:\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 1 \u2019/s >Std.\tfarblos\tkr\u00e4ftig gelb\n* \u00f6\t*\trt\tv\tn\nNarkose l\u00e4hmt den Reduktionsproze\u00df also komplett.\n\u00dcber die ungleichm\u00e4\u00dfige Narkose der verschiedenen Organismen, der verschiedenen Organe desselben Organismus und der verschiedenen Funktionen derselben Zelle, die als L\u00e4hmung enzymatischer Prozesse aufzufassen ist, mu\u00df auf die ersch\u00f6pfende Monographie H. Wintersteins1) verwiesen werden ; aus ihr geht hervor, da\u00df besonders leicht die fermentativen Oxydationsprozesse narkotisierbar sind.\nSch\u00e4digende Wirkung von erh\u00f6hter Temperatur.\n5,5 g Eskulentenmuskulatur werden in 50 ccm destilliertes Wasser von 60\u00b0 hineingeschnitzelt und 8\u201410 Minuten bei 55\u201460\u00b0 gehalten; dabei tr\u00fcbt sich die Fl\u00fcssigkeit milchig. Dann wird rasch auf weniger als 25\u00ae abgek\u00fchlt und mit 0,5 g Dinitrobenzol versetzt.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 5 Std.\tv\u00f6llig farblos\tkr\u00e4ftig gelb\n*) J. Springer, Berlin 1919.","page":239},{"file":"p0240.txt","language":"de","ocr_de":"240\nWerner Lipschitz,\nSch\u00e4digende Wirkung von hypertonischer Salzlo.sunv\n0 g Eskulentenmuskulatur in ein Gemisch von 0,5 g |)jnjtrii benzol und 50 ccm 5\u00b0/0ige NaCl-L\u00f6sung. - Kontrolle mjt Wasser.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 22 Min.\tfarblos\tfarblos\nnach 2 Std.\t*\tkr\u00e4ftig gell\u00bb\nnach 5 Std.\tminimale Oelbf\u00e4rbung\tkl\u00fcftig gell\u00bb\nHemmung durch arsenige S\u00e4ure.\n6,2 g Eskulentenmuskulatur in Gemisch von 0,5 g bini-trobenzol und 50 ccm 1/4\u00b0/iyiger neutralisierter As,0r L\u00f6sung.\nZeit\tHaupt versuch\tKontrolle\nnach 3 Std.\thell aber deutlich gelb\tkr\u00e4ftig gell\u00bb\n5 ccm 1:7 i\tverd\u00fcnntes Kaninchenblut\twie Hauptversuch:\n+1 ccm Muskelfiltrnt:\t\t\nnach 2 Min. matter Meth\u00e4mogl.-Str.\t\tnach 1 Min. deutl. Meth\u00e4mogl. Sti\nnach 3 Min. deutl.\t\u201e\t\tnach 2 Min. kr\u00fcft. Meth\u00e4mogl.-Sti\nFiltratprobe -j- Soda: kr\u00e4ftig rot.\t\t\n5,/ g Eskulentenmuskulatur in Gemisch von 0,5 Dinitro-benzol und 50 ccm l\u00b0/0ige Kaliumarsenitl\u00f6sung.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 50 Min. nach 5 Std. Probe Soda: \u25a0>\thellgelb unver\u00e4ndert hellgelb nur rosafarben\thellgelb kr\u00e4ftig gelb violett","page":240},{"file":"p0241.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus \u00ab1. ftiftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 241\nL\u00e4hmung durch Chinin.\n5,.\u2018> g Kskulentenmuskulatur in Gemisch von 0,5 g Dinitro-knzol und 50 ccm 0,20/\u201eiger L\u00f6sung von salzsaurem Chinin.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 50 Min. nach 2 Std. ccm 1:7 verd\u00fcn <em Muskelfiltrat: Nach 20 Minuten k\tsehr schwach gelb unver\u00e4ndert ites Kaninchenblut -f ein Meth\u00e4moglobin-Str.\tgelb kr\u00e4ftig gelb\nZusatz von Schwefel.\nZur Pr\u00fcfung der Frage, ob etwa die Reduktion der Nitrogruppe direkt durch eine Sulfhydrilgruppe hervorgerufen werde, was allerdings im Hinblick auf die Narkotisierbarkeit der Reaktion und ihre L\u00e4hmung durch hypertonische Salz- \u2022 l\u00f6sung von vornherein unwahrscheinlich war, wurde versucht, die reduzierende (hydrierende) Wirkung der hypothetischen SH-Gruppe von N02 auf zugesetzten Schwefel abzulenken.\n7,S g Eskulentenmuskulatur in Gemisch von 50 ccm Wasser, 0,5 g Dinitrobenzol und 0,08 g gef\u00e4llten fein gepulverten Schwefel.\nZeit\tHaupt versuch\tKontrolle\nnach o\u00f6 Min.\thellgelb\thellgelb\nnarb 1\t, Std.\tBeide gleich kr\u00e4ftig gelb, mit Soda\t\n\tgleich stark violett. Kein HaS-\u00fceruch.\t\nDieses Resultat best\u00e4tigt Heffters1) Auffassung, da\u00df es sich bei der Reduktion der Nitrate und des Nitrobenzols einerseits, \u2014 der Farbstoffe, des Schwefels, der Eakodyls\u00e4ure usw. anderseits um zwei verschiedene Vorg\u00e4nge handelt, und man erkennt aus den Arbeiten von Loewe2) und Hasse*),\n') Med. naturwissensch. Arch. Bd. 1, S. 81 (1908).\n*) Vierteljahrssehr. f. gerichtl. Med. 1919, S. 171.\n3) Biochem. Zeitschr. Bd. 98, H. 4\u20146, S. 1 (1919).","page":241},{"file":"p0242.txt","language":"de","ocr_de":"242\nWerner Lipschitz,\nda\u00df z. B. die biologische Methylenblaureduktion ein definierbarer rein chemischer Proze\u00df sein kann, hervorgerufen durch alkalische Glykokolll\u00f6sung, ebenso wie die Reduktion de> Schwefels durch Cystein bewirkt werden kann (Hefftcr).\nAls charakteristisch f\u00fcr die rein chemisch verlaufenden Reduktionen \u00ab^zeichnet H eff ter noch ihre Unversehrtheit durch Blaus\u00e4ure1), w\u00e4hrend die erste Gruppe der Reduktionen durch sie stark gehemmt werde. Auch ein derartiger Versuch mit HCN entsprach bei unserem Beispiel der Erwartung\nWirkung von Blaus\u00e4ure.\n8 g Eskulentenmuskulatur in Gemisch von 0,5 g Dinitro-benzol und 50 ccm 0,l%<>iger HCN.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 2 J/8 Std.\tsehr hellgelb\tintensiv gelb\n5 ccm 1:7 blut -f 1 ccm\tverd\u00fcnntes Kaninchen-Filtrat:\twie Hauptversuch\nnach 9 Min. kein Meth\u00e4moglobin-Str.\t\tnach 1 Min. matter Methiini.-Str.\n4 ccm Blut -j- 2 ccm Filtrat: nach 9 Min. kein Meth\u00e4moglobin-Str. nach 15 Std. deutlicher Streifen.\t\tnach 2 \u201e deutl.\nBedeutung des Atmungskoferments (Meyerhof) f\u00fcr den Reduktionsproze\u00df.\nVorversuch: 4,2 g Eskulentenmuskulatur werden in 60 ccm destilliertes Wasser hineingeschnitzelt, \u00f6fters umgesch\u00fcttclt und nach 10 Minuten mit 0,5 g Dinitrobenzol versetzt: die gleiche Menge Muskulatur wird zur Kontrolle direkt in das entsprechende Gemisch hineingeschnitten. Nach 2 */2 Stunden\n0 \\ gl. Meyerhof: Untersuchungen zur Atmung get\u00f6teter Zellen (II.), Pfl\u00fcgers Arch. Bd. 170, S. 378 (1918). \u201eDas Verhalten gegen-\u00fcber der Blaus\u00e4ure zeigt besonders deutlich, da\u00df wir es mit einem schon weitgehend ver\u00e4nderten Oxydationsvorgange zu tun haben . . denn selbst o/100 HCN hemmt nur ganz schwach*.","page":242},{"file":"p0243.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 243\nist kein Unterschied in der Intensit\u00e4t der Gelbf\u00e4rbung der heiden Versuche erkennbar.\nAuswaschung des \u201eAtmungsk\u00f6rpers\u201c1).\n6,5 g Eskulentenmuskulatur werden in 400 ccm destillierten Wassers hineingeschnitten, umger\u00fchrt, kurz stehen gelassen und \u00fcber Gaze abfiltriert; dieselbe Operation wird, viermal wiederholt (Dauer 15 Minuten); dann wird die extrahierte Muskulatur in 50 ccm Wasser suspendiert und mit o,5 g Dinitrobenzol vermischt. Kontrolle mit der zerschnit-tenen Muskulatur der anderen Seite ohne Wasserextraktion.\nZeit\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 1 V, Std.\tfarblos\tbeginnende Gelbf\u00e4rbung\n- \u2014 1*\tT\tgelb\n* 2 Vs \u00ab\tV\tstark gelb\n\u201e\t7 1 -, ~\tv\u00f6llig farblos\tV\tV\nAuswaschung des ..Atmungsk\u00f6rpers\u201c und Wiederzuf\u00fcgen im Muskelkochsaft.\n0.8 g Eskulentenmuskulatur werden (wie im vorigen Verbuch) 5 mal mit je 400 ccm destillierten Wassers extrahiert und abfiltriert, dann feucht in zwei gleiche H\u00e4lften geteilt.\nDie erste H\u00e4lfte wird in das Gemisch von 0,5 g Dinitro-henzol und 5<> ccm Wasser eingetragen; die zweite H\u00e4lfte in ein Gemisch von 0,5 g Dinitrobenzol, 44 ccm destillierten Wassers und 0 ccm \u201eMuskelkochsaft\u201c, der, nach Meyerhof*) bereitet, eine opaleszierende, sonst klare Fl\u00fcssigkeit darstellte. Drittens wurde eine Kontrolle mit 2,2 g normaler Muskulatur desselben Frosches in 25 ccm Wasser und 0,25 g Dinitrobenzol angesetzt.\nMeyerhof, I ber das Vorkommen des Koferments der alkoholischen Hefeg\u00e4rung im Muskelgewebe und seine mutma\u00dfliche Bedeutung im Atmungsmechanismus. Zeitschr. f. physiol. Chem. Bd. 101, S. 165 (1917). \u2014 Derselbe, \u00dcber das G\u00e4rungskoferment im Tierk\u00f6rper, ebenda Bd. 102, 1 (1918).\n-) loc. cit.","page":243},{"file":"p0244.txt","language":"de","ocr_de":"244\tWerner Lipschitz,\nZeit\tExtrah.Musk.\tDasselbe + Kochsaff\tKontrolle\nnach 2 Std.\tfarblos\tganz schwache Gelbf\u00e4rbung\tsehr hell gell.\n\t\tder Muskclst\u00fccke\t\n,\t15\t.\t*\tgelb, aber heller als Kon-\tm\u00fc\u00dfig kr\u00fcftiir\n\t\ttrolle\tgelb\nWiederholung des Versuches mit 12 g Muskulatur:\nerste H\u00e4lfte -f 0,5 g Dinitrobenzol 50 ccm Wasser\nzweite \u201e -f 0,5 g \u201e -f 50 ccm \u201e\t+ 6 ccm Kochsaft\nKontrolle: 5 g Muskulatur -f 0,5 g Dinitrobenzol -} 50 ccm Wasser.\nZeit\tExtrah.Musk.\tDasselbe -f Kochsaft\tKontrolle\nnach 40 Min.\tfarblos\tfarblos\tsehr hell gell.\n. 17\u00ab std.\t%\tbeginnende Gelbf\u00e4rbung\thellgell\n- 2 \u201e\tV\tsehr hell aber deutl. gelb\tgelb\n, 24\t\u201e\t\u00ab\t~\ti\u00bb\t*\u2022\t\nSodazusatz\t-\trosa\tviolett\nAuswaschung des \u201eAtmungsk\u00f6rpers- und Wiederzuf\u00fcgen im \u201eHefekochsaft\u201c *).\nVorversuch: 10 ccm Trockenhefeinacerationssaft (Lebedew)2) werden 50 Sekunden in 95\u00b0igem Wasser koaguliert und filtriert. 5 ccm Filtrat werden mit 0,7 ccm n-Natronlauge neutralisiert, mit 4,3 ccm Wasser verd\u00fcnnt und mit 0,3 g Dinitrobenzol versetzt. Es tritt keine Reduktion ein: 1 ccm Filtrat -f 5 ccm 1:7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut :\nnach 10 Minuten kein Meth\u00e4moglobinstreifen\nDiazoreaktion : \u2014\nmit Soda keine Rotf\u00e4rbung.\n0 Meyerhof, Pfl\u00fcg. Arch. Bd. 170, S. 867 und 428 (1918). Dei-selbe ebenda Bd. 175, S. 20 (1919).\n*) Zeitschr. f. physiol. Chem. Bd. 73, S. 447 (1911).","page":244},{"file":"p0245.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus <1. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 245\nHauptversuch: 12 g Eskulentenmuskulatur werden, wie beschrieben, 5mal mit destilliertem Wasser extrahiert und abfiltriert :\nerste H\u00e4lfte + 30 ccm Wasser + 0,5 g Dinitrobenzol\nzweite H\u00e4lfte+30 ccm Wasser+0,5 gDinitrobenzol+4,5 ccm Hefekochsaft, der aus 10 ccm Macerationssaft gewonnen und mit 0,6 ccm n-Natronlauge gegen Phenolphtalein neutralisiert war.\nKontrolle: 5 g normale Muskulatur vom gleichen Frosch in das entsprechende Gemisch ohne Hefekochsaft.\nZeit\tExtrah.Musk.\tDasselbe -}- Hefekochsaft\tKontrolle\nnach 10 Min.\tfarblos\thellgelb\t\t\n, 50 Min.\tI\tw\tschmutzig-gelb (+ Soda: hellviolett)\thellgelb\n, l1/, Std.\t-\trotgelb (-f Soda: violett)\tgelb\n43 . t /4\t\tkr\u00e4ftig rot, mit n-H2S04 gegen Lackmus neutralisiert: dunkelgelb ( -f Soda: pr\u00e4chtig violett).\tkr\u00e4ftig gelb aber heller als der Hauptversuch mit Hefekoch-saft.\nJe 5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut 4- je 1 ccm Muskelfiltrat :\nMeth\u00e4moglobinstreifen nach V\u00ab,\tMin \u2014\t3; Min.\n. 1\t\u201e jnatt\t\n, IV.\t. deutl.\t11 o v\tmatt\n1\t. kr\u00e4ftig\to\t. matt aber deutl.\nVollst\u00e4ndig parallel zu diesen Resultaten gingen die von Meyerhof (loc. cit.), der fand, da\u00df die Atmung grob zerkleinerter Froschmuskulatur durch mehrfaches Ausziehen mit gro\u00dfen Mengen Wassers vollst\u00e4ndig erlischt und durch Zugabe \\ on Muskelkochsaft und ebenso von Hefekochsaft wieder hervorgerufen wird. Meyerhof bemerkt dazu: \u201eDie Resultate st\u00fctzen die schon recht alte Hypothese, da\u00df die ersten","page":245},{"file":"p0246.txt","language":"de","ocr_de":"246\nWerner Lipsehitz,\nPhasen der Atmung und G\u00e4rung nahe verwandt sind. Die \u00dcberf\u00fchrung des Zuckers in eine 3 C-Verbindung, die dann vergoren oder oxydiert werden k\u00f6nnte, mag im Falle der Atmung oder G\u00e4rung ein \u00e4hnlicher Vorgang sein . . .\nF\u00fcr die Verwandtschaft zwischen der Atmung der extrahierten Muskulatur und des gewaschenen Hefer\u00fcckstandoN spricht endlich der Umstand, da\u00df es bei beiden gelingt, durch hexosephosphorsaures Natron einen der nat\u00fcrlichen Atmuns au\u00dferordentlich \u00e4hnlichen Oxydationsproze\u00df zu erregen. Dieser Befund hat f\u00fcr den Muskel ein besonderes Interesse durch die Feststellung Embdens und Laquers, da\u00df Hexosephos-phors\u00e4ure die Vorstufe der im Muskel gebildeten Milchs\u00e4ure ist.\u201c\nAbh\u00e4ngigkeit des Reduktionsumfanges nicht nur von der absoluten Muskelmenge, sondern auch von der Konzentration\nVon einem gro\u00dfen Wasserfrosch werden 6, 4, 2 g Muskulatur je in ein Gemisch von 50 ccm Wasser und 0,5 g Di-nitrobenzol hineingeschnitten.\n\t(> g\t4 g\t2 g\nnach 1 Std.\thell gelb\tsehr hell gelb\tfast farblos\n- 27* *\tkr\u00e4ftig gelb\tm\u00e4\u00dfig gelb\tsehr hell gell\u00bb\n-\to1/, \u201e\t\tn\tn\t! T *\nJe 4 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut -f 2 ccm Muskelfiltrat\nMeth\u00e4mogl.-Str.\t6 g\t4 g\t2 g\nnach */\u00bb Mn.\tdeutlich\t\u2014\t\u2014\n\u00ab 1\tn\t;\t\u2014\t-\n0 \u00bb ** \u00bb\tH\tsehr matt\t\u2014\n.\t2\tVs . * 35\t\u201e . U Std.\t\tmatt aber deutl.\tsehr deutlich","page":246},{"file":"p0247.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 247\nMan erkennt, da\u00df die Meth\u00e4moglobinbildung nicht um das 1 Va fache, resp. das Doppelte verz\u00f6gert ist, wie es der Verd\u00fcnnung entspr\u00e4che, sondern um das Dreifache, resp. Vielfache.\nDem entspricht, da\u00df \u201edie Atmungsgr\u00f6\u00dfe von der Konzentration des wasserl\u00f6slichen Atmungsk\u00f6rpers abh\u00e4ngt da\u00df also schon in unbehandelter Hefe die Oxydationsgeschwindigkeit mit wachsender Verd\u00fcnnung zur\u00fcckgeht\u201c (Me y er -hof1).\nEinflu\u00df maximaler Erm\u00fcdung des Muskels auf die\nReduktion.\nS\u00e4mtliche Muskeln des einen Beines eines Wasserfrosches werden vorsichtig frei pr\u00e4pariert und einzeln aber gemeinsam an Reizelektroden in der oben beschriebenen Weise befestigt und in Ringerl\u00f6sung mit Sauerstoff umsp\u00fclt. Alle 5 Sekunden werden sie durch einen Induktionsschlag von sich allm\u00e4hlich steigender St\u00e4rke zur Kontraktion gebracht; nach 1 Stunde bind die Zuckungen minimal, nach 1 V4 Stunden werden die Muskeln in ein Gemisch von 0,5 g Dinitrobenzol und 50 ccm Wasser hineingeschnitzelt. Als Kontrolle wird die Muskulatur des anderen Beines die gleiche Zeit in Ringerl\u00f6sung aufbewahrt und in das gleiche Reaktionsgemisch eingetragen.\n\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 2 Std.\tsehr bla\u00dfgelb\tkr\u00e4ftig gelb\nWiederholung des Versuches in\t\tgleicher Weise:\nnach l/n Std.\tfarblos\tbeginnende Gelbf\u00e4rbung\n. 1 lU .\tbeginnende Gelbf\u00e4rbung\tgelb\nr 4\thellgelb\tkr\u00e4ftig gelb\nWiederholung der Versuche, jedoch mit dem Unterschied, da\u00df das Reaktionsgemisch des Hauptversuchs aus 0,5 g Dinitro-\n1) Pfl\u00fcgers Arch. Bd. 170, S. 382 (1918).","page":247},{"file":"p0248.txt","language":"de","ocr_de":"248\tWerner Lipschitz,\nbenzol und 50 ccm 1 %iger Kaliumbicarbonatl\u00f6sung besteht Kontrolle wie oben.\n\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 35 Min. r l*/2 Std. -\t4\thellgelb kr\u00e4ftig gelb mit rotem Stich ebenso mit n-Schwefels\u00e4ure versetzt, bis nicht mehr alkalisch; dann ist die Farbe ein kr\u00e4ftiges reines Gelb Probe -j- Soda: violett\tbeginnende Gelbf\u00e4rbung kr\u00e4ftig gelb *\tv Probe -{- Soda: rotviolett\nJe 5 ccm 1 keltiltrat:\t: 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut + 1 ccm Mus-\t\nMeth\u00e4mogl.-Str.\tHauptversuch\tKontrolle\nnach 7. Min. > 3A - . IV. -\tmatt aber deutlich ganz deutlich\tmatt aber deutlich ganz deutlich\nAus den Versuchen geht hervor, da\u00df die Reduktions-hemmung durch vorangegangene maximale Erm\u00fcdung auf die Steigerung der f H*]-Konzentration infolge Anh\u00e4ufung von Milchs\u00e4ure zu beziehen und durch Neutralisation zu beseitigen ist.\nParallel damit stellte Thunberg1) Hemmung der Gewebsatmung durch H-Ionen fest, Meyerhof2) als Atmungs-optimum den Neutralpunkt bzw. ganz schwache Alkalit\u00e4t.\nFerner zeigt sich, da\u00df der Reduktionsvorgang des Nitro-k\u00f6rpers nicht an die Phase der Muskelkontraktion gekn\u00fcpft ist; dem entspricht, da\u00df Hill8) die W\u00e4rmeproduktion,Verzar4)\n') Skand. Arch. \u00dfd. 23, S. 154 (1910).\n*) Pfl\u00fcgers Arch. \u00dfd. 175, S. 32 (1919).\n3) Ergeh\u00ab, d. Physiol. Bd. 15, S. 340 (1916)\n0 Ebenda Bd. 15, S. 1 (1916).","page":248},{"file":"p0249.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftvrirk\u00fcng aromatischer Nitroverbindungen usw. 249\nden Sauerstoffverbrauch als haupts\u00e4chlich der Phase der Muskelrestitution angeh\u00f6rig nachwies.\nReduktionswirkung der Muskulatur unter anaeroben\nVerh\u00e4ltnissen.\n50 ccm destilliertes Wasser werden ausgekocht und in einer Atmosph\u00e4re von reinem Stickstoff erkalten gelassen, dann werden im Stickstoffstrom 5 g frische Eskulentenmuskeln. hineingeschnitzelt und */* Stunden darin unter \u00f6fterem Umsch\u00fctteln gelassen. Schlie\u00dflich werden 0.5 g Dinitrobenzol hinzugef\u00fcgt und \u2014 dauernd im Na-Strom \u2014 mehrfach umgesch\u00fcttelt. Kontrolle mit s!4 Stunden zerschnitten in Wasser aufbewahrter, dann mit Dinitrobenzol versetzter Muskulatur.\n\tIlauptversuch\tKontrolle\nnach 15 Min.\tdeutlich hellgelb\tfarblos\n,\t35\t.\tdeutlich gelb\tV\n..\t1 Std.\tkr\u00e4ftig zitronengelb\tdeutlich hellgelb\n- IV. .\tkr\u00e4ftig gelb\thellgelb\n. sy\u00ab ,\t\u00ab\tkr\u00e4ftig gelb, aber heller\n\t\tals Hauptversuch\nl'robe -f Soda:\trotviolett\trotviolett\nJe 5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut -f 1 ccm Muskelfiltrat:\nMeth\u00e4mogl.-Str. nach l/3 Min. matt, deutlich, nach 1 Min. matt,\n-\t-\t* l\u2018/s , v\u00f6llig deutlich. \u201e\tl8/*\t\u201e deutlich,\n\u201e\t2'/4\t\u201e v\u00f6llig deutl.\nZwei Versuche mit Durchleitung von Wasserstoff verliefen entsprechend. Dinitrobenzol dient also bei Abwesenheit von atmosph\u00e4rischem Sauerstoff als Wasserstoffakzeptor f\u00fcr die Atmung. Damit ist zu vergleichen1): \u201eDie C(VAbgabe des \u00fcberlebenden Muskels nimmt zu in Gegenwart von gen\u00fcgend Sauerstoff, fehlt dagegen unter anaeroben Umst\u00e4nden ... Die Versuche\n') Verz\u00e2r loc. cit. S. 38.","page":249},{"file":"p0250.txt","language":"de","ocr_de":"850\nWerner Lipschitz,\nbei vollst\u00e4ndiger Anoxybiose zeigen die Unwahrscheinlichkeit, da\u00df im Muskel ein von der Sauerstoffaufnahme unabh\u00e4ngiger und bis zur Kohlens\u00e4urebildung ablaufender Zerfallproze\u00df m\u00f6glich ist.\u201c\n8. \u00dcbertragung der Reaktion auf andere Zellen und\nZellgruppen.\nB\u00e4ckerhefe.\n5,5 g frische B\u00e4ckerhefe wird in ein Gemisch von 0,5 g Dinitrobenzol und 50 ccm destilliertes Wasser sorgf\u00e4ltig einger\u00fchrt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Bereits nach 15 Minuten hat sich \u2018das Gemisch kr\u00e4ftig gelb gef\u00e4rbt, nach 45 Minuten gibt eine Filtratprobe mit Soda eine intensiv violette Farbe.. 1 ccm Filtrat 5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut zeigt nach Va Minute einen matten, nach ll/2 Minuten einen deutlichen Meth\u00e4moglobinstreifen. Diazoreaktion mit a-Naphthol: negativ.\nNach 16 Stunden weiteren Stehens jedoch f\u00e4llt die Diazoreaktion kr\u00e4ftig positiv aus, die Grie\u00dfsche Reaktion negativ.\nyNOj\t,NHOH\t.NH,\nAlso R/\t\u2014> r/\t-> r/\n\\W2\t\\*Ot\t^NO,\nTrockenhefe nach Lebedew.\n4\tg Hefe, 0,5 g Dinitrobenzol, 50 ccm Wasser: nach 12 Minuten beginnt Gelbf\u00e4rbung, die nach 1 Stunde kr\u00e4ftig ist und mit Soda in Violett umschl\u00e4gt.\nTrockenhefe-Macerationssaft nach Lebedew.\n5\tccm Macerationssaft (entsprechend 5 g Hefe) werden mit 0,75 ccm n-Natronlauge gegen Phenolphtaein neutralisiert, dann mit 4,25 ccm Wasser und mit 0,3 g Dinitrobenzol gemischt.\nNach 15 Minuten bereits kr\u00e4ftige Rotf\u00e4rbung, die durch Zusatz von 2 Tropfen n-H2S04 in Gelb umschl\u00e4gt. Nach 3 Stunden gibt eine Filtratprobe mit NH3 eine violette F\u00e4rbung.","page":250},{"file":"p0251.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 251\n5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut + 1 ccm Filtrat:\nMothnmoglobinstreifen nach 1 Min.\n\u2022\t*\t2\tl/a \u201e matt,\n\u201e\t*\t4\t\u2022 * deutlich\nMit diesem Versuch ist Selbstg\u00e4rung der Hefe als Ursache der Reduktionswirkung ausgeschlossen und ihre Atmung als Ursache festgestellt1).\nPflanzenkeimlinge.\nK\u00fcbsamen werden auf feucht gehaltenem Filtrierpapier rasch zum Keimen gebracht, 1 g der jungen Keimlinge wird mit 10 ccm destilliertem Wasser und 0,3 g gepulvertem Di-nitrobenzol vermischt. Bereits nach 3/4 Stunden ist das anfangs farblose Gemisch zitronengelb geworden, und zwar haben sich die Keimlinge selbst wieder am intensivsten gef\u00e4rbt; nach 17*2 Stunden kr\u00e4ftig gelbe L\u00f6sung, nach 4 Stunden wird abfiltriert: das intensiv gelbe Filtrat gibt mit Soda eine violettrote F\u00e4rbung, mit a-Naphthol in sodaalkalischer L\u00f6sung gekuppelt, eine kr\u00e4ftige Diazoreaktion.\n1 ccm Filtrat -f 5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut zeigt bereits nach */4 Minute beginnenden Meth\u00e4moglobin-streifen, nach */a Minute einen deutlichen, nach 1 Minute einen kr\u00e4ftigen.\nAlso sehr energische Reduktionswirkung unter Bildung von Hydroxylamin und Amin!\nOrgane von Kaninchen.\nEin kleines Kaninchen (625 g) wird durch Entbluten get\u00f6tet; die Organe werden noch m\u00f6glichst warm herausgenommen, in ein Gemisch von je 0,5 g Dinitrobenzol und 30 ccm k\u00f6rperwarmer Ringerl\u00f6sung hineingeschnitzelt und 37*2 bis 4 Stunden im Brutschrank aufbewahrt, wobei rasch Gelbf\u00e4rbung eintritt.\n') Vgl. Meyerhof loc. cit.","page":251},{"file":"p0252.txt","language":"de","ocr_de":"252\nWerner Lipschitz,\n\t3,5 g Lunge\t5,1 g Niere\t4,7 g Leber\t4.9 g Magen-Schlei ui hautfalten\nnach 4 Std. Filtrat\tgelkbr\u00e4unl.\tleuchtend gelb\tkr\u00e4ftig gelb\tzitronengelb\nl'rohe -}- Soda\tpurpurrot\ttief violett\tviolett\tkirschrot\n5 ccm\t(F\u00e4rbung verbla\u00dft allm\u00e4hlich) 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblnt + 1 ccm Filtrat :\t\t\t\nMeth\u00e4m.-Str. nach 0,2 Min.\tganz deutlich\t0,2Min.dunkel\t0,3Min.deutl.\t0,4 Min. matt\n- 1 .\tkr\u00e4ftig\tschwarz\tdunkel\tganz deutlich\nS\u00e4mtliche untersuchten Organe bilden durch Reduktion m-Nitrophenylhydroxylamin.\n0- Reduktion anderer Nitrok\u00f6rper durch Gewebe.\nVersuche, Anilin durch zerschnittene Froschmuskeln, Froschlcber, Kaninchenleber oxydativ zu ver\u00e4ndern, verliefen negativ, ebenso vielfache Versuche, Nitrobenzol, Trinitrotoluol und m-Nitranilin durch Froschmuskulatur zu reduzieren.\nHingegen l\u00e4\u00dft sich o-Dinitrobenzol durch Gewebe in gleich charakteristischer Weise reduzieren wie die p-Verbindung: 4,3 g Eskulentenmuskulatur werden in ein Gemisch von 0,5 g o-Dinitrobenzol und 30 ccm destillierten Wassers hinein-geschnitzelt; nach 20 Minuten ist beginnende Gelbf\u00e4rbung erkennbar, die rasch zunimmt. Nach wenigen Stunden wird filtriert. Die kr\u00e4ftig gelbe Fl\u00fcssigkeit gibt mit Soda eine tiefblau-violette unbest\u00e4ndige F\u00e4rbung.\n5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut + 1 ccm Filtrat:\nMeth\u00e4moglobinstreifen nach \u2018/s Minute ganz deutlich n\t1 r\tsehr kr\u00e4ftig.\n2,4-Dinitrotoluol-l. 4 g Eskulentenmuskulatur werden in der \u00fcblichen Weise in ein Gemisch von 0,5 g fein gepulvertem Dinitritoluol und 30 ccm Wasser hineingeschnitzelt. Das zun\u00e4chst farblose Gemisch beginnt nach Va Stunde sich hellgelb zu f\u00e4rben und ist nach 2 3/4 Stunden ziemlich kr\u00e4ftig","page":252},{"file":"p0253.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 253\ngelb. Filtratprobe -1- Soda: Rot violette allm\u00e4hlich verblassende Farbe.\n5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut -f 1 ccm Filtrat:\nMetli\u00e4moglobinstreifen nach 1 Minute matt,\n\u201e\t\u201e\t2\t\u201e deutlich.\nKontrolle: 1 ccm einer l\u00fc/0ioen Dinitrotoluoll\u00f6sung in t)0\u00b0/o Alkohol zeigt mit Blut auch nach 1 Stunde keinen Meth\u00e4moglobinstreifen.\nWiederholung des Versuches mit 8 g Muskulatur ergibt nach 4 Stunden ein zitronengelbes Filtrat, das sich auf Soda-zusatz hellviolett f\u00e4rbt.\n1 ccm Filtrat + 5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut zeigt nach 3 Minuten einen sehr matten, nach 4 7* Minuten deutlichen Meth\u00e4moglobinstreifen.\nSymmetrisches Trinitrobenzol 9,5 g Eskulenten-muskulatur werden in ein Gemisch von 0,5 g Trinitrobenzol und 30 ccm Wasser hineingeschnitzelt. Die Fl\u00fcssigkeit bleibt wenig gef\u00e4rbt. Nach 7 Stunden: Filtratprobe + Soda gelbrot.\n5 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut + 1 ccm Filtrat:-\nnach 1 Stunde sehr matter Meth\u00e4moglobinstreifen,\n\u201e\t2\t\u201e matt aber deutlich.\nWiederholung des Versuches mit 6 g Muskulatur ergibt eine Hellgelbf\u00e4rbung, die auf Sodazusatz gelbrot wird.\n4 ccm 1 : 7 verd\u00fcnntes Kaninchenblut -f 2 ccm Filtrat:\nMeth\u00e4moglobinstreifen nach 3 Minuten sehr matt,\n\u201e\t\u201e\t4\t\u201e matt aber deutlich.\n10. Toxikologische Versuche mit m-Nitrophenyl-\nhydroxylamin.\nEinem Grasfrosch von 30 g Gewicht werden 10 rag der Substanz in das aufgesperrte Maul gesch\u00fcttet, unmittelbar darauf kneift er die Augen zu und springt wild umher.\nNach 15 Minuten: Mitunter sistiert die Atmung.\n25\t\u201e Das Tier liegt mit vorgeneigtem Kopf\nschlaff da und atmet schwach und unregelm\u00e4\u00dfig ; die R\u00fcckenlage wird bereits\nUoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f. physiol. Chemie. C1X.\t17","page":253},{"file":"p0254.txt","language":"de","ocr_de":"254\nWerner Lipscliitz,\nertragen. \u2014 Nun wird das Herz frei-gelegt: das Blut in ihm ist auffallend hell, schmutzig rot. Die Herzaktion ist schwach, die Diastole verl\u00e4ngert, die Systole unvollst\u00e4ndig.\nNach 38 Minuten: Auch die Diastole ist unvollst\u00e4ndig, die\nSystole krampfhaft. Blut: graurot.\n\u00ab\t41\t\u201e\tHerzstillstand.\nEin Grasfrosch von 17 g Gewicht bekommt 1 mg in 1 ccm Wasser emulgiert in den Brustlymphsack.\nNach 12 Minuten: Atmung unregelm\u00e4\u00dfig, mitunter aussetzend.\n\u2022\u00bb\tI?\t*\tDas Tier sperrt krampfhaft das Maul\nauf, l\u00e4\u00dft den Kopf h\u00e4ngen, ertr\u00e4gt die R\u00fcckenlage und zeigt sehr schwache Reflexe.\n\u201e 20\u201440 \u201e Zunehmende Schlaffheit; schlie\u00dflich liegt das Tier bewegungslos da.\nNach\t;>0 Minuten: Herz freigelegt; Blut grau; schwaches Schlagen des Vorhofes.\t\n\u20221\t52\t\u201e\tDiastolischer Stillstand.\nEin Kaninchen\t\tvon 900 g bekommt 5 mg der Substanz\n\u00f6ubcutan,\tin 2 ccm\t^\u00f6\u00b0/o*8em Alkohol gel\u00f6st.\nNach\t4 Minuten: Atmung beschleunigt, sto\u00dfweise, Zittern der Gesichtsmuskeln.\t\n-\t15\t\u201e\tDyspnoe.\n\u2022\u2022\t20\tBlut aus der Ohrvene enth\u00e4lt kein Meth\u00e4moglobin.\n\t25\tSehr frequentes flaches Atmen.\n\t35\tStarke Dyspnoe, Tier legt sich hin.\n\t43\t\u201e\tTier sitzt wieder, stark dyspnoisch mit weit aufgerissenen Augen.\n-\t50\tAtmung noch forciert.\nTier erholt sich.\nDas gleiche Tier bekommt 2 Tage sp\u00e4ter 10 mg der Substanz subkutan.","page":254},{"file":"p0255.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen usw. 255\nNach 2 Minuten: Leichte Unruhe und verst\u00e4rkte Atmung. 7\t\u201e Forcierte Atmung, Zittern der Backen-\nmuskulatur.\n. 11\n. 22 29\nn\nr\u00bb\n35\n..\t50\n,\t75\n\u201e 120\nAtmung \u00e4u\u00dferst flach und frequent. Tier liegt, ist stark dyspnoisch.\nTier liegt ganz flach mit keuchender Atmung.\nBlut aus der Ohrvene ist schwerfl\u00fcssig und dunkelbraunrot, zeigt deutlichen, aber matten Meth\u00e4moglobinstreifen, mi-. kroskopisch Anisocytose und einzelne Heinzsche K\u00f6rperchen.\nStatus des Tieres unver\u00e4ndert, lieflexe normal.\nLeichte Besserung.\nNoch leicht dyspnoisch.\nTier erholt sich. Entleerung von 2 ccm dunkeln alkalischen Harnes, Probe anges\u00e4uert+Natriumnitrit: kein Bismarck- ' braun; Probe mit a-Naphthol gekuppelt: starke Diazoreaktion;' Probe -f Ammoniak : gelb.\nAm n\u00e4chsten Tag enth\u00e4lt das Blut 4,5 Millionen Erythrozyten, 16800 Leukocyten, einzelne Heinzsche K\u00f6rperchen; starke Polychromatophilie und Anisocytose.1)\nAm 7. und 8. Tag bekommt das Kaninchen wieder 10 mg \u00bb1er Substanz subkutan, wobei die gleichen Vergiftungssymptome - jedoch abgeschw\u00e4cht \u2014 auftreten; darauf entnommenes Blut zeigt starke Polychromatophilie und massenhaft Heinzsche* K\u00f6rperchen ; es ist br\u00e4unlich gef\u00e4rbt, ohne erkennbare Mengen von Meth\u00e4moglobin zu enthalten.\nEin Kaninchen von 1270 g mit normalem Blutbild und einem H\u00e4moglobingehalt von 63% bekommt 5 mg Nitrophenyl-hydroxylamin in 3 ccm 30 % igen Alkohols gel\u00f6st intraven\u00f6s.\n*) F\u00fcr seine freundliche Unterst\u00fctzung bei Fixierung der Blu(-\u00f6efunde bin ich Herrn Privatdozent Dr. iS. Isaac zu herrlichem Dank verpflichtet.","page":255},{"file":"p0256.txt","language":"de","ocr_de":"256\nWerner Lip&chitz.\nNach 2 Minuten: Starke Dyspnoe.\n\u201e\t4\t*\tBlut aus der Ohrvene braun, zeigt deut-\nlichen Meth\u00e4moglobinstreifen, Hb-Gehalt 61\u00b0/oi Blutbild normal.\nNach 8 Minuten: Tier zittert und ist \u00e4u\u00dferst dyspnoisch;\nschlie\u00dflich liegt es matt mit dem Kopf auf dem Boden.\n\u201e17\t\u201e\tZustand weniger bedrohlich, Kollern im\nDarm, von Zeit zu Zeit krampfartiges Zittern des ganzen K\u00f6rpers.\n\u201e27\t\u201e\tBlut braunrot, Hb-Gehalt 61 \u00b0/0\u00bb mikro-\nskopisch einzelne HeinzscheK\u00f6rperchen, deutlicher Meth\u00e4moglobinstreifen.\n, 30 \u201460 \u201e Tier erholt sich allm\u00e4hlich.\nEin graues Kaninchen bekommt in das rechte Auge 1 Tropfen einer l%o'gen \u00e4therischen Nitrophenylhydroxyl-aminl\u00f6sung, in das linke Auge zur Kontrolle 1 Tropfen \u00c4ther. Am Kontrollauge ist nach 5 Minuten eine ganz leichte R\u00f6tung der Conjunctiva zu erkennen, die aber rasch vor\u00fcbergeht; nach 15 Minuten ist das Auge v\u00f6llig frei von Reizerscheinungen und bleibt so. \u2014 Das rechte Auge dagegen wird dauernd zugekniffen und ist sehr lichtscheu; nach 15 Minuten tr\u00e4nt, es sehr stark, es entwickelt sich starke Chemosis. Noch nach 24 Stunden ist die Schleimhaut stark ger\u00f6tet; geringe Eiterung.\nWie also schon im allgemeinen Teil der Arbeit angegeben war, besteht die Giftwirkung der Hydroxylaminverbindung in einer starken Ver\u00e4nderung des Blutes sowohl was den Farbstoff betrifft, als auch das morphologische Bild. Die Folge davon ist eine Dyspnoe des Tieres. \u2014 Die Ausscheidung des K\u00f6rpers erfolgt \u2014 nach den Reaktionen des Harnes \u2014 als Nitranilin. Giftwirkung wie Ausscheidungsart entspricht der des m-Dinitrobenzols, abgesehen von der lokalen Reizwirkung, die dem Nitrophenylhydroxylamin in ausgesprochenem Ma\u00dfe","page":256},{"file":"p0257.txt","language":"de","ocr_de":"Mechanismus d. Giftwirkuug aromatischer Nitroverbinduugen usw. 257\nallein zukomint. und die am Beispiel des j3-Phenylhydroxylamin bereits L. Le win1) demonstriert hat.\n\u00dcberblickt man die Hauptlinien des bisher verfolgten jjto\u00df Wechsel Vorganges noch einmal, so ergibt sich: die lebenden Zellen entziehen, indem sie atmen, zugef\u00fchrten Nitroverbindungen den Sauerstoff und reduzieren sie unter Aufwand von Energie zu Hydroxylaminverbindungen; diese nun sind im Gegensatz zu den urspr\u00fcnglichen Substanzen schwerste Blutgifte, sie wandeln das H\u00e4moglobin in Meth\u00e4moglobin um, unterbinden also die Zufuhr des f\u00fcr die Zellatmung notwendigen Sauerstoffes.\nSo tritt dem vielgenannten \u201eklassischen chemischen Entgiftungsvorgang\u201c \u2014 so bezeichnet noch im Jahre 1914 E. Sie-burg2) die Ausscheidung des Cupferrons (Ainmonsalz des Nitrosophenylhydroxylamins) als p-Aminophenolglukurons\u00e4ure-laktam ein ebenso bizarrer selbstm\u00f6rderischer Giftungs-vorgang entgegen, f\u00fcr den jeder Versuch einer teleologischen. Deutung aussichtslos w\u00e4re.\nDie biologischen Vorg\u00e4nge sind eben voraussetzungslos; sie sind zwangsl\u00e4ulig zum Teil wider die biologische N\u00fctzlichkeit, ja h\u00e4ufig sogar wider die energetische Spontaneit\u00e4t (Exothermic). Sie sind nur als Resultanten einer Unzahl von gleichzeitig verlaufenden chemischen und physiko-chemischen Zellprozessen zu verstehen, die teils gleichg\u00fcltig nebeneinander verlaufen, teils sich bedingen oder f\u00f6rdern, teils gegeneinander gerichtet sind oder miteinander rivalisieren.\nDieser Komplexit\u00e4t der Zellvorg\u00e4nge entspricht die vorl\u00e4ufig nur sehr selten vorauszusehende oder zu erkl\u00e4rende-Keaktion der Organfunktionen, die mitunter an verschiedenen Tieren auf gleiche Eingriffe sogar entgegengesetzt erfolgt\n9 loc. cit.\nJ) Biochem. Zeitschr. Bd. 67, S. 18 (1914). \u2014 Vgl. ebenso z. B.\u2018 S. Fr\u00e4nkel: \u201eDie Bildung des Glykosids bei der Paarung im Organismus hat den Zweck, den Paarling schwer diosmierbar zu machen\u201c (Arzneimittel-synthese, 4. Aufi. 1919, S. 177).","page":257},{"file":"p0258.txt","language":"de","ocr_de":"258 Werner Lipachitz, Mechanismus der Giftwirkung usw\n(Kaninchen- und Meerschweinchenuterus bei Symphathicus-reizung u. a. m.).\nDie schon so h\u00e4ufig f\u00fcr Erkl\u00e4rungsversuche gebrauchte Formel \u201echemische Konstitution und physiologische Wirkung\u201c reicht bisher nur f\u00fcr die wenigsten Erscheinungen v\u00f6llig aus, und nicht viel anders ist es mit der \u201ephysikalischen Theorie der Arzneimittel- und Giftwirkung\u201c1).\nDie Beobachtung Nefs, da\u00df bei geringer Erh\u00f6hung der OH-Ionenkonzentration einer Traubenzuckerl\u00f6sung mehr als 100 Umwandlungsprodukte des Kohlenhydrates entstehen, zeigt, vor welchen noch nicht abzusch\u00e4tzenden Schwierigkeiten die biologische Forschung steht, \u2014 dreifach schwierig, wenn man bedenkt, da\u00df sich mit dieser materiellen Komplexit\u00e4t eine noch viel gi\u00f6\u00dfere energetische verbindet (Materie \u00b1 freie Energie \u00b1 W\u00e4rme), und da\u00df in dieses Chaos von Beziehungen die Begriffs Verwandtschaft: \u201eReaktionsgeschwindigkeit\u201c, \u201eWirkung des Reaktionsmediums\u201c, \u201eKatalysatorenWirkung\u201c und \u201eReaktionskoppelung\u201c das Element der Zeit hineinbringt.\nVon dem Stande solcher Forschungen bleibt die Erkenntnis der Heil- und Giftwirkungen in v\u00f6lliger Abh\u00e4ngigkeit und weiter Entfernung. \u2014 und in noch viel weiterer Entfernung die klinische Nutzbarmachung gegen\u00fcber Krankheiten.\nl) J. Traube, Biochem. Zeitschr. Bd. 98, S. 177 (1919).","page":258},{"file":"p0258s0001.txt","language":"de","ocr_de":"HOPPE-SEYLER\u2019S ZEITSCHRIFT\nf\u00fcr\nPHYSIOLOGISCHE CHEMIE\nunter Mitwirkung von\nE.\tABD ERH ALDEN-Halle, SV AMTE ARRHENIU S- Stockholm, 6. v. BUNGE* Basel, A. ELLINGER-Frankfhrt a. M., G. EMBDEN-Frankfurt a. M., H. EULER-Stockholm, H. FISCHER-Wien, R. GOTTLIEB-Heidelberg, W. v. G\u00dcLEWITSCH-Moskau, 0. HAMMARSTEN-\u00dcpeala, S. G. HEDFN-\u00fcpaala, V. HENRIQ\u00dcES-Kopenhagen, G. BOPP\u00c9-SEYLER-Kiel, 0. KESTNER-Hamburg, F. KNOOP-Freiburg i. Br., L. KREHL-Heidelberg, WM. K\u00dcSTER-Stuttgart, CARL TH. M\u00d6RNER-Upsala, F. v. M\u00dcLLKR-Mttnchen, J. P. PAWLOW-St. Petersburg, C. A. PEKELHARING-\u00dctrecht,\nF.\tPREGL-Gras, W.E. RINGER-Utrecht, E. SALKOWSKl-Berlin, S. P. L. S\u00d6RENSEN Kopenhagen, H. STEUDEL-Berlin, H. THIERFELDER-Tflbin\u2022 gen, H. WIELAND-M\u00fcnchen, R. W1LL8TATTER-Mttnchen, A. WINDAUS-\nG\u00f6ttingen, E. WINTERSTEIN-Z\u00fcrich, R. \u25bc. ZEYNEK-Prag\nherausgegeben von\nA. ROSSEL,\nProfettorder Physiologie in Heidelberg.\nEinhundertundneunter Band:\nSechstes Heft.\nMit 1 Tafel.\n(Schlu\u00df des Bandet.) (Ansgegeben am 15. April 1890.)\nBERLIN und LEIPZIG 1920\nVEREINIGUNG WISSENSCHAFTLICHER VERLEGER\nWALTER DE GRUYTER \u00e0 Co.\nvannait G. J. G\u00f4schen\u2019sehe Variagthandlnng \u2014 J. Gatten tag, Verlags-baehhandlung \u2014 Georg Reimer \u2014 Karl J. Trttbner \u2014 Veit k Comp.","page":0},{"file":"p0258s0002.txt","language":"de","ocr_de":"\u25a0 ' ' 'jr-\n-\nEINHUNDERT\u00dcNDNEUNTER BAND SECHSTES HEFT.\nInhalt.\tSeite\nEllinger, A* und Z. Matsuoka* Zur Frage der Entstehung von\nKynurens\u00e4ure aus Tryptophan im Tierk\u00f6rper . . . . .\t269\nW rede, Fritl. Zur quantitativen Bestimmung des Selens .\t272\nSalkowski, E. Zur Kenntnis der Eiwei\u00dfbildung aus Harnstoff bei\nWiederk\u00e4uern .........................................276\nGe\u00dfler\u00bb Haas\u00ab Zur Frage des Wesens der Stickstoffretention bei\nF\u00fctterung mit Ammpniaksalsen..........................279\nAbderhalden, Emil und Arthur Weil. Versuche \u00fcber das Wesen\nder Anaphylaxie. Mit 1 Tafel........................ 289\nF\u00fcr die n\u00e4chsten Hefte sind Arbeiten eingegangen von:\nA. Mahnert, D. G. Oohen-Tervaert, W. K\u00fcster, J. Lifsch\u00fcta.\nI\n\u2019 Hoppe-Seyler\u2019s Zeitschrift f\u00fcr physiologische Chemie erscheint in B\u00e4nden von 6 Heften. Preis des Bandes 25 Mark.\nKarze Notizen oder Bemerkungen zu anderen Arbeiten werden in der Regel am Schlu\u00df des Heftes und au\u00dferhalb der Reihenfolge des Eingangsdatums mitgeteilt. \u2014 Bereits in anderen Zeitschriften ver\u00f6ffentlichte\nArbeiten, sowie Referate \u00fcber bereits publizierte Arbeiten werden nicht aufgenommen.\nDas Honorar betr\u00fcgt f\u00fcr den Druckbogen 40 Mark. Von jeder Arbeit werden dem Verfasser 75 Separat-Abdr\u00fccke gratis geliefert.\nIn bezug auf die Rechtschreibung der Fachausdrflcke sind bis auf weiteres die Publikationen der Deutschen chemischen Gesellschaft ma\u00dfgebend. In zweifelhaften F\u00e4llen wird der etymologische und internationale Standpunkt vor dem phonetischen bevorzugt","page":0}],"identifier":"lit20849","issued":"1920","language":"de","pages":"189-258","startpages":"189","title":"Mechanismus der Giftwirkung aromatischer Nitroverbindungen, zugleich ein Beitrag zum Atmungsproblem tierischer und pflanzlicher Zellen","type":"Journal Article","volume":"109"},"revision":0,"updated":"2022-01-31T14:53:39.588136+00:00"}